根治的前立腺切除術後の生化学的再発予測モデルの開発と内部検証

サマリー

本研究は、240名の患者における根治的前立腺摘出後の生化学的再発の予測モデルを開発し、内部で検証しました。病態段階、リンパ節転移、陽電子放出断層撮影(陽性病変)、およびSUV_max は独立した予測因子でした。このモデルは術後リスク層化において強い識別力、校正、臨床的有用性を示しました。

要約

本研究は、前立腺がん患者における根治的前立腺切除術後の生化学的再発(BCR)予測モデルの開発と検証を目的とし、臨床的、病理学的、炎症性および18F-PSMA-1007陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)画像パラメータを統合しました。この回顧的研究には、2022年6月から2025年7月にかけて根治的前立腺摘出術を受けた組織病理学的に確定した前立腺腺がん患者240名を含みました。BCRは術後血清特異的前立腺抗原(≥0.2 ng/mL)として定義されました。術前臨床変数、全身免疫炎症指数(SII)、PET/CT病変の状態、最大標準化取り込み値(SUV_最大量)を、術後の病理学的病期と共に収集しました。患者はBCR(n = 64)と非BCR(n = 176)グループに分けられました。単変量および多変量ロジスティック回帰分析により、BCRの独立した予測因子が特定されました。多変数予測モデルが開発され、70/30の学習・検証分割を用いて内部検証されました。モデルの性能は、受信者の動作特性曲線、曲線下面積(AUC)、校正、意思決定曲線解析を用いて評価されました。BCRの患者はより進行した病理学的ステージ(pT3–4:96.9% vs. 52.3%、p < 0.001)、リンパ節転移率が高い(59.4% vs. 29.5%、p < 0.001)、高いSII(682.45 ± 118.23 対 637.08 ± 92.40、p = 0.002)、およびSUV_max 値が高い(6.59 ± 1.34 vs. 4.92 ± 1.49、p < 0.001)。多変量解析により、病理学的病変(OR = 36.814、p < 0.001)、リンパ節の状態(OR = 7.286、p < 0.001)、SUV_max (OR = 2.732、p < 0.001)、PET陽性病変(OR = 27.929、p < 0.001)がBCRの独立予測因子として特定されました。統合予測モデルは、トレーニング(AUC = 0.952)および検証コホート(AUC = 0.927)で優れた識別力を達成しました。校正曲線は予測アウトカムと観察アウトカムの一致を示し、意思決定曲線解析では全て治療および無治療戦略と比較して臨床的利益が優れていることが示されました。統合モデルは優れた識別力と臨床的有用性を示し、個別化された術後リスク階層化を支持します。

概要

前立腺がんは世界中の男性に最も多い悪性腫瘍の一つであり、根治的前立腺切除術は局所的な疾患の患者にとって重要な治療選択肢です^1,2。手術技術や患者選択の改善にもかかわらず、生化学的再発(BCR)は約20%〜40%の症例で発生し、持続的または再発性疾患を示し、転移および死亡リスクの増加を示しています^2,3。前立腺摘出後のBCRの正確な予測は依然として困難であり、臨床的、免疫学的、高度な画像診断パラメータを組み合わせたより効果的な予後ツールが術後監視および補助治療の指導を必要としています。

炎症や免疫反応は腫瘍の進行と再発に重要な役割を果たします。全身免疫炎症指数(SII)は、末梢好中球、リンパ球、血小板の数から計算される新しい炎症バイオマーカーであり、さまざまながんで予後上の重要性^{を示しています。}さらに、前立腺特異的膜抗原ベースの画像手法である18F-PSMA-1007陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)は、従来の^{画像診断法7,8}よりも早く再発疾患を検出する可能性を示し、術後の予後改善に寄与する可能性があります。この統合的アプローチは、従来の臨床病理モデルを超え、全身性炎症バイオマーカーと高度な分子イメージングパラメータの両方を取り入れています。CAPRA-SスコアやD'Amico分類のような確立されたリスク階層化ツールが主に基準の臨床病理パラメータに依存するのに対し、提案されたアプローチは動的な全身炎症指標と機能的分子画像診断の結果を統合しています。

しかし、SII、病理腫瘍の病期付け、18F-PSMA-1007 PET/CTなどの先進的な画像診断法などの炎症マーカーを統合して前立腺がん再発を予測する臨床的価値は依然として明確ではありません。したがって、本研究はこれらの要因を組み合わせることで、根治的前立腺切除術後のBCRに対する包括的な予測モデルを構築し、内部検証を行い、リスク層別化の改善、術後の患者管理の最適化、早期介入戦略の促進を目指しました。臨床的には、このモデルは臨床医が個別化された監視プロトコルをカスタマイズし、早期の補助介入や強化フォローアップの恩恵を受ける可能性のある高リスク候補者の特定を支援することを目的としています。

プロトコル

この研究プロトコルは、ヘルシンキ宣言(承認番号:230608-7)に基づき、新疆医科大学第一附属病院倫理委員会によって審査・承認されました。この後ろ向き研究では、非特定化された患者データのみを使用していたため、インフォームドコンセントは免除されました。これは患者ケアに潜在的な害や影響を与えませんでした。

研究デザインと患者選択
この回顧的研究には、2022年6月から2025年7月にかけて根治的前立腺摘出術を受けた組織病理学的に確定した前立腺腺がん患者240名を含みました。新疆医科大学第一附属病院の電子カルテシステムを体系的に検索することで患者を特定しました。選択バイアスを最小化するために連続抽出法が用いられました。患者は術後の血清特異的抗原(PSA)レベルに基づき、BCR群(n=64)と非BCR群(n=176)に分類され、BCRは2回連続測定で確認された血清PSAレベル≥0.2 ng/mLと定義されました。選択基準は以下の通りです:(1) 組織病理学的に確認された前立腺腺癌;(2) 根治的前立腺切除術の実施;および(3)完全な臨床、病理学、画像データの利用可能性。これらの基準は、経験豊富な研究者2名(李玉斌と張啓洲)によって独立して適用されました。患者の適格性に関する意見の相違は、3人目の上級研究者との協議または協議を通じて解決されました。除外基準は以下の通りです:(1) グリーソンスコア<7;(2) 術前ホルモン療法、化学療法、放射線療法の受領、または不完全な医療記録;および(3)PET/CTまたは手術前にアンドロゲン欠乏療法、化学療法、放射線療法を含むネオアジュバント療法の受領。除外基準は順次適用されました。新補助療法または術前療法を受けた患者を最初に除外し、次にグリーソンスコアが<7の患者、最後に重要なデータポイントが欠如した患者を除外しました。複数の除外基準を満たす患者については、主な除外理由が文書化されました。臨床、病理、画像データが欠損または不完全な患者は、予測モデルの堅牢性を確保するために最終解析から除外しました。後ろ向きの研究デザインのため、データ補完法は適用されませんでした。

臨床および病理学的データ収集
患者の年齢、グリーソンスコア、術前血清PSAレベル、病理腫瘍の病変期、リンパ節の関与、術後のフォローアップ詳細などのベースライン臨床データを電子カルテから後ろ向きに抽出しました。データ抽出は、標準化されたデータ収集フォームを用いて2人の独立した研究者による電子カルテの手動レビューを通じて行われ、整合性を確保しました。両研究者間の不一致は、合意形成または3人目の上級研究者との協議により解決され、3人目の上級研究者が元の医療記録を精査しました。病理腫瘍病期は、アメリカがん合同委員会のTNM病期システム第8版に基づいて分類されました。病期データは、病院病理部門が発行した術後病理報告書から直接取得しました。正確性を確保するため、すべての病理報告書および代表スライドは、画像所見や臨床結果を盲検された経験豊富な泌尿病理医によって二次的にレビューされました。

全身免疫炎症指数(SII)
全患者から術前末梢血サンプルを採取しました。手術の7日前に静脈穿刺で血液サンプルを採取しました。すべての患者は、基準値の安定性を確保するために、サンプル採取前に少なくとも8時間の断食が必要とされました。好中球、リンパ球、血小板数などの検査パラメータは、標準化された自動血液分析装置を用いて、当機関の単一の集中型臨床検査室で処理・分析されました。SIIは以下の式で計算されました。

SIIの最適カットオフ値は、rのエセイバー操作特性(ROC)解析とユーデン指数を用いて決定されました。カットオフ値はデータ駆動型で、R統計解析ソフトウェア(バージョン4.2.2)の「pROC」パッケージを用いてデータセット全体から導出されました。ROC解析は感度と特異度の複合を最大化するために行われ、得られた閾値を用いて患者を高SII群と低SII群に分類しました。

18F-PSMA-1007 PET/CTイメージングプロトコルおよび解析
すべての患者は手術前4週間以内に18F-PSMA-1007 PET/CTによる術前画像検査を受けました。画像検査のタイミングは手術と比較的に標準化され、画像検査から手術までの間隔が30日を超える患者は除外し、画像診断結果と病理状態の整合性を確保しました。18F-PSMA-1007を4.0 MBq/kgの静脈内投与後に画像検査を実施しました。放射性トレーサーはサイクロトロンと自動合成モジュールを用いて現地で合成されました。各注入前に品質管理手順が実施され、放射化学的純度>95%)が確保されました。放射線トレーサーの投与量は体重に応じて標準化され、大きな投与量の偏差は記録されませんでした。PET/CTスキャンは、注射後約60分後に頭蓋底から太ももの中央部まで専用のPET/CTシステムを用いて取得されました。スキャンはDiscovery VCT PET/CTスキャナーを使用して実施されました。CT取得パラメータには120 kV、自動管電流変調(150–200 mA)、スライス厚さ3.0 mmが含まれていました。PET画像は、192 × 192または256 × 256のマトリックスサイズの順序付きサブセット期待最大化アルゴリズムを用いて再構成され、飛行時間および点拡散関数補正を取り入れました。

PET/CT画像は、臨床的および病理学的アウトカムを盲検した経験豊富な核医学医師2名によって独立して解析されました。観測者間の合意はコーエンのカッパ係数を用いて評価されました。病変の局所化や分類の不一致は、合意審査または3人目の上級核医学医師との相談を通じて解決されました。視覚解析により、病変は肯定型(局所再発、骨盤リンパ節、または遠隔転移)または陰性に分類されました。病変は前立腺がん分子イメージング標準化評価基準に基づき陽性と分類されました。具体的には、局所トレーサーの取り込みが周囲の背景活性を超え、生理学的分布(例:尿管や膀胱の活動)に起因しないことは再発または転移の指標と考えられました。さらに、疑われる病変の最大標準化取り込み値(SUV_最大値)も記録されました。関心領域は、PET画像の焦点取り込みを含む三次元球体積を用いて手動で定義されました。複数の病変を持つ患者では、取り込みが最も多い病変を選んでSUV_max 測定を行いました。定量画像解析はAdvantage Workstationソフトウェア(バージョン4.7)を用いて実施されました。

フォローアップと生化学的再発の定義
フォローアップには術後3〜6か月ごとの定期的な臨床受診と血清PSA測定が含まれていました。コホート全体の追跡期間は8か月から19か月の範囲でした。追跡間隔は全患者で概ね一貫していました。予定された訪問を欠席した患者については、電話面接や当院で入手可能な最新の外来記録の確認を通じてフォローアップ情報を更新しました。6か月未満、またはBCRイベントの記録が残る前にフォローアップを行った患者は、データの整合性を維持するために最終解析から除外されました。BCRは、術後の血清PSAレベルが≥0.2 ng/mLであり、2回の連続測定で確認されたものと定義されました。確認PSA測定は通常4〜8週間の間隔で行われました。このBCRの定義は原稿全体で一貫して適用され、予測モデルの主要なエンドポイントとして機能しました。

サブグループ分析
短期間の追跡期間に伴う潜在的なバイアスを評価し、予測モデルの堅牢性を評価し、追跡期間>12か月の患者を対象にサブグループ解析を実施しました。この基準を満たした患者は合計133名で、追跡期間≤12か月の107名はサブグループ解析から除外されました。その後、このサブグループでは一次解析で適用されたのと同じ統計手法を用いて多変量ロジスティック回帰分析が実施されました。

統計解析
連続変数は中央値と範囲として、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで表されました。データ分布はシャピロ–ウィルク検定を用いて評価されました。正規分布の連続変数は平均±標準偏差(SD)として提示され、Studentのt検定を用いて比較されました。非正規分布の変数は中央値と範囲で表され、Mann–Whitney U検定で比較されました。カテゴリ変数はカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定を用いて比較されました。解析前に、カイ二乗検定の仮定が検証され、細胞の予想頻度が<5を超えない細胞が20%以下であることが確認されました。これらの仮定が破られた場合、統計的妥当性を確保するためにフィッシャーの厳密検定が適用されました。

多変量ロジスティック回帰モデルが開発され、臨床的に関連性のある要素(SII、PET/CT SUV_MAX)、画像陽性率、病理腫瘍期などの要素を取り入れました。単変量解析でp値<0.05の変数と、既存文献に基づき臨床的に関連性があるとみなされた変数を多変量モデルに組み込みました。予測変数間の多重共線性は分散インフレーション係数を用いて評価され、<5の値が許容範囲とされました。

予測モデルの内部検証は70/30の列車・試験分割法を用いて行われました。データセットは、訓練(70%)コホートとテスト(30%)コホートにランダムに分割され、BCRイベント分布を両コホート間で保持するために階層化サンプリングを用いました。再現性を確保するために固定されたランダムシードが適用されました。モデルの性能はROC曲線と対応する曲線下面積(AUC)値を用いて評価されました。校正はHosmer–Lemeshow適合度検定を用いて評価されました。さらに、意思決定曲線分析も実施され、統合モデルの臨床的純利益評価が行われました。

統計解析はSPSSソフトウェア(バージョン26.0)およびR統計ソフトウェア(バージョン4.2.2)を用いて実施されました。統計解析ソフトウェアパッケージ「pROC」と「rms」は、それぞれROCおよび校正解析に使用されました。統計的有意性はp < 0.05と定義されました。追跡期間中の主要アウトカムがバイナリBCR状態であったため、モデルの性能はROC曲線およびAUC指標を用いて評価されました。再発時点がコホート全体で均一に記録されていなかったため、時間依存ROC解析は実施されませんでした。解析前にデータを外れ値のスクリーニングを行い、変換を必要とする極端な値は特定されませんでした。連続変数は臨床的解釈可能性を保つために元の形で分析されました。

結果

基準特性
BCR患者は有意に進行した病理学的腫瘍ステージ(pT3–4:96.9% 対 52.3%、p < 0.001)、リンパ節転移率が高い(59.4% 対 29.5%、p < 0.001)、SII値の上昇(682.45 ± 118.23 対 637.08 ± 92.40、p = 0.002)、およびPET/CT画像での最大標準化取り込み値(SUV_max)が高く(6.59 ± 1.34 対 4.92 ± 1.49)、 p < 0.001)を、BCRを持たない患者と比較して。PET陽性病変はBCR群で非BCR群よりも有意に多く発生し(73.4% 対 14.8%、p < 0.001)対照的に、年齢とグリーソンスコアの分布は両グループ間で有意な差はありませんでした(表1)。

ディスカッション

本研究では、前立腺がん患者における根治的前立腺摘出術後のBCRの包括的な予測モデルを成功裏に構築し、SII、病理腫瘍期、リンパ節の状態、術前18F-PSMA-1007のPET/CT画像所見を統合しました。このモデルは優れた識別性能を示し、AUCは0.95で、複数の生物学的および画像的マーカーを組み合わせて正確なリスク層別化を行う利点を強調しました。病理学的腫瘍ステージは、BCRの強力かつ独立した予測因子として浮上しました。進行期腫瘍(pT3bおよびpT4)の患者は有意に高い再発率を示し、腫瘍病期が予後を決定する重要な要因であることを認識する確立された文献と一致しています^1,2。腫瘍期が高いことは被膜外の拡張や精嚢浸潤と相関しており、いずれも悪い腫瘍学的転帰と関連しています^。これは、高リスクの^{病理的特徴}を持つ患者に対して、術後の厳格な監視と早期補助療法の検討の必...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
18F-PSMA-1007	陝西正則生物技術有限公司、中国	18F-PSMA-1007	前立腺がん病変のPET/CT画像撮影に使用される放射性トレーサー
Advantage Workstationソフトウェア	GEヘルスケア、シカゴ、IL、USA	バージョン4.7	PET/CT画像処理、関心領域の定義、およびSUVmax定量に使用
血液分析装置	Mindray生物医学電子有限公司、中国	6000PLUS	SII計算のための好中球、リンパ球、および血小板数の測定に使用
PET/CTスキャナー	GEヘルスケア、シカゴ、IL、USA	Discovery VCT	全身PET/CT画像の取得に使用
ROI/画像解析ソフトウェア	GEヘルスケア、シカゴ、IL、USA	Advantage Workstationソフトウェア（バージョン4.7）	画像レビューと定量的病変解析に使用
Rソフトウェア環境	統計計算財団R、ウィーン、オーストリア	バージョン4.2.2	統計分析、ROC分析、およびモデル調整に使用
SPSS統計ソフトウェア	IBM Corp.、アーモンク、NY、USA	バージョン26.0	統計分析に使用