根治的前立腺切除術後の生化学的再発予測モデルの開発と内部検証

Summary

本研究は、240名の患者における根治的前立腺摘出後の生化学的再発の予測モデルを開発し、内部で検証しました。病態段階、リンパ節転移、陽電子放出断層撮影(陽性病変)、およびSUV_max は独立した予測因子でした。このモデルは術後リスク層化において強い識別力、校正、臨床的有用性を示しました。

Abstract

本研究は、前立腺がん患者における根治的前立腺切除術後の生化学的再発(BCR)予測モデルの開発と検証を目的とし、臨床的、病理学的、炎症性および18F-PSMA-1007陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)画像パラメータを統合しました。この回顧的研究には、2022年6月から2025年7月にかけて根治的前立腺摘出術を受けた組織病理学的に確定した前立腺腺がん患者240名を含みました。BCRは術後血清特異的前立腺抗原(≥0.2 ng/mL)として定義されました。術前臨床変数、全身免疫炎症指数(SII)、PET/CT病変の状態、最大標準化取り込み値(SUV_最大量)を、術後の病理学的病期と共に収集しました。患者はBCR(n = 64)と非BCR(n = 176)グループに分けられました。単変量および多変量ロジスティック回帰分析により、BCRの独立した予測因子が特定されました。多変数予測モデルが開発され、70/30の学習・検証分割を用いて内部検証されました。モデルの性能は、受信者の動作特性曲線、曲線下面積(AUC)、校正、意思決定曲線解析を用いて評価されました。BCRの患者はより進行した病理学的ステージ(pT3–4:96.9% vs. 52.3%、p < 0.001)、リンパ節転移率が高い(59.4% vs. 29.5%、p < 0.001)、高いSII(682.45 ± 118.23 対 637.08 ± 92.40、p = 0.002)、およびSUV_max 値が高い(6.59 ± 1.34 vs. 4.92 ± 1.49、p < 0.001)。多変量解析により、病理学的病変(OR = 36.814、p < 0.001)、リンパ節の状態(OR = 7.286、p < 0.001)、SUV_max (OR = 2.732、p < 0.001)、PET陽性病変(OR = 27.929、p < 0.001)がBCRの独立予測因子として特定されました。統合予測モデルは、トレーニング(AUC = 0.952)および検証コホート(AUC = 0.927)で優れた識別力を達成しました。校正曲線は予測アウトカムと観察アウトカムの一致を示し、意思決定曲線解析では全て治療および無治療戦略と比較して臨床的利益が優れていることが示されました。統合モデルは優れた識別力と臨床的有用性を示し、個別化された術後リスク階層化を支持します。

Introduction

前立腺がんは世界中の男性に最も多い悪性腫瘍の一つであり、根治的前立腺切除術は局所的な疾患の患者にとって重要な治療選択肢です^1,2。手術技術や患者選択の改善にもかかわらず、生化学的再発(BCR)は約20%〜40%の症例で発生し、持続的または再発性疾患を示し、転移および死亡リスクの増加を示しています^2,3。前立腺摘出後のBCRの正確な予測は依然として困難であり、臨床的、免疫学的、高度な画像診断パラメータを組み合わせたより効果的な予後ツールが術後監視および補助治療の指導を必要としています。

炎症や免疫反応は腫瘍の進行と再発に重要な役割を果たします。全身免疫炎症指数(SII)は、末梢好中球、リンパ球、血小板の数から計算される新しい炎症バイオマーカーであり、さまざまながんで予後上の重要性^{を示しています。}さらに、前立腺特異的膜抗原ベースの画像手法である18F-PSMA-1007陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)は、従来の^{画像診断法7,8}よりも早く再発疾患を検出する可能性を示し、術後の予後改善に寄与する可能性があります。この統合的アプローチは、従来の臨床病理モデルを超え、全身性炎症バイオマーカーと高度な分子イメージングパラメータの両方を取り入れています。CAPRA-SスコアやD'Amico分類のような確立されたリスク階層化ツールが主に基準の臨床病理パラメータに依存するのに対し、提案されたアプローチは動的な全身炎症指標と機能的分子画像診断の結果を統合しています。

しかし、SII、病理腫瘍の病期付け、18F-PSMA-1007 PET/CTなどの先進的な画像診断法などの炎症マーカーを統合して前立腺がん再発を予測する臨床的価値は依然として明確ではありません。したがって、本研究はこれらの要因を組み合わせることで、根治的前立腺切除術後のBCRに対する包括的な予測モデルを構築し、内部検証を行い、リスク層別化の改善、術後の患者管理の最適化、早期介入戦略の促進を目指しました。臨床的には、このモデルは臨床医が個別化された監視プロトコルをカスタマイズし、早期の補助介入や強化フォローアップの恩恵を受ける可能性のある高リスク候補者の特定を支援することを目的としています。

Protocol

この研究プロトコルは、ヘルシンキ宣言(承認番号:230608-7)に基づき、新疆医科大学第一附属病院倫理委員会によって審査・承認されました。この後ろ向き研究では、非特定化された患者データのみを使用していたため、インフォームドコンセントは免除されました。これは患者ケアに潜在的な害や影響を与えませんでした。

研究デザインと患者選択
この回顧的研究には、2022年6月から2025年7月にかけて根治的前立腺摘出術を受けた組織病理学的に確定した前立腺腺がん患者240名を含みました。新疆医科大学第一附属病院の電子カルテシステムを体系的に検索することで患者を特定しました。選択バイアスを最小化するために連続抽出法が用いられました。患者は術後の血清特異的抗原(PSA)レベルに基づき、BCR群(n=64)と非BCR群(n=176)に分類され、BCRは2回連続測定で確認された血清PSAレベル≥0.2 ng/mLと定義されました。選択基準は以下の通りです:(1) 組織病理学的に確認された前立腺腺癌;(2) 根治的前立腺切除術の実施;および(3)完全な臨床、病理学、画像データの利用可能性。これらの基準は、経験豊富な研究者2名(李玉斌と張啓洲)によって独立して適用されました。患者の適格性に関する意見の相違は、3人目の上級研究者との協議または協議を通じて解決されました。除外基準は以下の通りです:(1) グリーソンスコア<7;(2) 術前ホルモン療法、化学療法、放射線療法の受領、または不完全な医療記録;および(3)PET/CTまたは手術前にアンドロゲン欠乏療法、化学療法、放射線療法を含むネオアジュバント療法の受領。除外基準は順次適用されました。新補助療法または術前療法を受けた患者を最初に除外し、次にグリーソンスコアが<7の患者、最後に重要なデータポイントが欠如した患者を除外しました。複数の除外基準を満たす患者については、主な除外理由が文書化されました。臨床、病理、画像データが欠損または不完全な患者は、予測モデルの堅牢性を確保するために最終解析から除外しました。後ろ向きの研究デザインのため、データ補完法は適用されませんでした。

臨床および病理学的データ収集
患者の年齢、グリーソンスコア、術前血清PSAレベル、病理腫瘍の病変期、リンパ節の関与、術後のフォローアップ詳細などのベースライン臨床データを電子カルテから後ろ向きに抽出しました。データ抽出は、標準化されたデータ収集フォームを用いて2人の独立した研究者による電子カルテの手動レビューを通じて行われ、整合性を確保しました。両研究者間の不一致は、合意形成または3人目の上級研究者との協議により解決され、3人目の上級研究者が元の医療記録を精査しました。病理腫瘍病期は、アメリカがん合同委員会のTNM病期システム第8版に基づいて分類されました。病期データは、病院病理部門が発行した術後病理報告書から直接取得しました。正確性を確保するため、すべての病理報告書および代表スライドは、画像所見や臨床結果を盲検された経験豊富な泌尿病理医によって二次的にレビューされました。

全身免疫炎症指数(SII)
全患者から術前末梢血サンプルを採取しました。手術の7日前に静脈穿刺で血液サンプルを採取しました。すべての患者は、基準値の安定性を確保するために、サンプル採取前に少なくとも8時間の断食が必要とされました。好中球、リンパ球、血小板数などの検査パラメータは、標準化された自動血液分析装置を用いて、当機関の単一の集中型臨床検査室で処理・分析されました。SIIは以下の式で計算されました。

SIIの最適カットオフ値は、rのエセイバー操作特性(ROC)解析とユーデン指数を用いて決定されました。カットオフ値はデータ駆動型で、R統計解析ソフトウェア(バージョン4.2.2)の「pROC」パッケージを用いてデータセット全体から導出されました。ROC解析は感度と特異度の複合を最大化するために行われ、得られた閾値を用いて患者を高SII群と低SII群に分類しました。

18F-PSMA-1007 PET/CTイメージングプロトコルおよび解析
すべての患者は手術前4週間以内に18F-PSMA-1007 PET/CTによる術前画像検査を受けました。画像検査のタイミングは手術と比較的に標準化され、画像検査から手術までの間隔が30日を超える患者は除外し、画像診断結果と病理状態の整合性を確保しました。18F-PSMA-1007を4.0 MBq/kgの静脈内投与後に画像検査を実施しました。放射性トレーサーはサイクロトロンと自動合成モジュールを用いて現地で合成されました。各注入前に品質管理手順が実施され、放射化学的純度>95%)が確保されました。放射線トレーサーの投与量は体重に応じて標準化され、大きな投与量の偏差は記録されませんでした。PET/CTスキャンは、注射後約60分後に頭蓋底から太ももの中央部まで専用のPET/CTシステムを用いて取得されました。スキャンはDiscovery VCT PET/CTスキャナーを使用して実施されました。CT取得パラメータには120 kV、自動管電流変調(150–200 mA)、スライス厚さ3.0 mmが含まれていました。PET画像は、192 × 192または256 × 256のマトリックスサイズの順序付きサブセット期待最大化アルゴリズムを用いて再構成され、飛行時間および点拡散関数補正を取り入れました。

PET/CT画像は、臨床的および病理学的アウトカムを盲検した経験豊富な核医学医師2名によって独立して解析されました。観測者間の合意はコーエンのカッパ係数を用いて評価されました。病変の局所化や分類の不一致は、合意審査または3人目の上級核医学医師との相談を通じて解決されました。視覚解析により、病変は肯定型(局所再発、骨盤リンパ節、または遠隔転移)または陰性に分類されました。病変は前立腺がん分子イメージング標準化評価基準に基づき陽性と分類されました。具体的には、局所トレーサーの取り込みが周囲の背景活性を超え、生理学的分布(例:尿管や膀胱の活動)に起因しないことは再発または転移の指標と考えられました。さらに、疑われる病変の最大標準化取り込み値(SUV_最大値)も記録されました。関心領域は、PET画像の焦点取り込みを含む三次元球体積を用いて手動で定義されました。複数の病変を持つ患者では、取り込みが最も多い病変を選んでSUV_max 測定を行いました。定量画像解析はAdvantage Workstationソフトウェア(バージョン4.7)を用いて実施されました。

フォローアップと生化学的再発の定義
フォローアップには術後3〜6か月ごとの定期的な臨床受診と血清PSA測定が含まれていました。コホート全体の追跡期間は8か月から19か月の範囲でした。追跡間隔は全患者で概ね一貫していました。予定された訪問を欠席した患者については、電話面接や当院で入手可能な最新の外来記録の確認を通じてフォローアップ情報を更新しました。6か月未満、またはBCRイベントの記録が残る前にフォローアップを行った患者は、データの整合性を維持するために最終解析から除外されました。BCRは、術後の血清PSAレベルが≥0.2 ng/mLであり、2回の連続測定で確認されたものと定義されました。確認PSA測定は通常4〜8週間の間隔で行われました。このBCRの定義は原稿全体で一貫して適用され、予測モデルの主要なエンドポイントとして機能しました。

サブグループ分析
短期間の追跡期間に伴う潜在的なバイアスを評価し、予測モデルの堅牢性を評価し、追跡期間>12か月の患者を対象にサブグループ解析を実施しました。この基準を満たした患者は合計133名で、追跡期間≤12か月の107名はサブグループ解析から除外されました。その後、このサブグループでは一次解析で適用されたのと同じ統計手法を用いて多変量ロジスティック回帰分析が実施されました。

統計解析
連続変数は中央値と範囲として、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで表されました。データ分布はシャピロ–ウィルク検定を用いて評価されました。正規分布の連続変数は平均±標準偏差(SD)として提示され、Studentのt検定を用いて比較されました。非正規分布の変数は中央値と範囲で表され、Mann–Whitney U検定で比較されました。カテゴリ変数はカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定を用いて比較されました。解析前に、カイ二乗検定の仮定が検証され、細胞の予想頻度が<5を超えない細胞が20%以下であることが確認されました。これらの仮定が破られた場合、統計的妥当性を確保するためにフィッシャーの厳密検定が適用されました。

多変量ロジスティック回帰モデルが開発され、臨床的に関連性のある要素(SII、PET/CT SUV_MAX)、画像陽性率、病理腫瘍期などの要素を取り入れました。単変量解析でp値<0.05の変数と、既存文献に基づき臨床的に関連性があるとみなされた変数を多変量モデルに組み込みました。予測変数間の多重共線性は分散インフレーション係数を用いて評価され、<5の値が許容範囲とされました。

予測モデルの内部検証は70/30の列車・試験分割法を用いて行われました。データセットは、訓練(70%)コホートとテスト(30%)コホートにランダムに分割され、BCRイベント分布を両コホート間で保持するために階層化サンプリングを用いました。再現性を確保するために固定されたランダムシードが適用されました。モデルの性能はROC曲線と対応する曲線下面積(AUC)値を用いて評価されました。校正はHosmer–Lemeshow適合度検定を用いて評価されました。さらに、意思決定曲線分析も実施され、統合モデルの臨床的純利益評価が行われました。

統計解析はSPSSソフトウェア(バージョン26.0)およびR統計ソフトウェア(バージョン4.2.2)を用いて実施されました。統計解析ソフトウェアパッケージ「pROC」と「rms」は、それぞれROCおよび校正解析に使用されました。統計的有意性はp < 0.05と定義されました。追跡期間中の主要アウトカムがバイナリBCR状態であったため、モデルの性能はROC曲線およびAUC指標を用いて評価されました。再発時点がコホート全体で均一に記録されていなかったため、時間依存ROC解析は実施されませんでした。解析前にデータを外れ値のスクリーニングを行い、変換を必要とする極端な値は特定されませんでした。連続変数は臨床的解釈可能性を保つために元の形で分析されました。

Results

基準特性
BCR患者は有意に進行した病理学的腫瘍ステージ(pT3–4:96.9% 対 52.3%、p < 0.001)、リンパ節転移率が高い(59.4% 対 29.5%、p < 0.001)、SII値の上昇(682.45 ± 118.23 対 637.08 ± 92.40、p = 0.002)、およびPET/CT画像での最大標準化取り込み値(SUV_max)が高く(6.59 ± 1.34 対 4.92 ± 1.49)、 p < 0.001)を、BCRを持たない患者と比較して。PET陽性病変はBCR群で非BCR群よりも有意に多く発生し(73.4% 対 14.8%、p < 0.001)対照的に、年齢とグリーソンスコアの分布は両グループ間で有意な差はありませんでした(表1)。

特徴	BCR再帰群 (n = 64)	非再帰群 (n = 176)	統計的検定	P値
年齢(年齢)、中央値(範囲)	68 (56–78)	67 (55–79)	U = 5034	0.208
術前PSA(ng/mL)、平均標準差(SD)±	14.24 ± 6.253	16.20 ± 5.502	t = 2.216	0.029
グリーソンスコア、n(%)			χ² = 6.346	0.175
7 (3+4)	4 (6.3)	30 (17.0)
7 (4+3)	15 (23.4)	38 (21.6)
8 (4+4)	19 (29.7)	37 (21.0)
9 (4+5)	10 (15.6)	35 (19.9)
10 (5+5)	16 (25.0)	36 (20.5)
病理腫瘍の病期、n(%)			χ² = 40.607	<0.001
pT2	2 (3.1)	84 (47.7)
pT3–4	62 (96.9)	92 (52.3)
リンパ節の状態、n(%)			χ² = 17.818	<0.001
肯定的	38 (59.4)	52 (29.5)
否定	26 (40.6)	124 (70.5)
SII	682.45 ± 118.23	637.08 ± 92.40	t = 3.112	0.002
PET/CT SUVmax	6.59 ± 1.34	4.92 ± 1.49	t = 8.303	<0.001
PET陽性病変、n(%)			χ² = 76.317	<0.001
肯定的	47 (73.4)	26 (14.8)
否定	17 (26.6)	150 (85.2)
追跡期間(数ヶ月)、中央値(範囲)	11 (10–19)	13 (8–19)	U = 5422.5	0.66

表1:BCR有無の患者の基線臨床的、病理的、炎症性、画像的特徴。 連続変数は平均±標準偏差(SD)または中央値(範囲)として示され、カテゴリ変数は数値(%)で示されます。グループ比較は、適宜学生の t検定、マン・ホイットニーU 検定 、またはカイ二乗検定(χ²)を用いて行われました。略称:BCR(生化学的再発);PSA(前立腺特異抗原)、SII(全身免疫炎症指数);SUV_最大標準化の取り込み値;PET、陽電子放出断層撮影。

生化学的再発に関する単変量および多変量ロジスティック回帰分析
表2は 根治的前立腺切除術後のBCRに関連する要因を評価する単変量および多変量ロジスティック回帰分析の結果をまとめた。

可変	単変量または (95% CI)	P値	多変量OR (95% CI)	P値
年齢(年)	1.025 (0.985–1.067)	0.216	–	–
術前PSA(ng/mL)	0.941 (0.894–0.991)	0.021	0.973 (0.898–1.054)	0.498
グリーソン・スコア	1.145 (0.925–1.417)	0.214	–	–
病理腫瘍の病期	28.304 (6.714–119.322)	<0.001	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
リンパ節の状態	3.485 (1.923–6.317)	<0.001	7.286 (2.264–23.445)	<0.001
SII	1.005 (1.002–1.008)	0.003	1.001 (0.996–1.006)	0.803
PET/CT SUVmax	2.302 (1.773–2.989)	<0.001	2.732 (1.768–4.221)	<0.001
PET陽性病変	15.950 (7.972–31.914)	<0.001	27.929 (8.662–90.313)	<0.001

表2:BCRに関連する要因の単変量および多変量ロジスティック回帰分析。 根治的前立腺摘出術後のBCRに関連する臨床的、病理学的、炎症性、画像的変数に対して、ORおよび対応する95%のCIが提示されます。多変量ロジスティック回帰モデルに含まれる変数は、単変量解析における統計的有意性および/または臨床的関連性の確立に基づいて選定されました。略称:BCR(生化学的再発);OR、オッズ比;信頼区間(CI);PSA(前立腺特異抗原)、SII(全身免疫炎症指数);SUVmax、最大標準化取り込み値;PET、陽電子放出断層撮影。

単変量ロジスティック回帰解析では、いくつかの変数がBCRと有意に関連していました。術前PSA値が高いほど再発の可能性は低く関連していました(OR = 0.941、95%信頼区間:0.894–0.991、 p = 0.021)。進行した病理学的腫瘍ステージ(pT3–4 vs. pT2)はBCRと強い関連を示しました(OR = 28.304、95% CI: 6.714–119.322, p < 0.001)。リンパ節陽性率は再発リスクとも有意に関連していました(OR = 3.485、95%信頼区間:1.923–6.317、 p < 0.001)。バイオマーカー関連変数の中で、SII値の上昇(OR = 1.005、95%信頼区間:1.002–1.008、 p = 0.003)、高いPET/CT SUV_最大 値(OR = 2.302、95%信頼区間:1.773–2.989、 p < 0.001)、およびPET陽性病変の存在(OR = 15.950、95%信頼区間:7.972–31.914、 p < 0.001)がいずれもBCRリスクの増加と有意に関連していました。対照的に、年齢とグリーソンスコアは再発と有意な関連は見られませんでした。

多変量ロジスティック回帰モデルでは、4つの変数がBCRの独立した予測因子として残りました。進行した病理学的腫瘍期は再発リスクと強く関連していました(OR = 36.814、95%信頼区間:5.930–228.533、 p. < 0.001)、リンパ節転移も同様でした(OR = 7.286、95%信頼区間:2.264–23.445、 p< 0.001)。PET/CT_{SUV max} もBCRと独立に関連していました(OR = 2.732、95%信頼区間:1.768–4.221、 p < 0.001)。PET陽性病変は再発と最も強い独立関連を示しました(OR = 27.929、95%信頼区間:8.662–90.313、 < 0.001ページ)。術前PSAレベルおよびSII値は多変量解析で統計的に有意ではありませんでした。

モデルのパフォーマンスと検証
統合予測モデルはBCRの予測において強い識別性能を示しました。トレーニングコホートでは、AUCは0.952(95%信頼区間:0.915–0.990)を記録し、すべての個別予測変数を上回る成績を収めました。単一変数予測因子の中で、PET/CT SUV_max (AUC = 0.793、95% CI: 0.721–0.864)およびPET陽性病変(AUC = 0.790、95% CI: 0.715–0.864)が最も判別力が高いことが示されました。比較すると、病理腫瘍期は中程度の予測性能を示し(AUC = 0.739)、リンパ節の状態およびSIIは予測精度が低いことが示されました。

検証コホートでは、結合モデルは優れた判別能力を維持し、AUCは0.927(95%信頼区間:0.861–0.994)で、予測モデルの堅牢性と安定性が確認されました。個々の予測変数の相対的な性能順位は一貫しており、PET/CT SUV_max およびPET陽性病変が再び最も強い識別力を示しました。

両コホートの較正プロットでは、BCRの予測確率と観測確率の一致が示されました。しかし、理想的な較正からの逸脱が観察されました。トレーニングコホートでは較正切片が–3.80、傾きが7.34となり、検証コホートは切片が–3.36、傾きが6.37でした。較正曲線は概ね基準線に沿っていましたが、これらの傾き値はモデルの過学習や較正不安定性の可能性を示唆しており、慎重に解釈する必要があります(図1)。

図1。トレーニングおよび検証コホートにおける統合予測モデルのパフォーマンス評価。 (A) トレーニングコホート内の複合モデルと個々の予測変数を比較したROC曲線。(B) 検証コホート内の複合モデルと個々の予測変数を比較したROC曲線。(C) トレーニングコホートにおける結合モデルのキャリブレーション曲線。BCRの予測確率と観測確率の一致を示す。(D) 検証コホートにおける結合モデルのキャリブレーションカーブ。斜めの破線は理想的な較正を示し、立体曲線はモデルが予測した確率を表します。略称:ROC(受信機動作特性);曲線下面積(AUC);SII(全身免疫炎症指数);SUV_最大標準化の取り込み値;LN_pos、リンパ節陽性;PET_pos、陽電子放出断層撮影陽性病変;BCR、生化学的再発。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

意思決定曲線解析は、統合予測モデルの臨床的有用性をさらに支持しました。トレーニングコホートでは、モデルは最大純利益0.246を達成し、臨床的に関連性の高い閾値確率範囲0–0.50で、すべて治療および治療なしの両方を一貫して上回り、個別化された術後リスク階層化の有用性を示しました(図2)。

図2。複合予測モデルの意思決定曲線解析。 意思決定曲線分析:結合モデルの臨床的利益を閾値確率の範囲で示す。実線は結合モデルを表し、破線は全処理戦略、点線は治療なし戦略を表します。このモデルは、幅広い閾値確率においてより高い純利益を示し、個別化された術後リスク階層化における臨床的有用性を示しています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

サブグループ分析(12か月目>追跡)
107名の追跡期間≤12か月の患者を除外し、合計133名の患者をサブグループ解析に含めました。追跡期間>12か月(n = 133)の患者に対し、多変量ロジスティック回帰分析により、病理的腫瘍病期(OR = 36.814、95% CI: 5.930–228.533, p < 0.001)、リンパ節の状態(OR = 22.064、95% CI: 3.275–288.367, p < 0.001)、PET/CT SUV_最大値 (OR = 10.245、95% CI:2.905–72.867, p = 0.004)、およびPET陽性病変(OR = 51.458, 95%信頼区間:8.940–530.327、p < 0.001)はBCRと有意な関連を続けました。対照的に、SIIはサブグループ解析においてBCRと独立関連しませんでした(OR = 1.004、95% CI: 0.997–1.012, p = 0.255)(表3)。

パラメータ	オッズ比(95%CI)	P値
病理腫瘍の病期	36.814 (5.930–228.533)	<0.001
リンパ節の状態	22.064 (3.275–288.367)	<0.001
SII	1.004 (0.997–1.012)	0.255
PET/CT SUVmax	10.245 (2.905–72.867)	0.004
PET陽性病変	51.458 (8.940–530.327)	<0.001

表3:>12か月の追跡期間患者におけるBCR関連因子の多変量ロジスティック回帰分析。 多変量ロジスティック回帰分析を用いて、追跡期間>12ヶ月(n =133)の患者群を対象に、根治的前立腺摘出術後のBCRに関連する予測因子の堅牢性を評価しました。多変量モデルに含まれるすべての変数に対して、オッズ比(OR)と対応する95%信頼区間(CI)が示されています。略称:BCR(生化学的再発);OR、オッズ比;信頼区間(CI);SII(全身免疫炎症指数);SUV_最大標準化の取り込み値;PET、陽電子放出断層撮影。

データの利用可能性:
本研究で生成または分析されたすべてのデータは、本論文および補足情報ファイル(補足表1)に含まれています。

補足表1:予測モデルの開発および検証に使用される非識別患者レベルのデータセット。 補足表には、モデル開発および検証に使用される非識別化された患者レベルの臨床、病理、炎症、画像診断、追跡、アウトカム変数が含まれています。変数には、SII、PET/CT SUV_max、PET/CT病変陽性率、病理腫瘍期、生化学的再発(BCR)の状態、年齢、グリーソンスコア、術前PSAレベル、リンパ節の状態、フォローアップ期間、BCRまでの時間が含まれます。機密保持と機関倫理基準の遵守を確保するため、分析前にすべての患者識別子は削除されました。略称:SII(全身免疫炎症指数);PET/CT、陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影;SUV_最大標準化の取り込み値;BCR、生化学的再発;PSA、前立腺特異抗原。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

Discussion

本研究では、前立腺がん患者における根治的前立腺摘出術後のBCRの包括的な予測モデルを成功裏に構築し、SII、病理腫瘍期、リンパ節の状態、術前18F-PSMA-1007のPET/CT画像所見を統合しました。このモデルは優れた識別性能を示し、AUCは0.95で、複数の生物学的および画像的マーカーを組み合わせて正確なリスク層別化を行う利点を強調しました。病理学的腫瘍ステージは、BCRの強力かつ独立した予測因子として浮上しました。進行期腫瘍(pT3bおよびpT4)の患者は有意に高い再発率を示し、腫瘍病期が予後を決定する重要な要因であることを認識する確立された文献と一致しています^1,2。腫瘍期が高いことは被膜外の拡張や精嚢浸潤と相関しており、いずれも悪い腫瘍学的転帰と関連しています^。これは、高リスクの^{病理的特徴}を持つ患者に対して、術後の厳格な監視と早期補助療法の検討の必要性を強調しています。

術前18F-PSMA-1007 PET/CT画像診断の予測モデルにおける役割は特に注目に値します。SUV_最大値が高く、PET/CTスキャンで陽性な患者はBCRのリスクが有意に増加しました。これらの発見は、従来の画像手法と比較して、前立腺特異膜抗原(PSMA)PET画像が局所および遠隔再発の検出において優れた感度と特異性を示したことを示す先行研究と一致しています(^10,11)。AlbertsらによるメタアナリシスはさらにPSMA PETトレーサーの使用を支持しており、SUV_最大値は高いほど攻撃的な疾患生物学と強く関連していること^{を示しています7。}特筆すべきは、本研究におけるSUV_最大閾値(5.46)が、過去の多施設試験で報告されたものとほぼ一致しており、その外部的妥当性を裏付けています。さらに、新興の研究では、前立腺がん患者におけるネオアジュバント療法の反応モニタリングにおけるPSMA PET/CTの有用性が示されています^12,13。しかし、我々のコホートは術前全身治療を受けていない患者に限定されていたため、治療介入前にPET/CTおよび炎症バイオマーカーの予後価値を評価することができました。18F-PSMA-1007 PET/CTは優れた画像感度を提供しますが、特に資源の限られた環境で、すべての医療システムで広く利用可能になっているわけではありません。モデルの適応可能性を探るため、SIIおよび病理腫瘍期のみを組み込んだ簡略モデルを用いた探索的解析を行いました。この縮小モデルの予測性能(AUC)は完全なモデルより低かったものの、判別力は中程度に保たれていました。この発見は、PSMA PETが利用できない場合でも、簡略化されたアプローチが基本的な術後リスク層分けに役立つ可能性を示唆しています。今後の研究は、こうした簡略化されたモデルの最適化や、より広範な臨床的有用性のために広く利用可能な他のバイオマーカーの統合に焦点を当てるかもしれません。

SIIのような全身性炎症マーカーは、宿主免疫と腫瘍を促進する炎症の相互作用を反映しています。SII値の上昇は、我々のコホートで再発リスクが高いことと関連しており、これは以前のメタアナリシスで泌尿生殖器悪性腫瘍全体での予後価値を強調していたことと一致している^4,6。SIIは多変量解析で統計的有意性を達成しませんでしたが、結合モデルに増分的な価値を提供し、補助的なバイオマーカーとしての役割を強調しました。特に、LiらおよびLolliらは、それぞれ膀胱がんおよび転移性前立腺がんにおけるSIIの上昇と生存率低下の関連を示し^ました。さらに、好中球対リンパ球比(NLR)や血小板対リンパ球比(PLR)など他の血液学的マーカーよりもSIIを選びました。これは、SIIが好中球、リンパ球、血小板の3つの免疫成分を含み、宿主の炎症および免疫応答をより広く把握できるからです。複数の比較研究やメタアナリシスにより、SIIは前^立腺がんを含むさまざまな固形腫瘍においてNLRやPLRよりも予後価値が高いことが示^{されています。}さらに、SIIは患者集団間でより高い再現性と安定性を示しており、臨床現場におけるリスク階層化の有望な候補となっています(^16,17)。

SIIは単変量解析においてBCRと有意な関連を示しましたが、多変量モデルでは独立有意ではありませんでした。これが共線性によるものか非線形効果によるものかを評価するため、二分化されたSII値、zスコア正規化、PET/CT所見および腫瘍期との相互作用項を用いた事後探索的解析を実施しました。これらのアプローチは統計的に有意な改善をもたらさず、SIIは全身炎症を反映しているものの、より強力な画像診断や病理的予測因子の存在下ではその段階的な予後価値が制限される可能性を示唆しています。今後の研究により、より大きなサンプル数が求められ、多様性リスクモデルにおける炎症バイオマーカーの文脈的役割をより明確にする可能性がある。複数の変数を単一の予測フレームワークに統合することで、個々の要因単独と比べて予後精度が向上します。最近の腫瘍学研究の進展は、臨床、画像、分子パラメータを取り入れたマルチモーダルモデルの優位性を強調し、患者ケアを個別化しています。統合モデルは個々の予測変数の予測精度を大幅に上回り、この全体的なリスク評価へのパラダイムシフトを支持しています。同様の発見は、PSMA–PETの所見とゲノム分類器¹⁸を組み合わせたモデルでも報告されており、早期BCRの予測においてAUC値が0.90を超えました。術前PSA値、グリーソンスコア、手術マージンの状態、リンパ節の関与など従来の臨床病理学的要因はBCR^19,20の確立された予後指標ですが、本研究はSII、18F-PSMA-1007 PET/CT画像特徴、病理腫瘍期を組み合わせた新しい統合モデルに意図的に焦点を当てました。このアプローチは、従来の変数を超えた新たな生物学的および画像バイオマーカーの予測的有用性を評価することを目的としていました。患者記録の記録に矛盾があったため、手術切除の状況は除外されました。リンパ節の状態は最終多変量モデルに含まれましたが、病態腫瘍期との潜在的な多重共線性はモデル開発時に慎重に評価されました。それでも、将来のモデルに従来の臨床予測因子を追加で組み込むことで、予測の精度と臨床応用性がさらに向上する可能性があると認識しています。確立された臨床変数と組み合わせたSIIおよびPSMA PET/CTの付加価値を評価する比較研究が推奨されます。

さらに、当モデルの良好なパフォーマンスは、再発リスクの高い患者の早期特定により、個別化された補助剤戦略や術^{後モニタリングを可能にする}精密腫瘍学の進化するアプローチを補完します。SIIのような生物学的マーカーを用いた高度な画像診断を組み込むことで、患者の臨床経過に伴い縦断的に更新される動的リスクモデルの道を開く可能性があります。術後がんリスク評価(CAPRA-S)スコアやステファンソン・ノモグラムなど、広く使われている複数のノモグラムは、PSAレベル、グリーソンスコア、手術マージンの状態、リンパ節の関与など、従来の臨床的・病理学的要因に基づき、根治的前立腺摘出術後のBCR予測に有効性が検証されています。これらのモデルは価値があり確立されていますが、生物学的または分子イメージングマーカーは組み込んでいません。例えば、最近の研究では68Ga-PSMA PET画像診断の予後価値が示され、再発リスク層化の強化のためにCAPRA-Sと統合する可能性が示唆^{されています。}本モデルは、全身炎症(SIIによる)と高感度画像診断(18F-PSMA-1007 PET/CTによる)を統合することで、個別化リスク層化の粒度向上を可能にしています。将来の研究では、既存のノモグラムと新興バイオマーカーを組み合わせて予後精度を高めるハイブリッドモデルを模索する可能性があります。

しかしながら、この研究には限界があります。私たちの分析は後ろ向きで単一の機関に限定され、選択バイアスを生じさせる可能性がありました。中央値の追跡期間15か月は早期再発には十分ですが、転移なし生存期間やがん特異的死亡率などの長期アウトカムの評価には制限があります。より大規模で前向きな多施設コホートが、私たちの発見を検証しモデルの校正を改善するために必要です。さらに、PET/CTから派生したゲノムリスクスコアと放射線学的特徴の将来的な統合は、予測精度をさらに高める可能性があります^。本研究のもう一つの重要な制約は、比較的限定的なサンプルサイズで後ろ向きの単一センター設計であり、予測モデルの一般化に影響を及ぼす可能性があります。70/30のトレイン・テストスプリットを用いた内部検証では優れたモデル性能が示されましたが、より大規模で多施設コホートを用いた外部検証は、その再現性と多様な臨床環境での適用性を確認するために不可欠です。現在、このモデルを外部検証するための多施設前向き研究を計画しており、これにより予測精度、校正、術後の意思決定における実世界の有用性をより強固に評価できるようになります。さらに、ロジスティック回帰を用いてBCRをモデル化することも制約の一つです。Cox比例ハザードモデリングは再発なし生存率の分析に理想的ですが、本研究は固定された追跡期間内のBCR状態の予測に焦点を当てました。さらに、再発の正確なタイミングがすべての患者で均一に記録されておらず、事象までの時間分析の実現可能性を制限しました。今後の前向き研究では、標準化された追跡間隔を用いてCox回帰を用いて生存モデルを活用し、リスク予測をさらに洗練させることが可能になるでしょう。標準的なROC曲線の使用では再発リスクの時間依存的な変動を完全に捉えきれない可能性があることを認識しています。時間依存ROC分析は生存アウトカムのモデリングにより適しており、標準化された長期追跡データを用いて今後の研究に組み込んでモデルのパフォーマンスを時間的に評価する可能性があります。

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	陝西正則生物技術有限公司、中国	18F-PSMA-1007	前立腺がん病変のPET/CT画像撮影に使用される放射性トレーサー
Advantage Workstationソフトウェア	GEヘルスケア、イリノイ州シカゴ、米国	バージョン4.7	PET/CT画像処理、関心領域定義、SUVmax定量に使用
血液分析装置	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.、中国	6000PLUS	SII計算のための好中球、リンパ球、および血小板数測定に使用
PET/CTスキャナー	GEヘルスケア、イリノイ州シカゴ、米国	Discovery VCT	全身PET/CT画像取得に使用
ROI/画像分析ソフトウェア	GEヘルスケア、イリノイ州シカゴ、米国	Advantage Workstationソフトウェア（バージョン4.7）	画像レビューおよび定量的病変分析に使用
Rソフトウェア環境	R財団統計計算、オーストリア、ウィーン	バージョン4.2.2	統計分析、ROC分析、モデルキャリブレーションに使用
SPSS統計ソフトウェア	IBM Corp.、ニューヨーク州アーモンク、米国	バージョン26.0	統計分析に使用