この単施設ランダム化比較試験では、維持血液透析患者を対象に、エッセンシャルオイルとハーブのサシェを用いた嗅覚介入を評価しました。この介入は、自己報告による睡眠の質と不安の改善に関連していましたが、より大規模な対照研究が必要です。
この記事について
サマリー
要約
維持血液透析患者において睡眠障害と不安は一般的であるが、日常的な透析ケアにおいて非薬物療法による持続的な管理を行うことは依然として困難である。本単一施設、オープンラベル、並行群間ランダム化比較試験では、エッセンシャルオイル製剤と伝統的な漢方薬サシェを用いた嗅覚介入の併用が、自記式の睡眠の質および不安の改善に関連しているかどうかを評価した。ベースラインのピッツバーグ睡眠質指数（PSQI）スコアが基準を満たした患者88名を対象に、 >2022年1月から2023年12月の間に、永康中医院から7名がリクルートされ、乱数表を用いて通常のケアのみを受ける群と、通常のケアに複合介入を加える群に1:1でランダムに割り付けられた。本試験は前向きに登録されておらず、介入に香気を用いるため、参加者および介入提供者の盲検化は不可能であった。エッセンシャルオイル剤は、ラベンダーエッセンシャルオイル、ベルガモットエッセンシャルオイル、およびココナッツオイルを5:3:10の比率で配合し、透析中および就寝前に使用した。ハーブサシェは枕元に配置し、1か月ごとに交換した。アウトカムは、ベースライン、7日目、15日目、1か月後、および3か月後に、ピッツバーグ睡眠質指数（PSQI）および病院不安・抑うつ尺度（HADS）の不安サブスケール（HADS-A）を用いて評価した。主要エンドポイントは、3か月後におけるPSQI総合スコアの群間差とした。3か月後において、介入群は対照群よりもPSQIスコアが低かった（7.8 ± 2.6 対 13.8 ± 2.5; 調整済み β, -5.37; 95% CI, -6.29 ～ -4.45; p < 0.001) および、より低いHADS-Aスコア (9.2 ± 2.1 対 11.8 ± 2.4; 調整済み β, -2.61; 95% CI, -3.26 ～ -1.96; p. < (p < 0.001)。睡眠反応は77.3%対31.8%、不安反応は68.2%対29.5%に認められた。平均アドヒアランスは、就寝前の塗布で86.7%、透析セッション中の吸入で83.4%であった。有害事象の報告率は15.9%対6.8%であり、介入に関連する重篤な有害事象は認められなかった。これらの予備的な知見については、より大規模な対照的多施設共同試験による検証が必要である。
概要
睡眠障害と不安は、維持血液透析を受ける患者の間で非常に一般的であり、長期的な腎代替療法の生存以外の転帰の中で最も負担の大きいものの一つです1。この患者群において、睡眠の質の低下が単独の訴えとして現れることは稀です。それは多くの場合、尿毒症に関連する不快感、繰り返される透析スケジュール、制限された日常生活、慢性疾患に伴う不確実性、および持続的な精神的ストレスによって形成される、より広範な症状負荷の中で発生します。睡眠の質の低下は、日中の機能を損ない、疲労を増強させ、対処能力を弱め、全体的なクオリティ・オブ・ライフを低下させる可能性があります2。不安はさらに、自律神経の興奮と認知的な過覚醒を高めることでこの負担を増幅させ、入眠困難や中途覚醒を悪化させ、臨床的に重要な睡眠と不安の悪循環に寄与する可能性があります3。
日常的なケアにおいて、症状管理は一般的に睡眠衛生のアドバイス、鎮静剤や抗不安薬、および全般的な心理的サポートに依存しています。これらのアプローチは部分的な緩和をもたらす可能性がありますが、透析患者への適用においては、日中の残存鎮静、副作用、薬物相互作用への懸念、耐性の個人差、および長期的な治療期間における持続性の低さが制約となる場合があります4。また、実施の実現可能性も重要です。維持血液透析は厳格にスケジュールされた臨床ワークフローの中で行われており、多くの行動的または心理的な介入には専門スタッフ、反復的な監督、および長期的なフォローアップが必要となるため、日常的な透析ケアにおいて標準化し持続させることが困難です5。これらの限界は、患者にとって負担が少なく、許容可能であり、透析センターのルーチンと在宅での自己管理の両方で実現可能な、補助的な非薬理学的戦略の必要性を強調しています。
アロマセラピーは、非侵襲的で投与が簡便であり、臨床現場や家庭での繰り返し使用に適しているため、補完的なアプローチとして注目を集めています。公開されている研究では、エッセンシャルオイルから揮発した化合物を吸入することが、一部の患者群においてリラクゼーション、感情的緊張の軽減、および主観的な睡眠結果の改善に関連している可能性が示唆されており、透析患者を対象とした限定的な研究も含まれています6。本プロトコルでは、リラクゼーション、不安、および睡眠関連症状を標的とした嗅覚介入において一般的に使用されているため、ラベンダーとベルガモットを選択しました。また、調製物を希釈し、安全な外用をサポートするためのキャリアとしてココナッツオイルを使用しました。したがって、このエッセンシャルオイル調製物は、薬理学的治療ではなく、透析中および就寝時のルーチンにおける短期間の嗅覚刺激を提供することを目的としています。
伝統的な漢方香嚢は、携帯性に優れ、運用負担が少なく、植物性の揮発性成分に長時間さらされることを特徴とするもう一つの外部介入形態です。本研究では、香嚢の処方にAlbizia julibrissin、ローズ、Artemisia argyi、ミント、Agastache rugosa、Acorus tatarinowii、クローブ、およびAngelica dahuricaを含めました。これらの成分は、伝統的な外用習慣および認識可能な揮発性感覚特性に基づき、安定した芳香の背景を提供するために選定されました7。短時間の吸入とは異なり、この香嚢は睡眠中に枕の近くに留まり、透析セッションの間も継続的に臭気にさらされるように設計されました。この持続的な曝露は、標準的な睡眠ケアや心理的ケアに代わるものではなく、スタッフの負担を最小限に抑えて繰り返すことができる、構造化された感覚ルーチンを提供することを目的としていました。
エッセンシャルオイルの吸入およびハーブサシェへの曝露は、それぞれ補完ケアに用いられてきましたが、その根拠となるエビデンスは断片的なままです。既存の研究では、介入の組成、投与スケジュール、曝露時間、アドヒアランス管理、およびアウトカム測定が大幅に異なっており、研究間の比較を制限し、再現可能な臨床プロトコルへの変換を困難にしています8。これまでの研究の多くは、単一のオイル、単一の投与方法、または単一の設定に焦点を当ててきました。これは、維持血液透析患者にとって制限となります。なぜなら、患者の症状は透析室と家庭環境の両方にわたって及ぶことが多いからです9。維持血液透析におけるエッセンシャルオイルとハーブサシェを組み合わせたプロトコルの直接的なエビデンスは依然として限られており、既存の研究から各構成要素の独立した寄与を想定することはできません。
本試験の新規性は、透析中の短期間のエッセンシャルオイル曝露および就寝前の塗布と、持続的な夜間のハーブサシェ曝露を組み合わせた、デュアルセッティングの嗅覚プロトコルを開発した点にある。このプロトコルは、構成要素の選択、調製、投与スケジュール、アドヒアランスの記録、および安全性モニタリングの面で再現可能であるように設計された。本研究では、維持血液透析患者において、この複合介入が通常ケア単独よりも、自己報告による睡眠の質および不安の改善に寄与するかどうかを評価した。単一施設、オープンラベル設計であり、プラセボの香りやアテンションコントロール条件を設けていないことから、本試験は臨床的有効性やメカニズムの決定的な証明ではなく、予備的なランダム化根拠を提供することを目的とした。
プロトコル
本研究は、ヘルシンキ宣言および永康中医医院の施設規定10に従って実施されました。本研究は、2021年に永康中医医院の倫理委員会によって承認されました。承認文書に個別の承認番号は割り当てられていません。スクリーニングおよび登録の前に、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得ました。参加者には、参加は自発的なものであること、拒否しても通常の透析治療に影響しないこと、およびいつでも辞退できることが説明されました。プロトコルで使用した試薬、化学物質、および器具は、材料表に記載されています。
1. 試験デザインおよび全体のワークフロー
この前向き、単施設、オープンラベル、並行群間ランダム化比較試験では、エッセンシャルオイル調製物と伝統的な中薬香囊（サシェ）を用いた嗅覚介入の併用が、維持血液透析を受ける患者の自記式睡眠の質および不安の改善に関連しているかどうかを評価した。参加者は、2022年1月から2023年12月までの間に永康中医病院の血液浄化センターから募集された。本試験は、公的な臨床試験登録所に前向きに登録されていない。ランダム化比較試験の報告は、適用可能な範囲でCONSORT原則に従った11。
適格となる可能性のある患者を、通常の透析受診時にスクリーニングした。書面によるインフォームドコンセントを得た後、グループ分けを行う前に、ベースラインの人口統計学的データ、透析関連情報、服薬歴、ピッツバーグ睡眠質指数（PSQI）スコア、および病院不安・抑うつ尺度（HADS）の不安サブスケール（HADS-A）スコアを収集した。適格な参加者を、対照群または介入群に1:1の割合でランダムに割り付けた。合計88名の参加者がランダム化され、各群に44名ずつ割り当てられた。参加者のフローを図1に示す。
図1: 研究フローチャート。参加者のスクリーニング、除外、ランダム化、割り付け、フォローアップ、および解析の流れ。合計104名の患者が評価され、16名が除外され、88名が対照群または介入群に1:1でランダムに割り付けられた。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
サンプルサイズは、3ヶ月時点のPSQI総合スコアを主要エンドポイントとして算出した。群間差2.5点を臨床的に意味のある差と見なした。共通標準偏差を3.5点、両側αレベルを0.05、検出力を80%、予想脱落率を10%と想定し、1群あたり少なくとも40名の参加者が必要であった。最終的な目標サンプルサイズは、1群あたり44名に設定した。
2. 被験者の募集および適格性
定期的な透析通院時の継続的なスクリーニングを通じて、参加者を募集した。研究スタッフは、同意を得る前に、研究目的、介入手順、フォローアップスケジュール、予想される不快感、機密保持、および同意撤回権について説明した。
参加者の選択基準は、12か月以上の維持血液透析を受けており、週2～4回、1回あたり約4時間の安定した透析スケジュールを維持していること、年齢が30～65歳であること、研究手順に協力できること、自力または標準化された補助を受けて質問票に回答できること、およびベースラインのPSQI総合スコアを有していることとした。 > 7であり、過去2週間以内に睡眠の改善または変更を目的とした薬剤を使用していなかった。
除外基準は、喘息、活動性鼻炎、嗅覚障害、芳香製剤またはハーブサシェへの既知の過敏症、重大な血液疾患、重度の不安定な器質的疾患、最近の手術または外傷、重篤な感染症、専門医による管理を必要とする急性精神不安定状態、重大な可動制限、重大な聴覚または視覚障害、重度の認知機能障害、または主要な臨床データが不完全な場合とした。
維持血液透析の中止、追跡期間中の死亡、同意の撤回、追跡不能、または継続的な参加を妨げる深刻な透析関連の医学的イベントが発生した場合は、参加者を脱落させた。脱落日およびその理由は記録した。中止前に完了したデータは、研究データベースに保持した。
3. ランダム化、割付の隠蔽化、およびマスキング
ベースライン評価の後、参加者は募集前に作成された乱数表を用いて1:1の割合でランダムに割り付けられた。ランダム化には、層別化を行わず、4つの固定ブロックを用いた。割り付け順序は、スクリーニング、介入の実施、アウトカム評価、データ入力、または統計解析に関与していないスタッフによって作成された。
グループ割り当ては、連番が振られた不透明な封印済み封筒に入れられました。適格性の確認とベースライン評価の後、次の封筒を番号順に開封しました。ベースラインのアウトカムフォームは、割り当ての開示前に行いました。
本介入には臭気への曝露および外部への芳香剤塗布が含まれていたため、参加者および介入提供者の盲検化は困難であった。期待バイアスおよび報告バイアスを軽減するため、両群に標準化された説明を行い、各時点での質問票の配布において、同一の文言、項目の順序、および回答ガイダンスを用いた。人員配置が可能な場合は、介入指導に責任を持たないスタッフがアウトカムフォームを確認した。データは参加者コードを用いて入力した。分析前に群ラベルをグループAおよびグループBに再コード化し、統計解析者は群の正体が復元される前にマスク処理されたデータセットを分析した。
4. 対照条件および併用介入の管理
対照群には、通常の維持血液透析ケアおよび標準的な健康教育が行われた。通常ケアには、既存のスケジュールに基づく透析、看護観察、血管アクセスケア、食事および水分摂取の指導、服薬リマインダー、ならびに睡眠衛生教育が含まれていた。睡眠衛生教育では、規則正しい就寝・起床時間、就寝前の刺激的な活動の抑制、日中の過度な昼寝の回避、夕方以降のカフェインや濃い茶の摂取制限、および静かな睡眠環境の維持について指導した。
両群の参加者は、追跡期間中に新しいアロマセラピー、ハーブサシェの使用、構造化されたマッサージ、足のリフレクソロジー、鍼治療、お灸、瞑想プログラム、またはその他の補完的な睡眠介入を開始しないよう求められました。鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、および鎮痛剤は、研究目的で投与開始されることはありませんでした。臨床的に必要とされる薬剤の投与や透析処方の変更は認められ、その記録が取られました。
5. 複合嗅覚介入の調製
介入内容は、透析セッション中の吸入および就寝前の外用に使用するエッセンシャルオイル製剤と、一晩中嗅覚的に曝露させるための伝統的な中薬の香嚢で構成されました。
エッセンシャルオイル調製液は、ラベンダー、ベルガモット、およびココナッツオイルを5:3:10の容量比で含有していた。各バッチにつき、5 mLのラベンダーエッセンシャルオイル、3 mLのベルガモットエッセンシャルオイル、および10 mLのココナッツオイルを密閉された遮光容器に入れ、緩やかな転倒混和により2分間混合した。この混合液は、光、熱、および湿気を避けて室温で保存し、同一の琥珀色ボトルに分注した。各ボトルには、バッチ番号、調製日、成分比、参加者の研究番号、および推奨使用期間を記載したラベルを貼付した。分注記録により、各参加者と特定のバッチを紐付けた。
ハーブサシェには、Albizia julibrissin、ローズ、ミント、Agastache rugosa、Acorus tatarinowii、クローブ、Angelica dahuricaをそれぞれ6 gずつ、およびArtemisia argyiを30 g含有させた。乾燥原料を粗粉砕して混合し、8 cm × 10 cmの通気性のある綿製サシェに充填した。サシェには調製日と交換日を記載し、30日ごとに交換した。
介入の開始前に、参加者はオイルの使用方法、サシェの配置、日々の記録、および不快感の報告について対面での指導を受けました。初回使用時は、透析ユニット内で監督の下で行われました。
6. 透析中および就寝前の介入の実施
透析日に、介入群の参加者は透析セッション中に1回、エッセンシャルオイル調製物を使用した。研究スタッフが滅菌綿パドに調製物を2滴垂らし、鼻、皮膚、血管アクセス部位、透析チューブ、または粘膜に触れないように、鼻孔から約5–8 cm離れた位置に配置した。1回の曝露時間は45分とした。45分が経過する前に香りが明らかに感知できなくなった場合は、綿パッドを1回交換することができた。ただし、1回の透析セッションにつき交換は1回までとした。スタッフは、完了、開始および終了時刻、交換の有無、セッションの完了、および不快感について記録した。
就寝前に、参加者は合計4滴のオイルを塗布した。具体的には、両耳の後ろに1滴ずつ、および両足の湧泉穴に1滴ずつ塗布した。その後、15分間、穏やかに円を描くようにマッサージを行った。参加者は、損傷した皮膚、炎症部位、粘膜面、または不快感のある部位にはオイルを塗布しないよう指示された。刺激、灼熱感、呼吸困難、めまい、またはその他の顕著な不快感が生じた場合は、使用を中止し、報告することとした。
就寝時、ハーブサシェを枕元、頭部から約20–30 cm離れた位置に配置した。参加者には、サシェで鼻や口を覆わないよう指示した。サシェは30日ごとに交換した。介入経路を図 2A-Cに示す。
図2: 介入経路およびスケジュール。透析中および就寝前の自宅という2つの環境で実施される嗅覚介入。(A) 透析セッション中のエッセンシャルオイル吸入。滅菌コットンパッドに2滴滴下し、鼻孔から5–8 cm離れた位置に配置して45分間行う。(B) 就寝前の外部塗布。計4滴を使用し、その後15分間の穏やかなマッサージを行う。(C) 就寝中のハーブサシェを枕元に配置し、1ヶ月ごとに交換する。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
参加者は、透析セッション中の吸入、就寝前のオイル塗布およびマッサージ、サシェの使用、サシェの交換、および有害症状を記録した介入日誌を毎日記入した。日誌は、フォローアップ訪問時または電話でのフォローアップ時に確認された。アドヒアランスの低下が認められた場合は、標準化された再指導が行われた。
7. アウトカム評価
主要評価項目は睡眠の質とし、ピッツバーグ睡眠質指数を用いて評価した。12PSQIは、7つの構成要素スコアに分類された18項目の自己報告式項目で構成されており、グローバルスコアは0～21の範囲で、スコアが高いほど睡眠の質が低いことを示す。3か月時点のPSQIグローバルスコアを主要評価項目とした。構成要素スコアは、記述的な副次的な睡眠ドメインのアウトカムとして保持した。ベースラインのPSQIグローバルスコア > 適格性の判断における臨床的に意味のある睡眠障害の定義には、7が用いられた。
副次評価項目は不安とし、Hospital Anxiety and Depression Scaleの不安サブスケールを用いて評価した13。HADS-Aは7項目で構成されており、サブスケールのスコアは0～21の範囲で、スコアが高いほど不安症状が強いことを示す。
訓練を受けたスタッフが標準化されたスクリプトを用いて、ベースライン、7日目、15日目、1か月後、および3か月後にPSQIおよびHADS-Aを実施しました。PSQIは過去1か月の睡眠状態を反映するため、7日目と15日目のPSQI値は早期の症状モニタリング評価として扱い、3か月後の値を主要なPSQI比較に使用しました。
アンケート項目に未回答があった場合、可能な限り同日にスタッフが参加者に確認し、回答を明確にしました。未回答項目が多すぎて合計スコアを信頼性高く算出できない場合は、その時点のスコアを欠損値として扱い、欠損データログに記録しました。
睡眠反応は、ベースラインからPSQIグローバルスコアが3点以上減少したことと定義した。不安反応は、ベースラインからHADS-Aスコアが2点以上減少したことと定義した。これらの反応者アウトカムは、二次的な臨床反応アウトカムとして解析した。
8. 遵守状況および安全性のモニタリング
アドヒアランスは、観察期間中の予定されていた介入処置の実施回数を、期待される処置回数で除し、100を乗じて算出した。十分なアドヒアランスは、予定された処置の80%以上が完了したことと定義した。日々の記録は、調剤記録、サシェ交換記録、およびフォローアップ連絡票と照らし合わせて確認した。
安全性モニタリングでは、吸入、外用、またはサシェへの曝露中および曝露後に発生しためまい、頭痛、吐き気、皮膚刺激、主観的な呼吸不快感、およびその他の症状を対象とした。各イベントについて、発症時刻、持続時間、重症度、介入との関連性、対処法、および転帰を記録した。重症度は、軽度、中等度、または重度の3段階で評価した。関連性は、2名の治験医師により、無関係、関連の可能性あり、おそらく関連あり、または確実に関連ありに分類した。重篤な有害事象は、入院、生命を脅かす悪化、介入の永久的な中止、またはその他の重大な医学的結果を招いた事象と定義した。
9. フォローアップ手順およびデータ品質管理
介入開始後7日目、15日目、1か月目、および3か月目に追跡評価を実施した。許容範囲はそれぞれ7 ± 2日、15 ± 3日、30 ± 5日、および90 ± 10日とした。実際の評価日を記録した。
アンケートは、可能な限り透析中に現地で実施した。現地でのフォローアップが不可能な場合は、電話によるフォローアップを行い、同様の文言と回答形式を用いた。回答はトレーニングを受けたスタッフによって入力され、同日に確認された。
すべての研究スタッフは、被験者のリクルート前に統一されたトレーニングを受けた。記入済みのアンケートは、完了後すぐに確認された。研究データは、トレーニングを受けた2名のスタッフによって二重入力され、不一致がある場合は原資料と照らし合わせて調整された。欠落している評価、介入ログ、調剤記録、アドヒアランス記録、安全性ログ、およびアウトカムフォームの相互チェックを定期的に行った。同意撤回または追跡不能となる前に収集されたデータは、解析データセットに保持された。
10. 統計解析
統計解析は統計ソフトを用いて実施した。アウトカムデータが得られたすべてのランダム化参加者を、ITT（intention-to-treat）解析の対象とした。また、計画された介入手順の80%以上を完了した参加者を対象に、per-protocol解析も実施した。
連続変数は、近似的に正規分布している場合は平均値 ± 標準偏差として、分布の仮定を満たさない場合は中央値および四分位範囲として要約した。カテゴリ変数は、数およびパーセンテージとして要約した。ベースラインにおける群間比較には、連続変数の場合は独立標本t検定またはMann-Whitney U検定を、カテゴリ変数の場合はカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定を、それぞれ適宜用いた。
主要エンドポイントは、3か月時点におけるPSQI総合スコアの群間差とした。PSQIおよびHADS-Aの経時的アウトカムは、線形混合効果モデルを用いて解析した。固定効果には、群、時間、および群と時間の交互作用を含めた。繰り返し測定における参加者内の相関を考慮するため、参加者をランダム切片として組み込んだ。時間はカテゴリー的な反復因子として扱った。モデルの収束が確認された場合は、反復測定に対して非構造化共分散行列を用いた。収束しなかった場合は、感度分析として1次自己回帰共分散構造を用いた。モデルの推定には制限最大尤度法を使用した。調整モデルには、共変量として年齢、性別、透析期間、および原疾患を含めた。モデルの前提条件は、残差分布、適合値対残差プロット、および影響値の確認によって評価した。
各フォローアップ時点でレスポンダー解析を実施した。睡眠への反応は、PSQI合計スコアがベースラインから3点以上減少したことと定義し、不安への反応は、HADS-Aスコアがベースラインから2点以上減少したことと定義した。反応率はパーセンテージで報告した。群間の反応の差については、絶対リスク差および95%信頼区間を算出した。介入群の反応率が対照群よりも高かった場合、絶対リスク差の逆数として治療必要数を算出した。レスポンダー解析は副次的な解析であったため、算出値は記述的に解釈した。
欠損したアウトカムデータは、観察されたベースラインおよびフォローアップ情報を考慮した上で、ランダムに欠損していると仮定した。主要解析では、線形混合効果モデルを用い、フォローアップが不完全な参加者を除外せずに、利用可能なすべての反復測定データを使用した。感度分析としてのITT（intention-to-treat）解析は、完全条件付き指定による多重代入法を用いて実施した。グループ、年齢、性別、透析歴、原疾患、ベースラインのPSQI、ベースラインのHADS-A、および利用可能なフォローアップのPSQIおよびHADS-Aスコアを予測因子として、20個の代入データセットを生成した。代入データセットからの推定値は、標準的な多重代入手順に従って統合した。
年齢、性別、透析歴、原疾患、ベースラインのPSQI重症度、およびベースラインのHADS-A重症度に基づいたサブグループ解析を実施した。ベースラインのPSQI重症度は8–14および≥ 15に、ベースラインのHADS-A重症度は< 11および≥ 11にグループ分けした。サブグループ解析は探索的なものとして扱った。サブグループ効果を記述する際は、サブグループ内のP値のみに依存せず、グループ×時間×サブグループの交互作用項を検討した。
感度分析には、per-protocol分析、多重代入法を用いたintention-to-treat分析、利用可能な場合にはベースライン時の疲労関連指標を組み込んだ追加調整モデル、およびベースラインのPSQI値がサンプル分布の上位5%に入った参加者を除外した分析が含まれた。軌跡分析およびネットワーク分析は探索的分析として実施され、主要な治療効果の定義には使用されなかった。
すべての統計検定は両側検定とした。主要評価項目について、p値 < 0.05を統計的に有意と見なした。二次解析および探索的解析については多重性を調整しておらず、慎重に解釈した。
結果
参加者のフローおよびベースライン特性
2022年1月から2023年12月の間に、維持血液透析を受けている計104名の患者を対象に適格性を評価した。適格基準を満たさなかったか、あるいは参加を拒否した16名の患者をランダム化前に除外した。残りの88名の患者を1:1の比率でランダム化し、44名を対照群に、44名を介入群に割り当てた。参加者のフローを図1に示す。
ベースラインの人口統計学的および透析関連の特性は、群間で同様であった。年齢は対照群と介入群で同等であり（48.5 ± 5.2 vs. 48.5 ± 5.4 歳, P = 0.968）、透析歴も同様であった（22 [18–29] vs. 22 [18–27] ヶ月, P = 0.548）。性別分布は群間で均衡しており（男性: 56.8% vs. 59.1%, P = 1.000）、原疾患の分布に有意な差は認められなかった（P = 0.999）。ベースラインのPSQI総合スコアも対照群と介入群で同様であり（17.1 ± 2.0 vs. 17.1 ± 2.4, P = 0.885）、ベースラインのHADS-Aスコアも同様であった（12.6 ± 2.7 vs. 12.7 ± 2.6, P = 0.846）。ベースライン特性の詳細を表1に示す。
| 特性 | 対照群 | 介入群 | p値 |
| (n = 44) | (n = 44) | ||
| 年齢（歳） | 48.5 ± 5.2 | 48.5 ± 5.4 | 0.968 |
| 男性, n (%) | 25 (56.8) | 26 (59.1) | 1 |
| 透析歴（月） | 22 (18–29) | 22 (18–27) | 0.548 |
| 透析回数（回/週） | 3.0 ± 0.5 | 3.0 ± 0.5 | 0.914 |
| 透析時間（時間/回） | 4.0 ± 0.0 | 4.0 ± 0.0 | 1 |
| ボディマス指数, kg/m²² | 22.8 ± 2.6 | 22.6 ± 2.7 | 0.724 |
| 原発性腎疾患、n (%) | 0.999 | ||
| 慢性糸球体腎炎 | 20 (45.5) | 20 (45.5) | |
| 糖尿病性腎症 | 12 (27.3) | 12 (27.3) | |
| 高血圧性腎症 | 7 (15.9) | 7 (15.9) | |
| その他の原発性腎疾患 | 5 (11.4) | 5 (11.4) | |
| ベースラインのPSQI総合スコア | 17.1 ± 2.0 | 17.1 ± 2.4 | 0.885 |
| ベースラインのHADS-Aスコア | 12.6 ± 2.7 | 12.7 ± 2.6 | 0.846 |
表1：研究対象集団のベースライン特性。研究グループ別の人口統計学的特性、透析関連特性、原疾患、ベースラインのPSQIおよびベースラインのHADS-A特性。値は、適宜、平均値 ± 標準偏差、中央値（四分位範囲）、または n (%) で表示している。
主要評価項目：PSQI総合スコア
睡眠の質はPSQI総合スコアを用いて評価した。3か月時点におけるPSQI総合スコアの群間差を主要エンドポイントとした。ベースラインにおいて、PSQI総合スコアは群間で同等であった。介入開始後、介入群は対照群と比較して、7日目（12.9 ± 2.6 vs. 16.3 ± 2.2, P < 0.001）、15日目（10.2 ± 2.7 vs. 15.6 ± 2.3, P < 0.001）、1か月目（7.7 ± 2.5 vs. 14.7 ± 2.4, P < 0.001）、および3か月目（7.8 ± 2.6 vs. 13.8 ± 2.5, P < 0.001）において低いPSQIスコアを示した。PSQIの詳細な結果は表2にまとめられている。
| タイムポイント | 対照群 | 介入群 | 平均差、介入群 − 対照群 | p値 |
| (n = 44) | (n = 44) | |||
| ベースライン | 17.1 ± 2.0 | 17.1 ± 2.4 | 0 | 0.885 |
| 7日目 | 16.3 ± 2.2 | 12.9 ± 2.6 | -3.4 | <0.001 |
| 15日目 | 15.6 ± 2.3 | 10.2 ± 2.7 | -5.4 | <0.001 |
| 1か月目 | 14.7 ± 2.4 | 7.7 ± 2.5 | -7 | <0.001 |
| 3ヶ月目 | 13.8 ± 2.5 | 7.8 ± 2.6 | -6 | <0.001 |
| ベースラインから3か月後の変化量 | -3.3 ± 2.1 | -9.3 ± 2.4 | -6.0 | <0.001 |
表2：追跡期間中のPSQIグローバルスコアの結果。ベースライン、7日目、15日目、1ヶ月目、および3ヶ月目におけるPSQIグローバルスコア。スコアが高いほど睡眠の質が低いことを示す。値は平均値 ± 標準偏差で示されている。主要評価項目は3ヶ月目のPSQIグローバルスコアであった。
PSQIグローバルスコアの経時的推移を図3に示す。ベースラインからのPSQI改善度の分布を、7日目、15日目、1ヶ月目、3ヶ月目のそれぞれについて図4A–Dに示す。変化量は「ベースラインのPSQIマイナスフォローアップ時のPSQI」と定義したため、正の値は改善度が大きいことを示す。フォローアップ期間全体を通じて、介入群は対照群よりも中央値での改善度が大きかった。
図 3: 研究グループ別のPSQI global scoreの経時的変化。ベースライン、7日目、15日目、1ヶ月目、および3ヶ月目におけるPSQI global scoreの平均値。スコアが低いほど睡眠の質が良いことを示す。エラーバーは標準偏差を表す。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図4: ベースラインからのPSQI改善度の分布。 (A>) 7日目、(B>) 15日目、(C>) 1ヶ月目、および (D>) 3ヶ月目におけるPSQI改善度のレインクラウドプロット。改善度は、ベースラインのPSQIからフォローアップ時のPSQIを差し引いて算出し、正の値は改善度が高いことを示す。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
睡眠状態の移行は、PSQI < 7対PSQI ≥ 7の閾値を用いて評価しました。すべての参加者が適格性閾値を超えるPSQIスコアで研究に参加したため、両群とも睡眠障害の範囲でフォローアップを開始しました。3か月後には、対照群よりも介入群の参加者において、PSQI < 7の閾値を下回る割合が高くなりました。対照群および介入群の移行パターンを、それぞれ図 5Aおよび図 5Bに示します。
図5: 睡眠障害状態の推移。ベースライン時にPSQIで定義された睡眠障害から、3か月後の睡眠障害または非障害状態への推移を示すサンキーダイアグラム。(A) 対照群、(B) 介入群。睡眠障害はPSQI ≥ 7、非障害はPSQI < 7と定義した。こちらのリンクから、この図の拡大版を表示できます。
副次評価項目：HADS-Aスコア
不安の状態はHADS-Aを用いて評価した。ベースライン時のHADS-Aスコアは、対照群と介入群で同様であった（12.6 ± 2.7 vs. 12.7 ± 2.6, P = 0.846）。未調整の群間比較では、7日目の差は統計的に有意ではなかった（11.4 ± 2.4 vs. 12.2 ± 2.6, P = 0.128）。一方、15日目（10.6 ± 2.3 vs. 12.1 ± 2.5, P = 0.006）、1ヶ月目（9.9 ± 2.2 vs. 12.0 ± 2.5, P < 0.001）、および3ヶ月目（9.2 ± 2.1 vs. 11.8 ± 2.4, P < 0.001）において、介入群に有利な差が認められた。ベースラインから3ヶ月目までの変化量は、介入群で-3.5 ± 2.0、対照群で-0.8 ± 1.9であった（P < 0.001）。HADS-Aの評価結果の詳細については、表3にまとめている。
HADS-Aスコアの経時的変化を図6に示す。
| タイムポイント | 対照群 (n=44) | 介入群（n=44） | 平均差（介入群 − 対照群） | P値 |
| ベースライン | 12.6 ± 2.7 | 12.7 ± 2.6 | 0.1 | 0.846 |
| 7日目 | 12.2 ± 2.6 | 11.4 ± 2.4 | -0.8 | 0.128 |
| 15日目 | 12.1 ± 2.5 | 10.6 ± 2.3 | -1.5 | 0.006 |
| 1か月目 | 12.0 ± 2.5 | 9.9 ± 2.2 | -2.1 | <0.001 |
| 3か月目 | 11.8 ± 2.4 | 9.2 ± 2.1 | -2.6 | <0.001 |
| ベースラインから3か月後までの変化量 | -0.8 ± 1.9 | -3.5 ± 2.0 | -2.7 | <0.001 |
表 3：フォローアップ期間中の HADS-A の結果。ベースライン、7日目、15日目、1ヶ月目、および3ヶ月目における HADS-A スコア。スコアが高いほど、不安症状が重いことを示す。値は平均値 ± 標準偏差で表示されている。
図6研究グループ別のHADS-Aスコアの経時的変化。 ベースライン、7日目、15日目、1か月目、および3か月目におけるHADS-Aスコアの平均値。スコアが低いほど、不安症状が軽いことを示す。エラーバーは標準偏差を表す。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
モデルに基づく縦断的影響
PSQIおよびHADS-Aの縦断的アウトカムは、調整済み線形混合効果モデルを用いて解析されました。モデルには群、時間、および群と時間の相互作用項が含まれ、年齢、性別、透析期間、および原疾患で調整されました。
PSQIにおいて、群と時間の交互作用は、7日目（β = -2.41, 95% CI -3.21 to -1.61, p < 0.001）、15日目（β = -3.18, 95% CI -4.00 to -2.36, p < 0.001）、1ヶ月目（β = -4.26, 95% CI -5.12 to -3.40, p < 0.001）、および3ヶ月目（β = -5.37, 95% CI -6.29 to -4.45, p < 0.001）で介入群に有意な改善が見られた。3ヶ月目の調整推定値が、主たるモデルベースの比較結果となった。
HADS-Aについては、群と時間の相互作用においても、7日目（β = -0.98, 95% CI -1.49 to -0.47, p < 0.001）、15日目（β = -1.46, 95% CI -2.01 to -0.91, p < 0.001）、1か月後（β = -2.05, 95% CI -2.64 to -1.46, p < 0.001）、および3か月後（β = -2.61, 95% CI -3.26 to -1.96, P < 0.001）で介入群に有利な結果となりました。混合効果モデルによる詳細な推定値は表4に示されています。
| 結果 | タイムポイント | 調整済み β 群と時間の相互作用について | 95%信頼区間 | p値 |
| PSQI総合スコア | 7日目 | -2.41 | -3.21から-1.61 | <0.001 |
| 15日目 | -3.18 | -4.00から-2.36 | <0.001 | |
| 1か月目 | -4.26 | -5.12から-3.40 | <0.001 | |
| 3か月目 | -5.37 | -6.29から-4.45 | <0.001 | |
| HADS-Aスコア | 7日目 | -0.98 | -1.49 ～ -0.47 | <0.001 |
| 15日目 | -1.46 | -2.01 ～ -0.91 | <0.001 | |
| 1か月目 | -2.05 | -2.64 ～ -1.46 | <0.001 | |
| 3ヶ月目 | -2.61 | -3.26から-1.96 | <0.001 |
表4：調整済み混合効果モデルの推定値。 PSQIおよびHADS-Aのアウトカムに関する、調整済みのグループ×時間の交互作用推定値。モデルには、グループ、時間、グループ×時間の交互作用、および年齢、性別、透析歴、原疾患の共変量が含まれている。
臨床反応
臨床反応は、事前に規定したレスポンダーの定義を用いて評価した。睡眠反応は、ベースラインからPSQIグローバルスコアが3点以上減少したことと定義した。不安反応は、ベースラインからHADS-Aスコアが2点以上減少したことと定義した。
睡眠応答率は、7日目（40.9% vs. 15.9%）、15日目（59.1% vs. 22.7%）、1ヶ月目（70.5% vs. 27.3%）、および3ヶ月目（77.3% vs. 31.8%）において、対照群よりも介入群で高かった。3ヶ月目における絶対リスク差は45.5%（95% CI, 27.0% to 64.0%）であり、これは推定治療必要数（NNT）2.2に相当した。
不安の反応率においても、7日目（31.8% vs. 18.2%）、15日目（50.0% vs. 22.7%）、1ヶ月目（61.4% vs. 27.3%）、および3ヶ月目（68.2% vs. 29.5%）で介入群が上回りました。3ヶ月目における絶対リスク差は38.7%（95% CI, 19.4% to 58.0%）であり、これは推定必要治療数（NNT）2.6に相当します。詳細な反応率、絶対リスク差、および必要治療数の推定値は表 5に示されています。
| アウトカム | タイムポイント | 対照群, n (%) | 介入群, n (%) | 絶対リスク差, % (95% CI) | 推定NNT |
| 睡眠反応 | 7日目 | 7 (15.9) | 18 (40.9) | 25.0 (6.9 to 43.1) | 4 |
| 15日目 | 10 (22.7) | 26 (59.1) | 36.4 (17.3 to 55.5) | 2.8 | |
| 1か月目 | 12 (27.3) | 31 (70.5) | 43.2 (24.3 to 62.0) | 2.3 | |
| 3か月目 | 14 (31.8) | 34 (77.3) | 45.5 (26.9 to 64.0) | 2.2 | |
| 不安反応 | 7日目 | 8 (18.2) | 14 (31.8) | 13.6 (-4.2 to 31.5) | 7.3 |
| 15日目 | 10 (22.7) | 22 (50.0) | 27.3 (8.0 to 46.5) | 3.7 | |
| 1か月目 | 12 (27.3) | 27 (61.4) | 34.1 (14.6 to 53.6) | 2.9 | |
| 3か月目 | 13 (29.5) | 30 (68.2) | 38.6 (19.4 to 57.9) | 2.6 |
表5：臨床反応率および治療必要数（NNT）の推定値。睡眠反応はPSQI総合スコアの3点以上の減少、不安反応はHADS-Aスコアの2点以上の減少と定義した。絶対リスク差および治療必要数（NNT）の推定値は、群間の反応率の差から算出した。
探索的な関連性および軌跡解析
探索的な関連性解析により、PSQI構成要素の変化とHADS-Aの変化との関係を検討した。図7Aのコードダイアグラムは、ベースラインから3か月目までの変化量に基づいて作成されており、対応する構成要素レベルの相関サマリーを図7Bに示す。睡眠ドメインの改善が大きいほど、HADS-Aの減少が大きくなる傾向があり、特に主観的な睡眠の質、入眠潜時、睡眠妨害、および日中の機能障害において顕著であった。本解析は探索的であり、相関に基づいたものであるため、因果関係の根拠として解釈されるものではない。
図 7: 睡眠と不安の変化との探索的関連性。 (A) PSQIの各構成要素とHADS-Aスコアのベースラインから3か月後までの変化量との相関を示すコードダイアグラム。リンクは、表示しきい値 |r| ≥ 0.30 を満たす相関を示している。(B) PSQI構成要素の変化とHADS-Aの変化の相関サマリー。この解析は探索的なものであり、多重性の調整は行われていない。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
反復的なPSQI測定の探索的軌跡解析により、睡眠スコアの経時的な変化における異なるパターンが特定されました。対照群の軌跡パターンを図8Aに、介入群の軌跡パターンを図 8Bに示します。介入群では、初期の低下に続いて維持されるパターンが多く見られたのに対し、対照群では軽度の改善または持続的な睡眠障害を示すことがより多く見られました。これらの軌跡パターンは記述的に解釈されました。
図 8: 探索的なPSQI軌跡パターン。ベースライン、7日目、15日目、1か月目、および3か月目におけるPSQI総合スコアの軌跡を、(A)対照群と(B)介入群について示す。パターンは記述的に解釈された。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
サブグループ解析および感度分析
サブグループ解析は、年齢、性別、透析期間、原疾患、ベースライン時のPSQI重症度、およびベースライン時のHADS-A重症度に基づいて実施した。PSQIの治療効果推定値の方向性は、性別で定義された層を含むすべてのサブグループで概ね同様であった。正式な交互作用検定では、介入に対する反応が性別によって異なることを結論付けるのに十分な根拠は得られなかった。サブグループ解析は少人数の層と多重比較を伴うため、探索的な解析として扱った。
感度分析には、主要調整モデル、アドヒアランス80%以上の参加者に限定したper-protocol分析、欠損値に多重代入法を用いたintention-to-treat分析、追加調整モデル、およびベースラインのPSQI値がサンプル分布の上位5%に含まれる参加者を除外した分析が含まれた。これらの分析により、主要モデルと同方向の推定値が得られた。サブグループ分析および感度分析の結果は 表6にまとめられている。
| 解析 | サブグループまたは解析セット | n | 調整済み β | 95%信頼区間 | 相互作用または比較のP値 |
| 年齢サブグループ | <50年 | 47 | -5.45 | -6.62から-4.28 | 0.812 |
| 50歳以上 | 41 | -5.28 | -6.54 ～ -4.02 | ||
| 性別サブグループ | オス | 51 | -5.3 | -6.47から-4.13 | 0.744 |
| 雌性 | 37 | -5.49 | -6.82から-4.16 | ||
| 透析導入時期別のサブグループ | <24か月 | 48 | -5.42 | -6.61から-4.23 | 0.865 |
| 24か月以上 | 40 | -5.31 | -6.58～-4.04 | ||
| 原発性腎疾患サブグループ | 慢性糸球体腎炎 | 40 | -5.25 | -6.55から-3.95 | 0.692 |
| その他の腎疾患 | 48 | -5.46 | -6.65から-4.27 | ||
| ベースラインPSQI重症度サブグループ | 8–14 | 18 | -4.82 | -6.52から-3.12 | 0.418 |
| ≥15 | 70 | -5.51 | -6.50 ～ -4.52 | ||
| ベースライン時のHADS-A重症度サブグループ | <11 | 23 | -5.12 | -6.70から-3.54 | 0.637 |
| ≥11 | 65 | -5.45 | -6.47 ～ -4.43 | ||
| 感度分析 | 主要調整モデル | 88 | -5.37 | -6.29から-4.45 | 参考文献 |
| Per-protocol集団、アドヒアランス80%以上 | 82 | -5.24 | -6.20から-4.28 | 0.781 | |
| 多重代入法によるITT解析 | 88 | -5.31 | -6.25から-4.37まで | 0.836 | |
| 追加調整モデル | 88 | -5.18 | -6.17から-4.19 | 0.702 | |
| ベースラインのPSQI値の上位5%を除外する | 84 | -5.09 | -6.04から-4.14 | 0.644 |
表 6：サブグループ解析および感度分析。 3ヶ月時点のPSQI治療推定値に関する探索的なサブグループ解析および感度分析。β値が負であるほど介入群に有利であることを示す。層のサイズが小さく、多重比較が行われているため、結果の解釈には慎重を期した。
アドヒアランスと安全性
フォローアップ完了率は、対照群で95.5%、介入群で93.2%であった。介入群における平均アドヒアランスは、就寝前の塗布が86.7%、透析セッション中の吸入が83.4%であった。
有害事象の発生頻度は低く、その大部分は軽度であった。モニタリングされた有害症状は、介入群の15.9％、対照群の6.8％に認められた（p = 0.186）。報告された事象には、軽度のめまい、頭痛、吐き気、および局所的な皮膚刺激が含まれていた。中止を必要とするアレルギー反応や、介入に関連する深刻な有害事象は見られなかった。アドヒアランスおよび安全性の結果を表7にまとめる。
| 評価項目 | 対照群 (n=44) | 介入群 (n=44) | P値 |
| 予定されたフォローアップの完了数, n (%) | 42 (95.5) | 41 (93.2) | 1 |
| 就寝時の塗布遵守率, % | 該当なし | 86.7 ± 8.4 | 該当なし |
| 透析セッション中の吸入遵守率, % | 該当なし | 83.4 ± 9.1 | 該当なし |
| 十分な遵守（≥80%）の人数, n (%) | 該当なし | 38 (86.4) | 該当なし |
| モニタリングされた有害症状の有無, n (%) | 3 (6.8) | 7 (15.9) | 0.186 |
| めまい, n (%) | 0 (0.0) | 2 (4.5) | 0.494 |
| 頭痛, n (%) | 1 (2.3) | 2 (4.5) | 1 |
| 吐き気, n (%) | 1 (2.3) | 1 (2.3) | 1 |
| 局所的な皮膚刺激, n (%) | 0 (0.0) | 2 (4.5) | 0.494 |
| 主観的な呼吸不快感, n (%) | 1 (2.3) | 0 (0.0) | 1 |
| 中止を要したアレルギー反応, n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 該当なし |
| 介入に関連する重篤な有害事象, n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 該当なし |
表7：フォローアップ完了率、コンプライアンスおよび安全性のアウトカム 研究グループによるフォローアップ完了率、介入へのコンプライアンス、および有害症状のモニタリング。適切なコンプライアンスは、計画された手順の80%以上を完了したことと定義した。値は平均値 ± 標準偏差または n (%) で表示している。
データの可用性：
本研究で生成された匿名化済みの参加者レベルのデータセットおよび補足研究資料は、Figshareリポジトリ（https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32578083.v1）で公開されています。
ディスカッション
この単一施設ランダム化比較試験では、維持血液透析を受けている患者を対象に、透析セッション中のエッセンシャルオイル吸入、就寝前のマッサージを伴う外用塗布、および伝統的な中国漢方薬サシェへの一晩の曝露からなる複合的な嗅覚介入を評価しました。通常ケアのみの場合と比較して、介入群ではフォローアップ時の自己報告によるPSQIグローバルスコアが低く、主要評価項目である3カ月目の比較で介入群に有利な結果となりました。また、同じ観察期間において、介入群ではHADS-Aスコアもより大きく減少しました。これらの知見は、自己報告による睡眠の質と不安症状の改善を示す予備的な試験エビデンスとして解釈されるべきであり、臨床的有効性の確定的な証明ではないことに留意する必要があります。血液透析患者における睡眠障害や情緒的症状は多要因であり、治療負担、身体的不快感、不確実性、疲労、および日常生活の繰り返される中断によって形成されることが多いため、このような慎重な解釈が重要となります14。
観察された変化の方向性は、アロマセラピーや感覚的なリラクゼーション手法が、慢性疾患および透析関連のケア設定において主観的な睡眠の悩みや精神的苦痛を軽減させる可能性があることを示した過去の報告15とおおむね一致しています。本プロトコルは、2つのケアコンテキストにわたって3つの構成要素（透析中の吸入、就寝前のマッサージを伴う外部塗布、および就寝中の枕元でのサシェによる持続的な曝露）を連携させている点で、多くの単一モードの介入とは異なります。この設計は、介入を既存の透析および就寝時のルーチンに組み込むことで、継続的な使用をサポートした可能性があります。しかし、本試験は吸入、マッサージ、またはハーブサシェへの曝露の独立した効果を分離するように設計されていません。したがって、観察された群間差は、個々の構成要素の有効性ではなく、プロトコル全体の統合的な効果を反映したものです。
観察された変化については、いくつかの妥当な説明が考えられますが、それらが直接検証されることはありませんでした。嗅覚刺激は、感情や自律神経調節に関わる神経経路を通じて、覚醒、感情処理、およびリラクゼーションに関連する反応に影響を及ぼす可能性があります16。就寝前の塗布と穏やかなマッサージが、触覚的および行動的なリラクゼーションのキューとして作用した可能性があり、またサシェが睡眠準備に関連する反復的な環境シグナルを提供した可能性があります。本研究では、アクチグラフ、ポリソムノグラフィー、自律神経測定、炎症マーカー、または神経行動学的評価などの生理学的エンドポイントを含めていなかったため、これらの解釈は仮説生成の段階に留まります。PSQI構成要素の変化とHADS-Aの変化との間の探索的な関連性についても、相関に基づく根拠としてのみ捉えるべきであり、一方の症状領域の改善が他方の改善を引き起こしたことを確認するものではありません。
反応率に関する知見は、平均スコアの差を超えた患者レベルでの改善状況を示している。介入群では、3か月までに事前に規定された睡眠および不安の反応定義を満たした参加者の割合が高く、その反応パターンは概して混合効果推定値と一致していた。ただし、これらの反応分析は二次的なものであり、多重性の調整は行われていない。同様に、サブグループ分析、ネットワーク分析、および軌跡分析は探索的なものであり、少数の層または記述的なモデリングが含まれているため、患者サブグループ間での効果の差を主張するために使用すべきではない。サブグループ分析において性別特有の交互作用シグナルが見られなかったことは、本試験が反応における性差の十分な根拠を提供しなかったことを示唆しているが、性別で層別化した確定的な結論を出すためのサンプルサイズは十分ではなかった17。
主な限界は、試験デザイン、アウトカム測定、および介入の帰属に関連しています。本研究は、少人数のサンプルサイズで単一施設にて実施されたため、他の透析ユニット、患者集団、およびケアシステムへの一般化が制限される可能性があります。プロトコルが臭気に基づき外部から適用される性質であったため、参加者および介入提供者の盲検化は不可能であり、プラセボの香りやアテンション・コントロール条件がなかったことは、期待効果、パフォーマンスバイアス、および報告バイアスを排除できないことを意味します。本試験は公的なレジストリに前向きに登録されていなかったため、事前に規定されたアウトカムおよび分析の外部的な透明性が制限されています。アウトカムは客観的な睡眠指標ではなく、妥当性が確認された自己報告式尺度に基づいているため、結果は主に主観的な睡眠の質および不安の負担を反映しています。本プロトコルでは、成分比率、タイミング、貼付部位、遵守ログ、および安全性モニタリングを標準化しましたが、今後の研究では、臭気の強度、曝露の忠実度、バッチ間の整合性、および各介入成分の相対的な寄与をさらに定量化する必要があります18。
まとめると、本研究は、構造化されたエッセンシャルオイルおよびハーブサシェによる嗅覚プロトコルが、維持血液透析患者における自己報告による睡眠および不安の改善に関連している可能性を示唆しており、本試験で用いたスクリーニングおよびモニタリング手順の下では、アドヒアランスは許容範囲内で、モニタリングされた有害症状は主に軽度であった。これらの知見は、この低負荷な補助的アプローチのさらなる評価を支持するものであるが、実用可能な介入法として確立させるまでには至っていない。今後の多施設共同ランダム化比較試験では、プラセボ対照またはアテンション・コントロール条件、盲検化されたアウトカム評価、客観的な睡眠測定、より長期的な追跡調査、事前に規定された多重性の制御、および吸入、マッサージ、サシェへの曝露、およびそれらの組み合わせの効果を分離できるマルチアーム設計を導入すべきである19。
開示事項
著者らは、競合する利益はなく、開示すべき関連する金銭的関係や個人的な利益相反もないことを宣言します。
謝辞
著者らは、本研究への参加と支援をいただいた血液透析センターの患者様および看護スタッフの方々に心より感謝申し上げます。本研究は、浙江省金華中医学科学技術プロジェクト（2022KY56）の支援を受けて実施されました。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| Acorus tatarinowiiの根茎 | 永康中医医院 院内薬局 | 商業的利用不可 | 生薬サシェ成分；1サシェあたり6 g。病院薬剤部より乾燥生薬として提供。 |
| 可変式メカニカルピペット、0.5–5 mL | Eppendorf | 3123000071 | バッチ調製時に、ラベンダーエッセンシャルオイル、ベルガモットエッセンシャルオイル、およびココナッツオイルを測定するために使用した。 |
| 有害事象モニタリングフォーム | 研究生成文書 | 商業的適用性なし | モニタリング対象となった症状の発現時刻、持続時間、重症度、介入との因果関係の疑い、処置、および転帰を記録するために使用する。 |
| しそ（Agastache rugosa）の地上部 | 永康中医医院 院内薬局 | 商業的適用性はなし | 生薬サシェ成分；1サシェあたり6 g。院内薬剤部より乾燥生薬として提供。 |
| ネムノキの花 | 永康中医医院 院内薬剤部 | 商業的適用性なし | 生薬サシェ成分；1サシェあたり6 g。病院薬剤部より乾燥生薬として提供。 |
| 遮光ガラススポイト瓶、10 mL | Fisher Scientificまたは同等の実験器具サプライヤー | 03-339-23Dまたは同等品 | エッセンシャルオイル調製液を被験者に投与するために使用した。光への曝露を低減するため、琥珀色のガラス容器を使用した。 |
| 分析天秤（最大計量値 220 g、読取値 0.001 g） | OHAUS | PX223/E | サシェ調製時に乾燥生薬を秤量するために使用する。 |
| 白芷根 | 永康中医医院 院内薬局 | 商業的適用性なし | 生薬剤成分；1包あたり6 g。病院薬剤部より乾燥生薬として提供。 |
| ヨモギ葉 | 永康中医医院 院内薬局 | 商業的利用不可 | 生薬サシェ構成成分；1サシェあたり30 g。院内薬局を通じて乾燥生薬として提供。 |
| ベルガモットエッセンシャルオイル | Sigma-Aldrich / MilliporeSigma | W215309 | エッセンシャルオイル調製物のベルガモット成分として使用。使用前は光と熱を避けて保存すること。 |
| 通気性のある綿製サシェ袋（約8 cm） × 10 cm | 病院で作成された研究資料 | 商業的利用不可 | 乾燥させた生薬混合物の包装に使用した。各サシェに調製日と交換日を記載し、30日ごとに交換した。 |
| 症例報告書 | 研究作成文書 | 商業的利用不可 | 適格性、人口統計学的データ、透析情報、併用薬、フォローアップ状況、および脱落情報を記録するために使用される。 |
| クローブ | 永康中医医院 院内薬局 | 商業的適用性なし | 生薬サシェ成分：1サシェあたり6 g。病院薬剤部より乾燥生薬として提供。 |
| ココナッツオイル | Sigma-Aldrich / MilliporeSigma | C1758 | エッセンシャルオイル調製におけるキャリアオイルとして使用した。 |
| 日次介入遵守ログ | 研究作成文書 | 商業的適用性なし | 透析セッション中の吸入、就寝前の塗布およびマッサージ、サシェの使用、サシェの交換、ならびに不快感の記録に使用されます。 |
| 病院不安・抑うつ尺度－不安サブスケール | GL評価 | ライセンス取得済みHADS記録用紙／マニュアル | ベースライン時およびフォローアップ時における、自己報告による不安症状の評価に使用した。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM | バージョン 23.0 | 記述統計、ベースライン比較、混合効果モデル、レスポンダー分析、感度分析、および多重代入法に使用されました。 |
| 介入調剤記録簿 | 研究作成文書 | 商業的利用不可 | エッセンシャルオイルの調製日、被験者番号、投与日、およびサシェの交換日を記録するために使用します。 |
| ラベンダーエッセンシャルオイル | Sigma-Aldrich / MilliporeSigma | W262218 | エッセンシャルオイル調製物のラベンダー成分として使用した。ベルガモットエッセンシャルオイルおよびココナッツオイルと5:3:10の容量比で混合した。 |
| 低形ガラスビーカー、50 mL | VWR / Avantor | 10754-946 | エッセンシャルオイル調製液の小ロット混合に使用します。 |
| ミントハーブ | 永康中医院 院内薬局 | 商業的適用性はなし | 生薬サシェ成分；1サシェあたり6 g。病院薬剤部より乾燥生薬として提供。 |
| ピッツバーグ睡眠尺度 | 元の評価尺度出典：Buysseら | 商業的利用は不可 | ベースライン、7日目、15日目、1か月目、および3か月目における自記式の睡眠の質を評価するために使用した。アンケートの実施には、妥当性が確認された中国語版を用いた。 |
| 乱数表 | 研究作成文書 | 商業的適用性なし | リクルートメント前の1:1割り付けシーケンスの作成に使用した。 |
| バラの花 | 永康中医医院 院内薬局 | 商業的適用性はなし | 生薬サシェ成分；1サシェあたり6 g。病院薬剤部より乾燥生薬として提供。 |
| 一連番号が振られた不透明な封印封筒 | 研究で作成された材料 | 商業的適用性なし | 割付の隠蔽に使用した。封筒は、適格性の確認およびベースライン評価が完了した後にのみ開封された。 |
| 滅菌不織布ガーゼスポンジ、2 × 2 インチ | Fisherbrand / Fisher Scientific | 22-028-559 | 透析セッション中のエッセンシャルオイル吸入用のキャリアパッドとして使用した。このパッドに、エッセンシャルオイル調製液を2滴滴下した。 |
| チューブミル制御バッチミル | IKA | 4180001 | サシェ（小袋）への充填前に、乾燥させた生薬原料を粗粉末状に処理するために使用します。 |
参考文献
- Kose S, Mohamed NA. The interplay of anxiety, depression, sleep quality, and socioeconomic factors in Somali hemodialysis patients. Brain Sci. 2024;14(2):144.
- Wang G, Yi X, Fan H, Cheng H. Anxiety and sleep quality in patients receiving maintenance hemodialysis: multiple mediating roles of hope and family function. Sci Rep. 2024;14:15073.
- Chu G, Matricciani L, Russo S, Viecelli AK, Jesudason S, Bennett P, et al. Sleep disturbances in adults with chronic kidney disease: an umbrella review. J Nephrol. 2025;38(2):353-69.
- Lyons OD. Sleep disorders in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2024;20(10):690-700.
- Pasyar N, Aghababaei M, Rambod M, Zarshenas MM. The effectiveness of Melissa officinalis L. essential oil inhalation on anxiety and symptom burden of hemodialysis patients: a randomized trial study. BMC Complement Med Ther. 2025;25(1):103.
- Beerappa H, Gt K, Chandrababu R. The effects of inhalational lavender essential oil aromatherapy on sleep quality in hemodialysis patients: a before-and-after-intervention trial. Holist Nurs Pract. 2023;37(6):356-62.
- Vafaee S, Shorofi SA, Kamali M, Asgarirad H, Mousavinasab SN, et al. The effect of topical application of lavender lipogel on sleep quality and well-being in patients undergoing maintenance hemodialysis: a randomized clinical trial. Jundishapur J Chronic Dis Care. 2023;12(4):e138628.
- Liu Y, Dong Y, Wang X, Huang Y, Wu F, Xia F, et al. Effects of lavender essential oil inhalation aromatherapy on postoperative sleep quality in patients with intracranial tumors: a randomized controlled trial. Front Pharmacol. 2025;16:1584998.
- Akkaya A, Koçaslı SK, Akın MA. The effects of inhalation aromatherapy on pain, anxiety, and sleep quality in burn patients: a randomized controlled study. Burns. 2024;50(9):107271.
- World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-4.
- Schulz KF, Altman DG, Moher D, et al. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010;340:c332.
- Buysse DJ, Reynolds CF, Monk TH, et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res. 1989;28(2):193-213.
- Zigmond AS, Snaith RP. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6):361-70.
- Al Naamani Z, Gormley K, Noble H, Santin O, Al Maqbali M. Fatigue, anxiety, depression and sleep quality in patients undergoing haemodialysis. BMC Nephrol. 2021;22(1):157.
- Firooz M, Mahmoodi Shan GR, Jouybari L, Yazdi K, Osuji J. Effect of lavender aromatherapy on anxiety and fatigue in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Iran J Public Health. 2024;53(3):539-52.
- Muz G, Taşcı S. Effect of aromatherapy via inhalation on the sleep quality and fatigue level in people undergoing hemodialysis. Appl Nurs Res. 2017;37:28-35.
- Du Z, Chu T, Dai F, Mao H, Zhao J. Correlation analysis of anxiety, depression, and sleep quality in end-stage renal disease patients undergoing maintenance hemodialysis. Medicine (Baltimore). 2025;104(42):e44433.
- Ali B, Al-Wabel NA, Shams S, Ahamad A, Khan SA, Anwar F. Essential oils used in aromatherapy: a systemic review. Asian Pac J Trop Biomed. 2015;5(8):601-11.
- Rajabi R, Akhlaghi F, Asadi N, Zamani Babgohari F, Arabpoor F. The effect of foot reflexology massage on fatigue and sleep quality in hemodialysis patients. SAGE Open Nurs. 2025;11:23779608251364099.