小児敗血症における臓器不全および疾患重症度の予測因子としてのヘパリン結合タンパク質の予測価値：レトロスペクティブ研究

サマリー

本記事では、小児集中治療室に入院した敗血症患児における、ヘパリン結合タンパク質の連続測定値と、臓器不全、疾患の重症度、および短期予後との関連を評価するための、後方視的臨床データ解析ワークフローについて説明します。

要約

小児敗血症における早期のリスク層別化は、従来の炎症マーカーでは内皮傷害や微小循環不全を十分に反映できないため、依然として困難である。この単施設後向き観察研究では、小児集中治療室に入院した敗血症患児において、ヘパリン結合タンパク質が臓器不全および疾患の重症度の予後情報を提供するかを評価した。中国の広西チワン族自治区人民病院に入院した敗血症患児計150名を対象とした。入院後24時間以内およびその後約48時間後に、ヘパリン結合タンパク質およびルーチンの炎症マーカーを測定した。ヘパリン結合タンパク質の短期的変化の絶対値および相対値を算出した。アウトカムには、小児用Sequential Organ Failure Assessmentで定義された早期の臓器不全の進行、高い疾患重症度、臓器サポートの必要性、および28日全死因死亡率を含めた。予後性能は、受信者動作特性（ROC）解析、多変量ロジスティック回帰、Cox回帰、キャリブレーション評価、および再分類指標を用いて評価した。ベースラインのヘパリン結合タンパク質値が高く、早期の推移が不良であるほど、臓器不全が重く、疾患重症度が高く、機械的換気、血管作動性薬治療、および腎代替療法の使用頻度が高いことが示された。ヘパリン結合タンパク質は、従来の炎症バイオマーカーと比較して優れた識別能を示し、臓器不全スコアおよびルーチンの臨床検査指標で調整した後も、不良なアウトカムと独立して関連していた。臨床スコアと標準的なバイオマーカーを含むモデルにヘパリン結合タンパク質の指標を加えることで、識別能とリスク再分類が改善された。これらの知見は、早期の連続的なヘパリン結合タンパク質の評価が有用な予後情報を提供し、小児集中治療室における小児敗血症の既存のリスク評価フレームワークを補完し得ることを示唆している。

概要

敗血症とは、感染によって誘発される調節不全の宿主反応であり、生命を脅かす臓器不全を引き起こし、小児集中治療における死亡および障害の主要な原因となっています¹。近年の疫学的および臨床的エビデンスは、小児敗血症が依然として世界的に大きな負担となっており、小児集中治療室（PICU）に入院した子どもは、循環不安定、呼吸不全、および多臓器不全の高いリスクに直面していることを示しています²。現在の管理では、抗菌薬治療、輸液蘇生、血管作動性薬によるサポート、呼吸サポート、および臨床的に適応がある場合の臓器代替療法を含む、早期認識と適時介入が重視されています。日常的なPICUの実務において、治療強度とリソースの配分は、通常、臓器不全および疾患重症度スコアに基づく動的な評価フレームワークに従って決定されます。これらのアプローチによって敗血症ケアの標準化は向上しましたが、臨床的に不均一な集団であるため、PICU入室初期に高リスクとなる子どもを早期に特定することは依然として困難です³。

小児集中治療室（PICU）における小児敗血症の初期症状は、多くの場合非特異的です⁴。リスク層別化は、年齢に伴う生理学的差異、併存疾患、感染源、免疫状態、および過去の治療歴によってさらに複雑になります。C反応性蛋白（CRP）、プロカルシトニン（PCT）、白血球数（WBC）などの従来の炎症マーカーは、全身性の炎症活性化を反映しますが、臓器不全に直接寄与する生物学的プロセスを十分に捉えることはできません。特に、敗血症に伴う臓器不全の進行に不可欠な、内皮細胞障害、微小循環灌流障害、または毛細血管漏出を特異的に反映するものではありません⁵。重症度スコアリングシステムはより広範な臨床像を提供しますが、通常、複数の変数と繰り返しの測定を必要とします。その結果、スコアの算出は、臨床医が進行性の臓器不全を発症する可能性のある小児を特定する必要がある早期の意思決定ウィンドウに遅れる可能性があります。そのため、生物学的に関連し、かつPICUでの早期リスク評価において運用可能なバイオマーカーが必要とされています⁶。

主に活性化好中球から放出されるヘパリン結合タンパク質（HBP）は、血管内皮の透過性を亢進させ毛細血管漏出を促進し、重症感染症や敗血症における低血圧、組織灌流不全、および臓器不全に関連している⁷。従来の炎症性バイオマーカーと比較して、HBPは複合的な臨床スコアに顕著な変化が現れる前に、内皮-微小循環軸の破綻をより直接的に反映する可能性がある。対照的に、アルブミンは毛細血管漏出、炎症による消費、血管透過性、およびクリティカルケアに関連するタンパク質喪失の影響を受ける。したがって、HBP対アルブミン比は、好中球主導の内皮活性化と血中タンパク質予備能の喪失を結びつける複合的なシグナルを提供し得ると考えられる。この病態生理学的根拠に基づき、本研究では重症度に関連する指標としてHBP対アルブミン比の探索的評価を行った。

重症感染症または敗血症の患者を対象とした先行研究では、HBPレベルと疾患の重症度、臓器不全へのサポートの必要性、および不良な転帰との間に相関があることが報告されています。また、短期的なHBPの動態が、単一時点での測定よりもリスク再分類を改善できる可能性を示唆するエビデンスもあります⁸。しかし、PICUに入院している小児集団におけるエビデンスは依然として限られています。既存の研究では、サンプリング期間、エンドポイントの定義、および閾値の設定戦略が異なっており、連続的なHBP測定値を小児敗血症のリスク評価に統合するための実用的なアプローチは明確になっていません。さらに、年齢に伴う臨床的な不均一性がHBPの予後予測能を修飾するかどうかについては、十分に検討されていません。

したがって、本研究では、実臨床のレトロスペクティブ・コホートを用いて、PICUで治療を受けた敗血症児における早期のHBP値および短期的なHBP動態の予測的価値を評価しました。HBPを一般的に用いられる炎症性バイオマーカーと比較し、小児用Sequential Organ Failure Assessment（pSOFA）で定義される臓器不全との関連性を評価し、さらに日常的な臨床指標および検査指標にHBPを加えた際の追加的な予後予測価値を検討しました。また、臨床的に重要な不均一性に対処するため、年齢層別の結果および臓器サポートに関連する重症度指標についても検討しました。内皮傷害および臓器不全のメカニズムに沿ったレトロスペクティブな臨床データ解析のワークフローを提示することで、本研究は、早期の連続的なHBP評価がPICUにおける小児敗血症の既存のリスク評価フレームワークを補完できるかどうかを判断することを目的としました。

プロトコル

本研究は、広西チワン族自治区人民病院の施設倫理委員会によって承認されました（IRB承認番号：KY-ZC-2023-035）。本レトロスペクティブ解析では、通常診療中に収集された匿名化済みの臨床データを使用したため、インフォームドコンセントの取得は免除されました。

研究デザインおよび設定
本研究は、広西壮族自治区人民病院の小児集中治療室（PICU）において実施された単一施設レトロスペクティブ観察コホート研究である。2022年1月1日から2025年12月31日までにPICUに入院した連続症例をスクリーニングした。臨床データおよび検査データは、電子カルテシステム、検査情報システム（LIS）、および集中治療情報システムから抽出した。

すべての曝露、バイオマーカー、臓器サポート、およびアウトカムのウィンドウにおいて、PICU入室時間をタイムゼロと定義した。データ抽出に先立ち、適格性基準、バイオマーカーサンプリングウィンドウ、エンドポイントの定義、重症度指標、および統計解析計画を事前に規定し、固定された抽出ワークフロー（LIS抽出仕様書バージョン1.0、臨床データ辞書バージョン1.0）を用いて実施した。抽出後、すべての記録は匿名化された。2名の研究者が、バイオマーカー値、小児用Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA) 関連変数、血管作動性療法記録、および臓器サポートイベントについて、タイムスタンプとソースの一貫性を独立して検証した。不一致については、ソース記録の共同レビューによって解決した。コホートの構築は、スクリーニング、適格性の確認、バイオマーカーウィンドウの確認、およびエンドポイントの完全性のレビューを含む、事前に規定された手順に従って行った。最終的なコホートフローを図1に示す。

参加者および適格性基準
敗血症でPICUに入院した1か月から14歳までの小児を対象とした。候補例をPICUの入院記録および敗血症関連の診断名から特定し、その後、カルテの手動レビューによって確認した。敗血症は、PICUでのケア中に記録され、pSOFAに基づく評価によって裏付けられた、臓器不全を伴う疑いまたは確定した感染症と定義した。

早期バイオマーカーへの曝露量を同等にするため、組み入れ患者には、PICU入室後24時間以内にヘパリン結合蛋白（HBP）およびC反応性蛋白（CRP）の両方を測定していること、およびpSOFAスコアの算出に十分なデータがあることが求められた。組み入れ基準は、年齢が1か月から14歳であること、敗血症によりPICUに入室していること、0〜24時間以内にHBPおよびCRPのデータがあること、およびベースラインのpSOFA、72時間後のpSOFA評価、生存追跡を含む、主要エンドポイントの判定に必要な完全なデータがあることとした。除外基準は、ベースラインのHBPまたはCRPが欠落していること、およびPICU滞在期間が［不十分であること/などの条件］とした。 <24時間以内である場合、エンドポイントの判定に必要な主要変数が欠損している場合、または炎症性バイオマーカーのプロファイルを大幅に変更する可能性が高い重度の免疫抑制状態にある場合は除外した。重度の免疫抑制は、活動性の血液腫瘍、化学療法または移植に関連する免疫抑制療法の受療、免疫抑制量での長期的な全身性副腎皮質ステロイド療法、原発性免疫不全、またはPICU入院前または入院中のその他の記録された強力な免疫抑制治療と定義した。PICUへの再入院については、適格である最初の入院のみを対象とした。

アウトカムおよび重症度指標の定義
主要エンドポイントは、PICU入室後72時間以内の早期臓器不全の進行と定義し、ベースラインから入室後72時間以内に記録された最高pSOFAスコアまでのpSOFAスコアが2点以上上昇した場合（ΔpSOFA ≥ 2）とした。ベースラインpSOFAは、PICU入室後0〜24時間以内に記録された最初のpSOFAスコアとした。複数の値がある場合は、入室時刻に最も近いスコアを用いた。72時間pSOFA値は、0〜72時間以内に記録された最高pSOFA値と定義した。

高い疾患重症度は、あらかじめ72時間でのpSOFAのピーク値が8以上と定義され、この閾値がカテゴリー分析に一貫して適用された。この閾値は、当該ユニットの重症度層別化の実践および、ハイリスクな小児敗血症を早期に特定するための臨床的な解釈可能性に基づいて事前に設定された。また、pSOFAは臓器不全負荷の連続変数としても分析された。

副次評価項目は、敗血性ショック、侵襲的機械換気、血管作動性薬剤の使用、持続的腎代替療法（CRRT）、PICU死亡率、および28日全死因死亡率とした。敗血性ショックは、輸液蘇生後も血管作動性サポートを必要とする持続的な循環不全であり、乳酸値の上昇および/または末梢灌流所見の異常を含む組織低灌流が認められる状態と定義した。臓器サポートのアウトカムは、事前に規定した早期ウィンドウ内のバイナリ変数としてコード化した。血行動態サポートをより詳細に測定するため、PICU入室後24時間以内に血管作動性治療を受けた患者に対して、血管作動性・強心性スコア（VIS）を抽出または算出した。相関分析および重症度関連分析では、VISを臓器サポート強度の定量的変数として使用し、一方でバイナリの血管作動性治療の使用有無は、臨床的に解釈可能な治療必要性のアウトカムとして保持した。

バイオマーカーの測定およびデータ収集
HBPおよびCRPは、日常的な臨床品質管理手順に従い、標準化された自動免疫測定ワークフローを用いて中央検査室で測定されました。バイオマーカー検査は、日常的なPICUケアの一環として採取され、検査室の標準的な分析前ワークフローに従って処理された静脈血サンプルを用いて実施されました。HBPの結果はng/mL、CRPの結果はmg/Lで報告されました。HBPは、全自動臨床化学・免疫測定プラットフォーム上の粒子増強免疫濁度法を用いて測定されました。CRPは、高感度免疫濁度法を用いて測定されました。分析ワークフローおよび内部品質管理手順は、バージョン管理された検査室プロトコル（検査室SOPバージョン2022.1）に従い、研究期間中の主要な分析ロジックに変更はありませんでした。

検査記録は、ロックされたクエリとフィールドマッピングワークフロー（LIS抽出仕様書バージョン1.0）を用いてLISからエクスポートされ、採血時刻と報告時刻の両方が含まれた。ベースラインのHBPおよびCRPは、PICU入室後0〜24時間以内に報告された最初の値と定義した。2日目のHBPおよびCRPは、36〜60時間の固定ウィンドウ内で48時間に最も近い測定値と定義した。この2日目のウィンドウは、すべての動的解析において一貫して使用した。

HBPの絶対変化量は、2日目のHBP値からベースラインのHBP値を差し引いて算出した。HBPの相対変化率（%）は、[(2日目のHBP − ベースラインのHBP) / ベースラインのHBP] × 100として算出した。ベースラインのHBPがアッセイの定量限界以下であるか、システム変換後に0と記録された場合、HBPの相対変化率は算出せず、これらの患者はベースラインHBPおよびHBP絶対変化量を用いた解析には含めたが、変化率（%）の解析からは除外した。HBP/アルブミン比は、HBPを対応する時間枠内で測定した血清アルブミン値で除して算出し、血管内皮の活性化および毛細血管漏出に関連するタンパク質喪失を反映する探索的な複合指標として評価した。

HBPおよびCRPに加えて、日常的に利用可能な炎症マーカー、灌流関連マーカー、および臓器機能マーカーを、比較および多変数モデルのために抽出した。これらには、白血球数、プロカルシトニン、乳酸、アルブミン、クレアチニン、血小板数、凝固指標、および利用可能な場合は肝機能指標が含まれた。インターロイキン-6 (IL-6) およびインターロイキン-8 (IL-8) の値は、同一の早期評価ウィンドウ内で日常的な臨床評価の一環として測定されていた場合に、LISから抽出した。IL-6およびIL-8はコホートへの組み入れ条件ではなく、利用可能な解析においてのみ使用した。この基準は、サイトカイン検査が全症例で日常的に実施されていなかったという理由だけで、それ以外は適格な患者が除外されることを避けるために適用した。

人口統計学的特性、併存疾患、感染源、利用可能な場合の微生物学的所見、PICU入室時のバイタルサイン、早期抗菌薬治療、蘇生処置、および臓器サポート介入を、事前定義された臨床データ辞書（バージョン1.0）を用いて電子カルテおよび集中治療情報システムから抽出した。臓器サポートの変数には、該当する場合、最初の24時間における侵襲的機械換気、血管作動性薬療法、CRRT、輸液量、およびVISを含めた。pSOFAに必要な変数は、事前に規定された期間内に収集した。自動生成されたpSOFAの構成要素が元の値と一致しない場合は、2名の研究者がカルテをレビューし、規定のスコアリングルールを用いてスコアを再計算した。データ品質管理として、タイムスタンプの検証、重複スクリーニング、範囲および分布のチェック、極値のソース確認、および手動修正の監査ログ記録を行った。

メインプロトコルの本文中で不要なブランド固有の表現を避けつつ再現性を維持するため、アッセイの文書化は、メソッドクラス、プラットフォームタイプ、ソフトウェア環境、報告可能範囲のルール、キャリブレータおよびコントロールの使用、ならびに内部精度管理手順によって記録されました。試薬、キャリブレータ、コントロール、およびソフトウェアに関する詳細は、材料表に記載しています。内部精度管理は毎日実施し、ラボの変動係数（CV）の許容基準を満たしたランのみを対象としました。定量下限値を下回る値は、報告下限値に設定しました。報告可能範囲の上限を超える値は、同一検体から検証済みの再測定結果が得られない限り、報告上限値に設定しました。解析前にラボの単位の一貫性を確認し、LISの単位がソースレポートと不一致であることが確認された場合を除き、単位変換は行いませんでした。

欠損データおよびデータハンドリングルール
データハンドリングルールは事前に規定された。ベースラインのHBP、ベースラインのCRP、ベースラインのpSOFA変数、または72時間後のpSOFA変数が欠損している患者は、主要エンドポイント解析から除外された。2日目のHBPが欠損している患者は、ベースラインのバイオマーカー解析および全般的な臨床転帰の要約には保持されたが、動的なHBP指標を必要とする解析からは除外された。IL-6またはIL-8の測定値がない患者は、すべての主要解析に保持され、サイトカインを含むモデルの比較からのみ除外された。

各多変量モデルにはコンプリートケース解析を用い、解析ごとのサンプルサイズを報告した。本研究では、観察されたバイオマーカーと臓器不全のタイムロックされた軌跡に焦点を当てたため、主要解析において多重代入法は使用しなかった。ベースラインのHBP、ベースラインのCRP、または完全なpSOFAエンドポイントデータのない患者を除外したことによる選択バイアスの可能性については、結果の解釈時に考慮した。

統計的な根拠のみに基づいて極端な検査値を排除することはありませんでした。外れ値についてはソースレコードと照らし合わせて確認し、真の値であると確認された場合は保持しました。明らかな記載ミスまたは単位入力ミスのみを修正し、すべての修正内容は追跡可能な識別子とともに監査ログに記録されました。

統計解析
すべての解析は、事前に規定された統計解析計画（解析仕様書バージョン1.0）に従って実施した。連続変数は、ヒストグラムによる確認およびShapiro-Wilk検定によって評価した。正規分布に従う変数は、平均値 ± 標準偏差としてまとめ、独立標本t検定を用いて比較した。非正規分布の変数は、中央値（四分位範囲）としてまとめ、Mann-Whitney U検定を用いて比較した。カテゴリ変数は、件数（パーセンテージ）としてまとめ、カイ二乗検定またはFisherの正確確率検定を用いて比較した。

記述統計解析のため、患者をベースライン時のHBPの四分位数で層別化し、またそれとは別に、早期の臓器機能不全の進行の有無によって層別化した（ΔpSOFA ≥ 2）。敗血症の重症度に対する小児のHBP閾値は依然として不確定であり、アッセイプラットフォーム、年齢分布、サンプリングの時間枠によって異なる可能性があるため、普遍的な臨床的カットオフ値を想定せず、ベースラインのHBP四分位数を用いて、観察されたバイオマーカー分布における用量反応パターンを記述した。主解析モデルでは、年齢を連続共変量として分析した。年齢に関連する臨床的な不均一性に対処するため、以下の年齢層を用いた、事前に規定されたサブグループ解析も実施した。 <1年および1年以上とし、サンプルサイズが許容する場合に追加の探索的な年齢カテゴリーの確認を行った。

ベースラインHBP、2日目のHBP、HBPの絶対変化量、HBPの相対変化量、およびHBP/アルブミン比を含むHBP指標と、臨床的重症度指標との関連を、スピアマンの順位相関を用いて評価した。侵襲的機械換気、血管作動性薬療法、CRRT、輸液量、人工呼吸器装着日数、PICU滞在期間、およびVISを含む早期の臓器サポートを反映する変数を、記述統計および関連性解析における臨床的重症度および管理の相関因子として扱った。

早期の臓器不全の進行および重症度の高い病態に対する識別能を、受信者動作特性（ROC）曲線を用いて評価した。HBP、CRP、プロカルシトニン、乳酸、アルブミン、pSOFA、HBP/アルブミン比、および統合モデルについて、ROC曲線下面積（AUC）と95%信頼区間を算出した。AUCの比較にはDeLong検定を用いた。最適なカットオフ値はYouden indexによって特定し、感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、および尤度比を報告した。

HBP指標と、早期の臓器不全への進行および重症度の高さを含む二値の重症度アウトカムとの間の独立した関連を推定するために、多変数ロジスティック回帰分析を用いた。共変量は、臨床的な関連性とデータの可用性に基づいて事前に選定し、年齢、感染源カテゴリー、ベースラインのpSOFA、乳酸、アルブミン、プロカルシトニン、CRP、入院時の敗血症性ショック、および必要に応じて早期の臓器サポート変数を組み込んだ。早期の重症度アウトカムに対する主要な予測モデルは、アウトカムの進展との時間的な重複を避けるため、あらかじめ規定した早期評価ウィンドウ内で利用可能な変数に限定した。増分的な予後予測能は、ベースラインの臨床モデルにHBP変数を順次追加することで評価した。28日全死因死亡率についてはCox比例ハザード回帰分析を用い、Schoenfeld残差を用いて比例ハザード性の仮定を確認した。モデル適合前に、候補予測因子間の共線性を評価し、適切なイベント数/変数比（events-per-variable ratio）を維持するため、各モデルに含める共変数の数を制限した。

HBPの追加後におけるモデルの改善は、識別能、キャリブレーション、および再分類指標を用いて評価した。キャリブレーションは、キャリブレーションプロット、キャリブレーションの切片および傾き、およびBrierスコアを用いて評価し、補完的なキャリブレーションチェックとしてHosmer-Lemeshow検定を報告した。再分類は、連続ネット再分類改善（cNRI）および統合識別改善（IDI）を用いて定量化した。事前規定の感度分析には、2日目のサンプリングウィンドウを36–60 hから42–54 hに狭めること、より厳格な臓器不全進行の定義（ΔpSOFA ≥ 3）を用いて分析を繰り返すこと、ソース確認後に臨床的に非定型な極端なバイオマーカー値を除外すること、および完全な動的HBP測定値がない患者を除外して主要モデルを再解析することが含まれた。感度分析の結果は、適宜「結果」セクションまたは補足表に報告した。

統計解析は、固定された解析環境（解析環境リリース v1.0）を用い、R version 4.3.2 で実施した。主要なパッケージとして、ROC解析には pROC version 1.18.5、イベント発生時間モデルには survival version 3.5-7、およびキャリブレーション解析には rms version 6.8-0 を使用した。連続ネット再分類改善度（net reclassification improvement）および統合識別改善度（integrated discrimination improvement）は、事前に規定された解析スクリプトセット（スクリプトパッケージセット v1.0）に実装された検証済みルーチンを用いて算出した。すべての検定は両側検定とし、p < 0.05 を統計的有意とした。

結果

HBP層別および早期臓器不全進行状況別のベースライン特性
最終解析コホートには、合計150名の敗血症児が含まれた。ベースラインのヘパリン結合タンパク質（HBP）四分位層で患者を層別化したところ、ベースラインHBPはQ1の21.1 ng/mL（四分位範囲 [IQR], 15.9–26.2）からQ4の262.8 ng/mL（IQR, 201.6–308.7）まで増加した（p < 0.001; 表1）。年齢、性別、体重、および慢性的併存疾患は、各四分位層間で概ね同等であった。対照的に、感染源、血行動態の不安定性、臓器不全の負荷、および早期の臓器サポート必要性は、明確な重症度の勾配を示した。血流感染は、HBPの高い四分位層でより頻繁に認められた。心拍数は各四分位層で増加し、平均動脈圧は低下した。ベースラインの小児用Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA) スコアは、Q1の5（IQR, 3–8）からQ4の9（IQR, 7–12）まで増加し（p < 0.001）、入院時の敗血症性ショックの割合は18.9%から42.1...

ディスカッション

この小児集中治療室（PICU）におけるレトロスペクティブなコホート研究により、ヘパリン結合タンパク質（HBP）が小児セプシスの臓器不全負荷および疾患の重症度と密接に関連しており、従来の炎症マーカー以上の追加的な予後情報を提供することが明らかになった⁹。ベースラインのHBP値が高く、また短期間の増加幅が大きいほど、小児用Sequential Organ Failure Assessment（pSOFA）スコアが高くなり、人工呼吸器管理、血管作動性薬治療、持続的腎代替療法（CRRT）の必要性が高まり、28日死亡リスクが上昇することに関連していた。これらの知見は、炎症メディエーターおよび内皮傷害のマーカーとしてのHBPの生物学的役割と一致している¹⁰。HBPは活性化された好中球から放出され、内皮透過性を亢進させ、血管漏出を促進することで、微小循環不全を悪化させ、多臓器不全に寄与する可能性がある。内皮・微小循環軸におけるこのような位置付けが、主に下流の全身性炎症を反映する従来の炎症マーカーよりも、HBPが臨床的重症度とより強く、より安定した関連を示し...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
解析スクリプトセット	研究責任者	スクリプトパッケージセット バージョン 1.0	データクリーニング、記述統計、ROC解析、ロジスティック回帰、Cox回帰、キャリブレーション解析、再分類解析、サブグループ解析、および図表作成に使用される、バージョン管理されたRスクリプトセット。
自動臨床化学・免疫測定分析装置	病院中央臨床検査プラットフォーム	機関内システム、市販カタログ未掲載	日常的なバイオマーカー検査のために病院の中央検査室で使用される、完全自動の臨床化学・免疫測定プラットフォーム。当該プラットフォームは検査室の管理下で維持されていた。’標準作業手順書
Base R statsパッケージ	R Foundation for Statistical Computing	R 4.3.2に同梱	標準的な記述統計、シャピロ・ウィルク検定、t検定、カイ二乗検定、フィッシャー検定に使用されます’正確確率検定、および適用可能な場合はノンパラメトリック検定を用いた。
臨床データディクショナリ	研究責任者	臨床データディクショナリー バージョン 1.0	人口統計学的特性、感染源、併存疾患、介入、臓器サポート変数、pSOFA構成要素、およびアウトカム項目を定義した、研究者開発のデータディクショナリー。
cobas e immunoassay analyzer シリーズ	Roche Diagnostics	プラットフォーム依存的であり、単一の試薬カタログ番号は存在しません	IL-6を含むRoche Elecsysアッセイに対応する分析装置ファミリー。ルーチンケアの一環としてサイトカイン検査が指示された場合に使用される。
クリティカルケア情報システム	小児集中治療室、人物’広西壮族自治区医院	施設内システム（市販カタログ未掲載）	小児集中治療室への入室時間、臓器不全支持記録、人工呼吸器管理、血管作動薬療法、輸液負荷量、持続的腎代替療法、および小児用Sequential Organ Failure Assessment（pSOFA）関連変数のソースシステム。
匿名化された解析データセット	研究責任者	機関内データセット、市販カタログ未掲載	適格な小児敗血症入院患者、バイオマーカー測定値、臓器サポート記録、pSOFA変数、および28日後のアウトカムデータを含む、匿名化されたレトロスペクティブ（回顧的）データセット。アクセスには、機関の倫理委員会およびデータガバナンスの承認が必要である。
マルチアッセイ用希釈液	ロシュ・ダイアグノスティックス	7299010190	Roche Elecsys IL-6アッセイのワークフローに記載されている試料希釈液。
電子カルテシステム	人物’広西壮族自治区人民医院	機関内システム（市販カタログ未掲載）	人口統計学的データ、診断記録、臨床ノート、併存疾患、治療情報、バイタルサイン、臓器サポートイベント、およびアウトカムフォローアップのソースシステム。
グラフ作成およびテーブル生成スクリプト	研究責任者	スクリプトパッケージセット バージョン1.0に含まれています	固定された解析データセットから、出版用の図、分析表、受信者動作特性（ROC）曲線、時間依存性AUCプロット、およびサブグループ表示を生成するために使用されます。
ヒトインターロイキン-8 ELISAキット	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3	ヒトインターロイキン-8を定量的に検出するための酵素結合免疫吸着法（ELISA）キット。ラボラトリー情報システムでインターロイキン-8の検査が可能であった際、インターロイキン-8アッセイのソースとして同梱された。
ヒトインターロイキン-8 ELISAキット、10プレート形式	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3TEN	ヒトインターロイキン-8 ELISAキットの10プレート形式。インターロイキン-8測定に使用可能なアッセイ形式として記載されています。
ラボラトリー情報管理システム	人々’広西壮族自治区人民医院	機関内システム（市販カタログ未掲載）	HBP、CRP、プロカルシトニン、乳酸、アルブミン、全血球計算、凝固変数、肝機能および腎機能変数、インターロイキン-6、および（利用可能な場合は）インターロイキン-8のソースシステム。
ラボラトリー情報システム抽出仕様書	研究責任者	LIS抽出仕様書 バージョン1.0	バイオマーカー変数、採血時間、報告時間、サンプリングウィンドウ、単位チェック、および臨床検査情報システムからのフィールドマッピングを定義する、研究者が策定した抽出仕様書。
研究室標準作業手順書	人物’広西壮族自治区医院 中央研究所	研究室標準作業手順書（SOP）バージョン2022.1	ルーチンのバイオマーカー処理、アッセイ操作、報告可能範囲の規定、内部精度管理、および結果報告に関するバージョン管理済み内部プロトコル。
PreciControl マルチマーカー	ロシュ・ダイアグノスティックス	5341787190	Roche Elecsys IL-6アッセイワークフローに記載されている品質管理物質。
pROC Rパッケージ	CRAN / Rパッケージ作成者	バージョン 1.18.5	受信者動作特性（ROC）曲線の解析、AUCの推定、信頼区間の算出、およびDeLong検定に使用されるRパッケージ。
R統計ソフトウェア	R Foundation for Statistical Computing	バージョン 4.3.2	すべての解析に使用した統計計算環境。
rms Rパッケージ	CRAN / Rパッケージ作成者	バージョン 6.8-0	回帰モデリング、校正プロット、校正インターセプトおよびスロープ、ならびにモデル性能評価に使用されるRパッケージ。
統計解析計画	研究責任者	解析仕様書 バージョン1.0	エンドポイントのコーディング、記述統計解析、受信者動作特性（ROC）解析、回帰モデル、再分類指標、および感度分析を定義した、事前規定の統計解析計画書。
survival Rパッケージ	CRAN / Rパッケージ作成者	バージョン 3.5-7	Cox比例ハザード回帰および生存時間関連のモデルチェックに使用されるRパッケージ。