本記事では、小児集中治療室に入院した敗血症患児における、ヘパリン結合タンパク質の連続測定値と、臓器不全、疾患の重症度、および短期予後との関連を評価するための、後方視的臨床データ解析ワークフローについて説明します。
研究記事
小児敗血症における臓器不全および疾患重症度の予測因子としてのヘパリン結合タンパク質の予測価値：レトロスペクティブ研究
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2026年9月11日
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この記事について
サマリー
要約
小児敗血症における早期のリスク層別化は、従来の炎症マーカーでは内皮傷害や微小循環不全を十分に反映できないため、依然として困難である。この単施設後向き観察研究では、小児集中治療室に入院した敗血症患児において、ヘパリン結合タンパク質が臓器不全および疾患の重症度の予後情報を提供するかを評価した。中国の広西チワン族自治区人民病院に入院した敗血症患児計150名を対象とした。入院後24時間以内およびその後約48時間後に、ヘパリン結合タンパク質およびルーチンの炎症マーカーを測定した。ヘパリン結合タンパク質の短期的変化の絶対値および相対値を算出した。アウトカムには、小児用Sequential Organ Failure Assessmentで定義された早期の臓器不全の進行、高い疾患重症度、臓器サポートの必要性、および28日全死因死亡率を含めた。予後性能は、受信者動作特性（ROC）解析、多変量ロジスティック回帰、Cox回帰、キャリブレーション評価、および再分類指標を用いて評価した。ベースラインのヘパリン結合タンパク質値が高く、早期の推移が不良であるほど、臓器不全が重く、疾患重症度が高く、機械的換気、血管作動性薬治療、および腎代替療法の使用頻度が高いことが示された。ヘパリン結合タンパク質は、従来の炎症バイオマーカーと比較して優れた識別能を示し、臓器不全スコアおよびルーチンの臨床検査指標で調整した後も、不良なアウトカムと独立して関連していた。臨床スコアと標準的なバイオマーカーを含むモデルにヘパリン結合タンパク質の指標を加えることで、識別能とリスク再分類が改善された。これらの知見は、早期の連続的なヘパリン結合タンパク質の評価が有用な予後情報を提供し、小児集中治療室における小児敗血症の既存のリスク評価フレームワークを補完し得ることを示唆している。
概要
敗血症とは、感染によって誘発される調節不全の宿主反応であり、生命を脅かす臓器不全を引き起こし、小児集中治療における死亡および障害の主要な原因となっています1。近年の疫学的および臨床的エビデンスは、小児敗血症が依然として世界的に大きな負担となっており、小児集中治療室（PICU）に入院した子どもは、循環不安定、呼吸不全、および多臓器不全の高いリスクに直面していることを示しています2。現在の管理では、抗菌薬治療、輸液蘇生、血管作動性薬によるサポート、呼吸サポート、および臨床的に適応がある場合の臓器代替療法を含む、早期認識と適時介入が重視されています。日常的なPICUの実務において、治療強度とリソースの配分は、通常、臓器不全および疾患重症度スコアに基づく動的な評価フレームワークに従って決定されます。これらのアプローチによって敗血症ケアの標準化は向上しましたが、臨床的に不均一な集団であるため、PICU入室初期に高リスクとなる子どもを早期に特定することは依然として困難です3。
小児集中治療室（PICU）における小児敗血症の初期症状は、多くの場合非特異的です4。リスク層別化は、年齢に伴う生理学的差異、併存疾患、感染源、免疫状態、および過去の治療歴によってさらに複雑になります。C反応性蛋白（CRP）、プロカルシトニン（PCT）、白血球数（WBC）などの従来の炎症マーカーは、全身性の炎症活性化を反映しますが、臓器不全に直接寄与する生物学的プロセスを十分に捉えることはできません。特に、敗血症に伴う臓器不全の進行に不可欠な、内皮細胞障害、微小循環灌流障害、または毛細血管漏出を特異的に反映するものではありません5。重症度スコアリングシステムはより広範な臨床像を提供しますが、通常、複数の変数と繰り返しの測定を必要とします。その結果、スコアの算出は、臨床医が進行性の臓器不全を発症する可能性のある小児を特定する必要がある早期の意思決定ウィンドウに遅れる可能性があります。そのため、生物学的に関連し、かつPICUでの早期リスク評価において運用可能なバイオマーカーが必要とされています6。
主に活性化好中球から放出されるヘパリン結合タンパク質（HBP）は、血管内皮の透過性を亢進させ毛細血管漏出を促進し、重症感染症や敗血症における低血圧、組織灌流不全、および臓器不全に関連している7。従来の炎症性バイオマーカーと比較して、HBPは複合的な臨床スコアに顕著な変化が現れる前に、内皮-微小循環軸の破綻をより直接的に反映する可能性がある。対照的に、アルブミンは毛細血管漏出、炎症による消費、血管透過性、およびクリティカルケアに関連するタンパク質喪失の影響を受ける。したがって、HBP対アルブミン比は、好中球主導の内皮活性化と血中タンパク質予備能の喪失を結びつける複合的なシグナルを提供し得ると考えられる。この病態生理学的根拠に基づき、本研究では重症度に関連する指標としてHBP対アルブミン比の探索的評価を行った。
重症感染症または敗血症の患者を対象とした先行研究では、HBPレベルと疾患の重症度、臓器不全へのサポートの必要性、および不良な転帰との間に相関があることが報告されています。また、短期的なHBPの動態が、単一時点での測定よりもリスク再分類を改善できる可能性を示唆するエビデンスもあります8。しかし、PICUに入院している小児集団におけるエビデンスは依然として限られています。既存の研究では、サンプリング期間、エンドポイントの定義、および閾値の設定戦略が異なっており、連続的なHBP測定値を小児敗血症のリスク評価に統合するための実用的なアプローチは明確になっていません。さらに、年齢に伴う臨床的な不均一性がHBPの予後予測能を修飾するかどうかについては、十分に検討されていません。
したがって、本研究では、実臨床のレトロスペクティブ・コホートを用いて、PICUで治療を受けた敗血症児における早期のHBP値および短期的なHBP動態の予測的価値を評価しました。HBPを一般的に用いられる炎症性バイオマーカーと比較し、小児用Sequential Organ Failure Assessment（pSOFA）で定義される臓器不全との関連性を評価し、さらに日常的な臨床指標および検査指標にHBPを加えた際の追加的な予後予測価値を検討しました。また、臨床的に重要な不均一性に対処するため、年齢層別の結果および臓器サポートに関連する重症度指標についても検討しました。内皮傷害および臓器不全のメカニズムに沿ったレトロスペクティブな臨床データ解析のワークフローを提示することで、本研究は、早期の連続的なHBP評価がPICUにおける小児敗血症の既存のリスク評価フレームワークを補完できるかどうかを判断することを目的としました。
プロトコル
本研究は、広西チワン族自治区人民病院の施設倫理委員会によって承認されました（IRB承認番号：KY-ZC-2023-035）。本レトロスペクティブ解析では、通常診療中に収集された匿名化済みの臨床データを使用したため、インフォームドコンセントの取得は免除されました。
研究デザインおよび設定
本研究は、広西壮族自治区人民病院の小児集中治療室（PICU）において実施された単一施設レトロスペクティブ観察コホート研究である。2022年1月1日から2025年12月31日までにPICUに入院した連続症例をスクリーニングした。臨床データおよび検査データは、電子カルテシステム、検査情報システム（LIS）、および集中治療情報システムから抽出した。
すべての曝露、バイオマーカー、臓器サポート、およびアウトカムのウィンドウにおいて、PICU入室時間をタイムゼロと定義した。データ抽出に先立ち、適格性基準、バイオマーカーサンプリングウィンドウ、エンドポイントの定義、重症度指標、および統計解析計画を事前に規定し、固定された抽出ワークフロー（LIS抽出仕様書バージョン1.0、臨床データ辞書バージョン1.0）を用いて実施した。抽出後、すべての記録は匿名化された。2名の研究者が、バイオマーカー値、小児用Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA) 関連変数、血管作動性療法記録、および臓器サポートイベントについて、タイムスタンプとソースの一貫性を独立して検証した。不一致については、ソース記録の共同レビューによって解決した。コホートの構築は、スクリーニング、適格性の確認、バイオマーカーウィンドウの確認、およびエンドポイントの完全性のレビューを含む、事前に規定された手順に従って行った。最終的なコホートフローを図1に示す。
参加者および適格性基準
敗血症でPICUに入院した1か月から14歳までの小児を対象とした。候補例をPICUの入院記録および敗血症関連の診断名から特定し、その後、カルテの手動レビューによって確認した。敗血症は、PICUでのケア中に記録され、pSOFAに基づく評価によって裏付けられた、臓器不全を伴う疑いまたは確定した感染症と定義した。
早期バイオマーカーへの曝露量を同等にするため、組み入れ患者には、PICU入室後24時間以内にヘパリン結合蛋白（HBP）およびC反応性蛋白（CRP）の両方を測定していること、およびpSOFAスコアの算出に十分なデータがあることが求められた。組み入れ基準は、年齢が1か月から14歳であること、敗血症によりPICUに入室していること、0〜24時間以内にHBPおよびCRPのデータがあること、およびベースラインのpSOFA、72時間後のpSOFA評価、生存追跡を含む、主要エンドポイントの判定に必要な完全なデータがあることとした。除外基準は、ベースラインのHBPまたはCRPが欠落していること、およびPICU滞在期間が［不十分であること/などの条件］とした。 <24時間以内である場合、エンドポイントの判定に必要な主要変数が欠損している場合、または炎症性バイオマーカーのプロファイルを大幅に変更する可能性が高い重度の免疫抑制状態にある場合は除外した。重度の免疫抑制は、活動性の血液腫瘍、化学療法または移植に関連する免疫抑制療法の受療、免疫抑制量での長期的な全身性副腎皮質ステロイド療法、原発性免疫不全、またはPICU入院前または入院中のその他の記録された強力な免疫抑制治療と定義した。PICUへの再入院については、適格である最初の入院のみを対象とした。
アウトカムおよび重症度指標の定義
主要エンドポイントは、PICU入室後72時間以内の早期臓器不全の進行と定義し、ベースラインから入室後72時間以内に記録された最高pSOFAスコアまでのpSOFAスコアが2点以上上昇した場合（ΔpSOFA ≥ 2）とした。ベースラインpSOFAは、PICU入室後0〜24時間以内に記録された最初のpSOFAスコアとした。複数の値がある場合は、入室時刻に最も近いスコアを用いた。72時間pSOFA値は、0〜72時間以内に記録された最高pSOFA値と定義した。
高い疾患重症度は、あらかじめ72時間でのpSOFAのピーク値が8以上と定義され、この閾値がカテゴリー分析に一貫して適用された。この閾値は、当該ユニットの重症度層別化の実践および、ハイリスクな小児敗血症を早期に特定するための臨床的な解釈可能性に基づいて事前に設定された。また、pSOFAは臓器不全負荷の連続変数としても分析された。
副次評価項目は、敗血性ショック、侵襲的機械換気、血管作動性薬剤の使用、持続的腎代替療法（CRRT）、PICU死亡率、および28日全死因死亡率とした。敗血性ショックは、輸液蘇生後も血管作動性サポートを必要とする持続的な循環不全であり、乳酸値の上昇および/または末梢灌流所見の異常を含む組織低灌流が認められる状態と定義した。臓器サポートのアウトカムは、事前に規定した早期ウィンドウ内のバイナリ変数としてコード化した。血行動態サポートをより詳細に測定するため、PICU入室後24時間以内に血管作動性治療を受けた患者に対して、血管作動性・強心性スコア（VIS）を抽出または算出した。相関分析および重症度関連分析では、VISを臓器サポート強度の定量的変数として使用し、一方でバイナリの血管作動性治療の使用有無は、臨床的に解釈可能な治療必要性のアウトカムとして保持した。
バイオマーカーの測定およびデータ収集
HBPおよびCRPは、日常的な臨床品質管理手順に従い、標準化された自動免疫測定ワークフローを用いて中央検査室で測定されました。バイオマーカー検査は、日常的なPICUケアの一環として採取され、検査室の標準的な分析前ワークフローに従って処理された静脈血サンプルを用いて実施されました。HBPの結果はng/mL、CRPの結果はmg/Lで報告されました。HBPは、全自動臨床化学・免疫測定プラットフォーム上の粒子増強免疫濁度法を用いて測定されました。CRPは、高感度免疫濁度法を用いて測定されました。分析ワークフローおよび内部品質管理手順は、バージョン管理された検査室プロトコル（検査室SOPバージョン2022.1）に従い、研究期間中の主要な分析ロジックに変更はありませんでした。
検査記録は、ロックされたクエリとフィールドマッピングワークフロー（LIS抽出仕様書バージョン1.0）を用いてLISからエクスポートされ、採血時刻と報告時刻の両方が含まれた。ベースラインのHBPおよびCRPは、PICU入室後0〜24時間以内に報告された最初の値と定義した。2日目のHBPおよびCRPは、36〜60時間の固定ウィンドウ内で48時間に最も近い測定値と定義した。この2日目のウィンドウは、すべての動的解析において一貫して使用した。
HBPの絶対変化量は、2日目のHBP値からベースラインのHBP値を差し引いて算出した。HBPの相対変化率（%）は、[(2日目のHBP − ベースラインのHBP) / ベースラインのHBP] × 100として算出した。ベースラインのHBPがアッセイの定量限界以下であるか、システム変換後に0と記録された場合、HBPの相対変化率は算出せず、これらの患者はベースラインHBPおよびHBP絶対変化量を用いた解析には含めたが、変化率（%）の解析からは除外した。HBP/アルブミン比は、HBPを対応する時間枠内で測定した血清アルブミン値で除して算出し、血管内皮の活性化および毛細血管漏出に関連するタンパク質喪失を反映する探索的な複合指標として評価した。
HBPおよびCRPに加えて、日常的に利用可能な炎症マーカー、灌流関連マーカー、および臓器機能マーカーを、比較および多変数モデルのために抽出した。これらには、白血球数、プロカルシトニン、乳酸、アルブミン、クレアチニン、血小板数、凝固指標、および利用可能な場合は肝機能指標が含まれた。インターロイキン-6 (IL-6) およびインターロイキン-8 (IL-8) の値は、同一の早期評価ウィンドウ内で日常的な臨床評価の一環として測定されていた場合に、LISから抽出した。IL-6およびIL-8はコホートへの組み入れ条件ではなく、利用可能な解析においてのみ使用した。この基準は、サイトカイン検査が全症例で日常的に実施されていなかったという理由だけで、それ以外は適格な患者が除外されることを避けるために適用した。
人口統計学的特性、併存疾患、感染源、利用可能な場合の微生物学的所見、PICU入室時のバイタルサイン、早期抗菌薬治療、蘇生処置、および臓器サポート介入を、事前定義された臨床データ辞書（バージョン1.0）を用いて電子カルテおよび集中治療情報システムから抽出した。臓器サポートの変数には、該当する場合、最初の24時間における侵襲的機械換気、血管作動性薬療法、CRRT、輸液量、およびVISを含めた。pSOFAに必要な変数は、事前に規定された期間内に収集した。自動生成されたpSOFAの構成要素が元の値と一致しない場合は、2名の研究者がカルテをレビューし、規定のスコアリングルールを用いてスコアを再計算した。データ品質管理として、タイムスタンプの検証、重複スクリーニング、範囲および分布のチェック、極値のソース確認、および手動修正の監査ログ記録を行った。
メインプロトコルの本文中で不要なブランド固有の表現を避けつつ再現性を維持するため、アッセイの文書化は、メソッドクラス、プラットフォームタイプ、ソフトウェア環境、報告可能範囲のルール、キャリブレータおよびコントロールの使用、ならびに内部精度管理手順によって記録されました。試薬、キャリブレータ、コントロール、およびソフトウェアに関する詳細は、材料表に記載しています。内部精度管理は毎日実施し、ラボの変動係数（CV）の許容基準を満たしたランのみを対象としました。定量下限値を下回る値は、報告下限値に設定しました。報告可能範囲の上限を超える値は、同一検体から検証済みの再測定結果が得られない限り、報告上限値に設定しました。解析前にラボの単位の一貫性を確認し、LISの単位がソースレポートと不一致であることが確認された場合を除き、単位変換は行いませんでした。
欠損データおよびデータハンドリングルール
データハンドリングルールは事前に規定された。ベースラインのHBP、ベースラインのCRP、ベースラインのpSOFA変数、または72時間後のpSOFA変数が欠損している患者は、主要エンドポイント解析から除外された。2日目のHBPが欠損している患者は、ベースラインのバイオマーカー解析および全般的な臨床転帰の要約には保持されたが、動的なHBP指標を必要とする解析からは除外された。IL-6またはIL-8の測定値がない患者は、すべての主要解析に保持され、サイトカインを含むモデルの比較からのみ除外された。
各多変量モデルにはコンプリートケース解析を用い、解析ごとのサンプルサイズを報告した。本研究では、観察されたバイオマーカーと臓器不全のタイムロックされた軌跡に焦点を当てたため、主要解析において多重代入法は使用しなかった。ベースラインのHBP、ベースラインのCRP、または完全なpSOFAエンドポイントデータのない患者を除外したことによる選択バイアスの可能性については、結果の解釈時に考慮した。
統計的な根拠のみに基づいて極端な検査値を排除することはありませんでした。外れ値についてはソースレコードと照らし合わせて確認し、真の値であると確認された場合は保持しました。明らかな記載ミスまたは単位入力ミスのみを修正し、すべての修正内容は追跡可能な識別子とともに監査ログに記録されました。
統計解析
すべての解析は、事前に規定された統計解析計画（解析仕様書バージョン1.0）に従って実施した。連続変数は、ヒストグラムによる確認およびShapiro-Wilk検定によって評価した。正規分布に従う変数は、平均値 ± 標準偏差としてまとめ、独立標本t検定を用いて比較した。非正規分布の変数は、中央値（四分位範囲）としてまとめ、Mann-Whitney U検定を用いて比較した。カテゴリ変数は、件数（パーセンテージ）としてまとめ、カイ二乗検定またはFisherの正確確率検定を用いて比較した。
記述統計解析のため、患者をベースライン時のHBPの四分位数で層別化し、またそれとは別に、早期の臓器機能不全の進行の有無によって層別化した（ΔpSOFA ≥ 2）。敗血症の重症度に対する小児のHBP閾値は依然として不確定であり、アッセイプラットフォーム、年齢分布、サンプリングの時間枠によって異なる可能性があるため、普遍的な臨床的カットオフ値を想定せず、ベースラインのHBP四分位数を用いて、観察されたバイオマーカー分布における用量反応パターンを記述した。主解析モデルでは、年齢を連続共変量として分析した。年齢に関連する臨床的な不均一性に対処するため、以下の年齢層を用いた、事前に規定されたサブグループ解析も実施した。 <1年および1年以上とし、サンプルサイズが許容する場合に追加の探索的な年齢カテゴリーの確認を行った。
ベースラインHBP、2日目のHBP、HBPの絶対変化量、HBPの相対変化量、およびHBP/アルブミン比を含むHBP指標と、臨床的重症度指標との関連を、スピアマンの順位相関を用いて評価した。侵襲的機械換気、血管作動性薬療法、CRRT、輸液量、人工呼吸器装着日数、PICU滞在期間、およびVISを含む早期の臓器サポートを反映する変数を、記述統計および関連性解析における臨床的重症度および管理の相関因子として扱った。
早期の臓器不全の進行および重症度の高い病態に対する識別能を、受信者動作特性（ROC）曲線を用いて評価した。HBP、CRP、プロカルシトニン、乳酸、アルブミン、pSOFA、HBP/アルブミン比、および統合モデルについて、ROC曲線下面積（AUC）と95%信頼区間を算出した。AUCの比較にはDeLong検定を用いた。最適なカットオフ値はYouden indexによって特定し、感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、および尤度比を報告した。
HBP指標と、早期の臓器不全への進行および重症度の高さを含む二値の重症度アウトカムとの間の独立した関連を推定するために、多変数ロジスティック回帰分析を用いた。共変量は、臨床的な関連性とデータの可用性に基づいて事前に選定し、年齢、感染源カテゴリー、ベースラインのpSOFA、乳酸、アルブミン、プロカルシトニン、CRP、入院時の敗血症性ショック、および必要に応じて早期の臓器サポート変数を組み込んだ。早期の重症度アウトカムに対する主要な予測モデルは、アウトカムの進展との時間的な重複を避けるため、あらかじめ規定した早期評価ウィンドウ内で利用可能な変数に限定した。増分的な予後予測能は、ベースラインの臨床モデルにHBP変数を順次追加することで評価した。28日全死因死亡率についてはCox比例ハザード回帰分析を用い、Schoenfeld残差を用いて比例ハザード性の仮定を確認した。モデル適合前に、候補予測因子間の共線性を評価し、適切なイベント数/変数比（events-per-variable ratio）を維持するため、各モデルに含める共変数の数を制限した。
HBPの追加後におけるモデルの改善は、識別能、キャリブレーション、および再分類指標を用いて評価した。キャリブレーションは、キャリブレーションプロット、キャリブレーションの切片および傾き、およびBrierスコアを用いて評価し、補完的なキャリブレーションチェックとしてHosmer-Lemeshow検定を報告した。再分類は、連続ネット再分類改善（cNRI）および統合識別改善（IDI）を用いて定量化した。事前規定の感度分析には、2日目のサンプリングウィンドウを36–60 hから42–54 hに狭めること、より厳格な臓器不全進行の定義（ΔpSOFA ≥ 3）を用いて分析を繰り返すこと、ソース確認後に臨床的に非定型な極端なバイオマーカー値を除外すること、および完全な動的HBP測定値がない患者を除外して主要モデルを再解析することが含まれた。感度分析の結果は、適宜「結果」セクションまたは補足表に報告した。
統計解析は、固定された解析環境（解析環境リリース v1.0）を用い、R version 4.3.2 で実施した。主要なパッケージとして、ROC解析には pROC version 1.18.5、イベント発生時間モデルには survival version 3.5-7、およびキャリブレーション解析には rms version 6.8-0 を使用した。連続ネット再分類改善度（net reclassification improvement）および統合識別改善度（integrated discrimination improvement）は、事前に規定された解析スクリプトセット（スクリプトパッケージセット v1.0）に実装された検証済みルーチンを用いて算出した。すべての検定は両側検定とし、p < 0.05 を統計的有意とした。
結果
HBP層別および早期臓器不全進行状況別のベースライン特性
最終解析コホートには、合計150名の敗血症児が含まれた。ベースラインのヘパリン結合タンパク質（HBP）四分位層で患者を層別化したところ、ベースラインHBPはQ1の21.1 ng/mL（四分位範囲 [IQR], 15.9–26.2）からQ4の262.8 ng/mL（IQR, 201.6–308.7）まで増加した（p < 0.001; 表1）。年齢、性別、体重、および慢性的併存疾患は、各四分位層間で概ね同等であった。対照的に、感染源、血行動態の不安定性、臓器不全の負荷、および早期の臓器サポート必要性は、明確な重症度の勾配を示した。血流感染は、HBPの高い四分位層でより頻繁に認められた。心拍数は各四分位層で増加し、平均動脈圧は低下した。ベースラインの小児用Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA) スコアは、Q1の5（IQR, 3–8）からQ4の9（IQR, 7–12）まで増加し（p < 0.001）、入院時の敗血症性ショックの割合は18.9%から42.1%に増加した（p < 0.001）。24時間以内の人工呼吸管理、24時間以内の血管作動性薬によるサポート、および72時間以内の持続的腎代替療法（CRRT）も、HBPの高い層でより頻繁であった。検査所見においても同様の傾向が見られ、HBPの高い四分位層ほど、C反応性タンパク（CRP）、プロカルシトニン、乳酸、およびクレアチニン値が高く、アルブミンおよび血小板数は低かった。
72時間以内にΔpSOFA ≥ 2と定義される早期の臓器機能不全の進行が認められた患者は、進行が認められなかった患者よりもベースラインのプロファイルが重症であった（表 2）。進行群では、白血球数および好中球割合が高く、血小板数が低く、国際標準比（INR）の上昇、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長、フィブリノゲンレベルの低下、Dダイマー値の上昇など、凝固異常がより顕著であった。灌流および代謝指標も進行群で悪化しており、乳酸値の上昇、pHの低下、ベースエクセスのより大きな陰性化、クレアチニンの上昇、尿素窒素の上昇、総ビリルビンの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇、アルブミンの低下、グルコースの上昇、およびナトリウムのわずかな低下が認められた。また、この群では、輸液ボルスの投与、血管作動性サポート、人工呼吸器管理、全身性コルチコステロイドの使用、アルブミン輸注、赤血球濃厚液の輸血、CRRTの頻度が高く、小児集中治療室での滞在期間も長くなるなど、早期治療の強度がより高かった。これらの所見は、HBPレベルの上昇が、単一のバイオマーカーの異常ではなく、より広範な臨床的悪化と一致していたことを示している。
短期的なバイオマーカーの動態と重症度の軌跡
バイオマーカーの連続的な軌跡により、臓器不全が進行した小児と進行しなかった小児の間で、早期に分離が見られた(図 2)。ΔpSOFA ≥ 2 の小児では、ベースラインのCRPおよびHBPが高く、小児集中治療室への入院後72時間まで高値を維持していた。HBPはCRPよりも明確な分離を示した。進行群では、HBPはベースラインから上昇し、早期のフォローアップ期間中も高値で推移したが、非進行群ではHBPは低値に留まり、早期のピーク後に概ね低下した。ベースラインから2日目までのHBPの相対的な変化は、さらに2つのグループを分断し、早期に臓器不全を発症した患者においてより大きな正の変化が認められた。
臨床的重症度層別の軌跡分析により、同様のパターンが示された（図3）。HBPは、敗血症ショック群および重症敗血症群において、敗血症群よりも持続的に高値であった。乳酸およびプロカルシトニンもより重症度の高い層で高値であり、時間の経過とともに低下したが、一方でアルブミンは低値であり、回復がより緩やかであった。pSOFAスコアおよびHBP/アルブミン比は重症度の高い層でより高い値を維持しており、動的なHBPの挙動、内皮傷害に関連するタンパク質喪失、灌流障害、および臓器不全負荷の間の関連性を支持している。
HBP、疾患重症度、および臓器サポートの相関関係
ベースラインおよび動的なHBP指標は、疾患の重症度、灌流障害、および臓器サポート強度と有意に相関していた（表3）。ベースラインのHBPは、ベースラインのpSOFAスコアと相関していた（r = 0.46, 95%信頼区間 [CI], 0.39–0.53; p < 0.001) および2日目のpSOFAスコア（r = 0.41, 95% CI, 0.33–0.48; p < 0.001)。また、乳酸とも正の相関を示した（r = 0.38, 95% CI, 0.30–0.45; p < 0.001)、CRP (r = 0.29, 95% CI, 0.20–0.37; p < 0.001)、およびプロカルシトニン（r = 0.33, 95% CI, 0.24–0.41; p < 0.001)、およびアルブミンと負の相関を示した（r = −0.34, 95% CI, −0.42 ～ −0.26; p < 0.001）。検証したHBP関連指標の中で、HBP/アルブミン比が重症度と最も強い相関を示した（r = 0.62, 95% CI, 0.56–0.67; p < 0.001).
ベースラインのHBPは、臓器支持療法の強度およびリソースの使用量とも相関していました。具体的には、最初の28日間の人工呼吸器装着日数（r = 0.27, 95% CI, 0.18–0.35; p < 0.001）、小児集中治療室の入院期間（r = 0.23, 95% CI, 0.14–0.31; p < 0.001）、最初の24時間における総血管作動性強心薬スコア（r = 0.35, 95% CI, 0.27–0.43; p < 0.001）、および24時間以内の輸液量（r = 0.21, 95% CI, 0.12–0.29; p < 0.001）と相関していました。また、24時間以内の機械的換気（r = 0.30, 95% CI, 0.21–0.38; p < 0.001）、24時間以内の血管作動性支持（r = 0.36, 95% CI, 0.28–0.44; p < 0.001）、および72時間以内のCRRT（r = 0.19, 95% CI, 0.10–0.28; p < 0.001）とも相関していました。2日目のHBPは2日目のpSOFAスコア（r = 0.52, 95% CI, 0.45–0.58; p < 0.001）と相関し、HBPの相対的変化はΔpSOFA（r = 0.40, 95% CI, 0.32–0.47; p < 0.001）およびより高い28日死亡リスク（r = 0.24, 95% CI, 0.15–0.33; p < 0.001）と相関していました。
早期の臓器不全進行および重症度の高い疾患に対する予測能
HBPおよび比較マーカーの識別能を以下にまとめる。 表4 および、〜における受信者動作特性曲線によって示される。 図4早期の臓器不全進行において、ベースラインのHBPは、従来のバイオマーカーおよびベースラインのpSOFAよりも高い識別能を示した。受信者動作特性曲線の下面積（AUC）は、ベースラインのHBPで0.82（95% CI: 0.79–0.86）であり、ベースラインのCRPの0.64（95% CI: 0.59–0.69）、プロカルシトニンの0.71（95% CI: 0.66–0.76）、乳酸の0.73（95% CI: 0.68–0.77）、アルブミンの0.70（95% CI: 0.65–0.75）、およびベースラインのpSOFAの0.76（95% CI: 0.72–0.80）と比較して高かった。2日目のHBPでは識別能がさらに向上し、カットオフ値を126.0 ng/mLとしたとき、AUCは0.88（95% CI: 0.85–0.91）、感度は82.7%、特異度は80.6%、陰性的中率は90.5%、Youden indexは0.63であった。
HBP/アルブミン比も高い識別能を示した。ベースライン時のHBP/アルブミン比のAUCは0.84（95% CI, 0.81–0.88）であり、2日目のHBP/アルブミン比のAUCは0.89（95% CI, 0.86–0.92）であった。カットオフ値を3.60としたとき、感度は83.5%、特異度は81.8%、陰性的中率は91.0%、Youden indexは0.65であった。複合モデルは単独の予測因子よりも優れた性能を示した（図5）。HBPとpSOFAを組み合わせたベースラインモデルのAUCは0.90（95% CI, 0.87–0.92）となり、HBP、乳酸、アルブミンを組み合わせたモデルのAUCは0.91（95% CI, 0.88–0.93）であった。2日目の複合モデルが最高の性能を示し、HBPとCRPおよびプロカルシトニンを組み合わせたモデルのAUCは0.93（95% CI, 0.91–0.95）となり、HBP/アルブミン比とインターロイキン-6およびインターロイキン-8を組み合わせたモデルのAUCは0.94（95% CI, 0.92–0.96）であり、感度89.6%、特異度86.4%、陰性的中率94.4%、正診率87.4%、Youden index 0.76であった。
インターロイキン-6およびインターロイキン-8は、ルーチンケアの際にのみ注文して利用可能であったため、サイトカインを含むモデルは利用可能な症例のサブセットで分析し、主要な予測モデルではなく二次的なモデル比較として解釈した。
早期の臓器不全進行および高い疾患重症度との独立した関連性
多変数ロジスティック回帰モデルにおいて、HBPは早期の臓器不全進行と高い疾患重症度の両方と独立して関連していた（表 5）。早期の臓器不全進行について、2日目のHBPは進行のリスク増加と関連していた（10 ng/mL増加あたりの調整オッズ比 [aOR] 1.18; 95% CI, 1.12–1.24; p < 0.001）。ベースラインから2日目までのHBPの相対的変化も、独立して進行と関連していた（10%増加あたりのaOR 1.09; 95% CI, 1.04–1.14; p < 0.001）。ベースラインのpSOFA（1点増加あたりのaOR 1.23; 95% CI, 1.14–1.33; p < 0.001）、乳酸（1 mmol/L増加あたりのaOR 1.28; 95% CI, 1.13–1.45; p < 0.001）、入院時の敗血症性ショック（aOR 2.16; 95% CI, 1.42–3.30; p < 0.001）、および24時間以内の機械換気（aOR 2.02; 95% CI, 1.32–3.10; p = 0.001）も、独立して進行と関連していた。ベースラインのアルブミンは進行と逆相関していた（1 g/L増加あたりのaOR 0.93; 95% CI, 0.90–0.97; p < 0.001）。CRPは調整後、独立した関連は見られなかった。
重症例において、2日目のHBPは、72時間ピーク時のpSOFA ≥ 8となる高いオッズと独立して関連していた（10 ng/mL増加あたりのaOR：1.15、95% CI：1.10–1.21、p < 0.001）。相対的なHBPの変化量も、高い疾患重症度と独立して関連していた（10%増加あたりのaOR：1.07、95% CI：1.02–1.12、p = 0.006）。また、ベースラインのpSOFA（aOR：1.31、95% CI：1.21–1.43、p < 0.001）、乳酸値（aOR：1.21、95% CI：1.08–1.36、p = 0.001）、入院時の敗血症性ショック（aOR：2.43、95% CI：1.60–3.71、p < 0.001）、および24時間以内の機械的人工呼吸（aOR：1.90、95% CI：1.25–2.90、p = 0.003）も有意であった。アルブミンは逆相関を示した（aOR：0.95、95% CI：0.92–0.98、p = 0.002）。モデルは高い判別能を示し、C統計量は早期の臓器不全進行で0.90、高い疾患重症度で0.91であった。
ベースモデルへのHBP追加による増分価値
ベースモデルにHBP指標を追加したことで、あらかじめ定義された両方の重症度アウトカムにおいてモデル性能が向上した（表6）。ベースモデルにはpSOFA、乳酸、アルブミン、プロカルシトニン、CRPが含まれており、拡張モデルでは2日目のHBPおよびHBPの相対変化量を追加した。早期臓器不全の進行について、HBPの追加によりAUCは0.14増加した（95% CI, 0.10–0.18; p < 0.001）。正味再分類改善度（NRI）は0.31（95% CI, 0.18–0.44; p < 0.001）であり、統合識別改善度（IDI）は0.072（95% CI, 0.044–0.103; p < 0.001）であった。Brierスコアは0.168から0.132に低下し、キャリブレーション切片は0.08から0.03に移動し、キャリブレーションスロープは0.86から0.97に改善し、Hosmer-Lemeshowのp値は0.09から0.41に上昇した。
重症度が高い場合、HBPの追加によりAUCが0.13増加しました（95% CI, 0.09–0.17; p < 0.001）。純再分類改善度（Net reclassification improvement）は0.28（95% CI, 0.15–0.42; p < 0.001）であり、統合識別改善度（integrated discrimination improvement）は0.061（95% CI, 0.034–0.091; p < 0.001）でした。Brierスコアは0.162から0.129に低下し、校正切片（calibration intercept）は0.07から0.02へ、校正勾配（calibration slope）は0.88から0.98へと改善し、Hosmer-Lemeshowのp値は0.12から0.46に上昇しました。これらの結果は、HBPが従来の臨床的および検査的指標を超えて、識別能、校正能、および個々のリスク再分類を改善したことを示しています。
感度分析
HBP指標と早期の重症度アウトカムとの関連の堅牢性を評価するため、事前に規定した感度分析を実施した（付録表 1）。2日目のバイオマーカー測定ウィンドウを36–60 hから42–54 hに狭めた場合でも、2日目のHBPは、早期の臓器不全進行（10 ng/mL増加あたりのaOR 1.16; 95% CI 1.10–1.23; p < 0.001）および高い疾患重症度（aOR 1.14; 95% CI 1.08–1.20; p < 0.001）と独立して関連していた。早期の臓器不全進行をΔpSOFA ≥ 3というより厳格な閾値を用いて再定義した場合でも、2日目のHBPは進行と関連しており（aOR 1.19; 95% CI 1.12–1.27; p < 0.001）、HBPの相対的変化も有意なままであった（10%増加あたりのaOR 1.08; 95% CI 1.03–1.14; p = 0.003）。ソース確認済みの臨床的に非定型な極端なHBP値を除外した後も、関連性の方向性は不変であった。完全な動的HBPコホートにおいて、2日目のHBPおよびHBPの相対的変化は、早期の臓器不全進行と高い疾患重症度の両方に関連し続けた。これらの感度分析によって、主要な知見が実質的に変更されることはなかった。
時間依存性予測および28日死亡率
時間依存性AUC解析の結果、HBPに基づくモデルは、追跡期間全体を通じて28日全死因死亡率に対する識別能を維持していた（図 6）。時間依存性AUCの最高値は追跡初期に認められ、複合HBPモデルの優位性は時間の経過とともに徐々に縮小した。選択した追跡時点における時間依存性受信者動作特性（ROC）曲線においても同様のパターンが示され（図 7）、一般的にHBPに基づくモデルおよび複合モデルがCRP単独よりも優れた性能を示した。これらの知見は、HBPが単独の後期予後マーカーではなく、早期のリスク層別化および再評価のためのバイオマーカーとして有用であることを支持している。
Cox回帰分析において、多変数調整後、2日目のHBPは28日死亡リスクの上昇と独立して関連していた（10 ng/mL増加あたりの調整ハザード比 [aHR] 1.12; 95% CI 1.07–1.17; p < 0.001; 表7）。ベースラインから2日目までのHBPの相対的変化も、同様に28日死亡リスクの上昇と独立して関連していた（10%増加あたりのaHR 1.05; 95% CI 1.01–1.09; p = 0.012）。また、ベースラインのpSOFA（1点増加あたりのaHR 1.12; 95% CI 1.05–1.19; p = 0.001）、乳酸値（1 mmol/L増加あたりのaHR 1.18; 95% CI 1.06–1.31; p = 0.003）、アルブミン（1 g/L増加あたりのaHR 0.96; 95% CI 0.93–0.99; p = 0.016）、および入院時の敗血症性ショック（aHR 1.84; 95% CI 1.12–3.04; p = 0.017）も、28日死亡リスクと独立して関連していた。24時間以内の機械的換気および72時間以内のCRRTは、単変数分析では有意であったが、調整後は有意ではなかった。
サブグループ解析の結果、2日目の高血圧（HBP）と28日死亡リスクとの関連性は、臨床的に関連のある各層において方向性の一貫性を示した（表 8）。2日目のHBPは、以下の年齢の小児において死亡リスクと有意に関連したままであった。 <1年（ハザード比 [HR] 1.14; 95% CI 1.06–1.23; p < 0.001) および1年以上（HR 1.11; 95% CI 1.05–1.17; p < 0.001)であり、年齢との有意な相互作用は認められなかった（相互作用のp値 = 0.28）。同様の一貫性が、性別、敗血症性ショックの状態、ベースラインのpSOFAカテゴリー、乳酸値カテゴリー、機械的換気の状態、およびアルブミンカテゴリーにおいても観察された。この関連性は、敗血症性ショック、ベースラインのpSOFA ≥8、乳酸値 ≥2.5 mmol/L、24時間以内の機械的換気、およびアルブミンを含む、臨床的に重症度の高い層でより強くなる傾向があった。 <32 g/Lであった。相対的なHBPの変化も同様の方向の関連性を示したが、一部の低リスクのサブグループでは信頼区間が広く、有意な結果は得られなかった。
データの可用性：
本研究の結果を裏付ける匿名化済みの患者レベルのデータセットは、Figshareリポジトリ（https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1）にて公開されています。解析コードおよび追加の研究資料は、合理的な要求があれば責任著者から提供可能です。共有されたすべてのデータは、患者の機密保持に関する施設内および倫理的要件に従って匿名化されています。
図1参加者選定のスタディフローチャート。 2022年1月1日から2025年12月31日の間にスクリーニングされた小児集中治療室（PICU）入室患者、段階的な除外過程、適格患者、および最終的な解析コホートである敗血症児150名のフローチャート。ベースラインのバイオマーカー解析には150名全員が含まれ、動的なヘパリン結合タンパク質（HBP）解析は、2日目のHBP測定値が得られた患者を対象に実施された。PICU入室をタイムゼロと定義した。ベースラインバイオマーカーの測定ウィンドウ：0～24時間。2日目のバイオマーカー測定ウィンドウ：36～60時間。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 2: 早期臓器不全の進行状況別のC反応性蛋白およびヘパリン結合蛋白の早期軌跡。(A) 早期臓器不全の進行がある小児とない小児における、PICU入院後ベースラインから72 hまでのC反応性蛋白（CRP）の軌跡。(B) 同期間におけるヘパリン結合蛋白（HBP）の軌跡。(C) 進行状況で層別化した、ベースラインから2日目までのHBPの相対的変化。早期臓器不全の進行は、PICU入院後72 h以内に小児Sequential Organ Failure Assessment（pSOFA）スコアが2点以上上昇したこと（ΔpSOFA ≥ 2）と定義した。網掛け部分またはエラーバーは、グループレベルの推定値周囲のばらつきを示す。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 3: 敗血症の重症度層別の短期的なバイオマーカーおよび重症度の推移。敗血症、重症敗血症、および敗血症性ショックのグループに層別化した患者における1日目から3日目までの連続的な変化を示している。(A) ヘパリン結合蛋白 (HBP)。(B) アルブミン (ALB)。(C) 乳酸 (Lac)。(D) C反応性蛋白 (CRP)。(E) 白血球数 (WBC)。(F) プロカルシトニン (PCT)。(G) 小児用Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA) スコア。(H) HBP/アルブミン比。本図は、重症度層の上昇に伴い、血管内皮細胞の活性化、毛細血管漏出に関連する蛋白喪失、灌流障害、全身性炎症、および臓器不全に並行した勾配があることを示している。 こちらのリンクをクリックして、本図の拡大版を表示してください。
図 4: 早期臓器機能不全の進行に対する単一バイオマーカーおよび臨床指標の識別能。個々の予測因子を比較した受信者動作特性（ROC）曲線。(A) ベースラインHBP、ベースラインHBP-アルブミン比、ベースラインpSOFA、乳酸、プロカルシトニン、CRPを含むベースライン予測因子。(B) 2日目HBP、2日目HBP-アルブミン比、ベースラインpSOFA、CRPを含む2日目の予測因子。早期臓器機能不全の進行は、PICU入室後72時間以内にΔpSOFA ≥ 2と定義した。曲線下領域（AUC）の値および信頼区間は、表 4に記載されている最終値に対応している。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 5HBPを用いた複合モデルの受信者動作特性曲線 (AHBP + pSOFAおよびHBP + 乳酸 + アルブミンを含むベースラインの複合モデルを、ベースラインのHBP単独と比較した。BDay 2 HBP + CRP + プロカルシトニン、および Day 2 HBP/アルブミン比 + インターロイキン-6 + インターロイキン-8 を含む Day 2 複合モデルを、Day 2 HBP 単独の場合と比較した。サイトキンを含むモデルは、インターロイキン-6 およびインターロイキン-8 が日常的な臨床ケアの一環として指示された場合にのみ測定されていたため、利用可能な症例のサブセットで分析した。AUC 値は以下に対応する。 表4. こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図6: 28日全死因死亡率に対するHBPベースモデルの時間依存性AUC。ベースモデル、ベースモデル＋2日目HBP、ベースモデル＋2日目HBPおよび相対的HBP変化率（ΔHBP%）、および複合HBPベースモデルの時間依存性AUC曲線を示す。ベースモデルには、pSOFA、乳酸、アルブミン、プロカルシトニン、CRPが含まれている。本図は、HBPベースモデルが追跡期間の初期に最大の識別能の優位性を持ち、28日間にわたってその差が徐々に縮小することを示している。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 7: 選択したフォローアップ時点における28日全死因死亡率予測の時間依存性ROC曲線。 CRP単独、2日目HBP単独、およびHBPベースの複合モデルのROC曲線を示す。(A) 3日目。(B) 7日目。(C) 14日目。(D) 28日目。HBPベースの複合モデルは、選択したすべての時点において、いずれか単独のバイオマーカーよりも高い識別能を示した。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 変数 | Q1（HBP最低値）、n=37 | Q2, n=38 | Q3, n=37 | Q4（最高HBP）、n=38 | p値 |
| ベースラインHBP, ng/mL | 21.1 (15.9–26.2) | 58.4 (46.8–72.5) | 132.6 (104.3–165.8) | 262.8 (201.6–308.7) | <0.001 |
| 年齢（歳） | 3.1 (0.9–7.8) | 3.4 (1.0–8.2) | 3.2 (0.8–7.5) | 3.0 (0.7–7.1) | 0.84 |
| 男性, n (%) | 21 (56.8) | 22 (57.9) | 20 (54.1) | 23 (60.5) | 0.93 |
| 体重、kg | 14.8 (9.2–24.5) | 15.1 (9.5–25.8) | 14.5 (8.9–24.2) | 14.2 (8.5–23.6) | 0.88 |
| 慢性的併存疾患、n (%) | 9 (24.3) | 10 (26.3) | 11 (29.7) | 12 (31.6) | 0.79 |
| 呼吸器感染症、n (%) | 18 (48.6) | 17 (44.7) | 15 (40.5) | 13 (34.2) | 0.38 |
| 血流感染症、n (%) | 4 (10.8) | 7 (18.4) | 10 (27.0) | 15 (39.5) | 0.006 |
| 腹腔内感染症、n (%) | 5 (13.5) | 5 (13.2) | 6 (16.2) | 7 (18.4) | 0.82 |
| 心拍数、回/分 | 128 (116–142) | 136 (122–150) | 145 (130–158) | 156 (138–170) | <0.001 |
| 平均動脈圧, mmHg | 67 (60–74) | 64 (57–71) | 60 (52–68) | 56 (48–63) | <0.001 |
| ベースラインpSOFAスコア | 5 (3–8) | 6 (4–9) | 8 (5–10) | 9 (7–12) | <0.001 |
| 入院時の敗血性ショック、n (%) | 7 (18.9) | 10 (26.3) | 13 (35.1) | 16 (42.1) | <0.001 |
| 24時間以内の人工呼吸管理、n (%) | 9 (24.3) | 13 (34.2) | 17 (45.9) | 22 (57.9) | 0.003 |
| 24時間以内の血管作動性薬によるサポート、n (%) | 8 (21.6) | 12 (31.6) | 18 (48.6) | 24 (63.2) | <0.001 |
| 72時間以内のCRRT施行、n (%) | 1 (2.7) | 3 (7.9) | 5 (13.5) | 8 (21.1) | 0.015 |
| CRP, mg/L | 46.2 (28.5–72.8) | 71.4 (45.3–98.6) | 103.7 (70.2–142.4) | 138.6 (96.5–181.2) | <0.001 |
| プロカルシトニン, ng/mL | 4.8 (1.6–12.5) | 8.9 (3.2–19.6) | 16.4 (6.8–31.5) | 28.7 (12.2–52.4) | <0.001 |
| 乳酸値（mmol/L） | 1.8 (1.2–2.6) | 2.3 (1.6–3.4) | 3.0 (2.0–4.5) | 4.2 (2.8–6.1) | <0.001 |
| アルブミン, g/L | 37.6 (34.1–40.5) | 35.4 (31.8–38.2) | 32.8 (29.5–36.1) | 29.6 (26.4–33.2) | <0.001 |
| 血小板数, ×10⁹/L | 216 (158–287) | 184 (132–248) | 151 (98–216) | 118 (72–176) | <0.001 |
| クレアチニン μmol/L | 35.2 (25.8–48.6) | 42.5 (30.6–58.4) | 53.7 (38.2–75.6) | 68.4 (46.5–96.2) | <0.001 |
表1：ベースライン時のヘパリン結合タンパク質四分位数別ベースライン特性ベースライン時のHBP四分位数で層別化した、PICUに入院した敗血症児150名の人口統計学的、感染関連、血行動態、臓器サポート、および検査特性。値は、適宜、中央値（四分位範囲）またはn (%)で示す。
| 変数 | 早期進行なし n = 96 | 早期進行（ΔpSOFA ≥ 2, n=54） | p値 |
| 白血球数, ×10⁹/L | 11.8 (7.5–16.2) | 16.4 (10.5–23.8) | <0.001 |
| 好中球（%） | 72.5 (63.1–81.4) | 84.6 (76.2–90.5) | <0.001 |
| 血小板数, ×10⁹/L | 196 (132–268) | 112 (68–184) | <0.001 |
| INR（国際標準比） | 1.18 (1.05–1.34) | 1.46 (1.22–1.82) | <0.001 |
| APTT, 秒 | 38.4 (32.6–46.7) | 51.2 (41.8–68.5) | <0.001 |
| フィブリノゲン, g/L | 3.1 (2.3–4.2) | 2.2 (1.5–3.4) | 0.002 |
| Dダイマー, mg/L FEU | 1.8 (0.9–3.6) | 4.9 (2.1–9.8) | <0.001 |
| 乳酸, mmol/L | 2.1 (1.4–3.2) | 4.3 (2.7–6.6) | <0.001 |
| pH | 7.38 (7.32–7.43) | 7.29 (7.20–7.36) | <0.001 |
| ベースエクセス, mmol/L | −2.4 (−5.6 ～ 0.6) | −7.8 (−12.5 ～ −3.1) | <0.001 |
| クレアチニン μmol/L | 41.6 (29.2–59.8) | 68.5 (45.7–102.4) | <0.001 |
| 尿素窒素, mmol/L | 5.8 (3.9–8.4) | 9.6 (6.2–14.8) | <0.001 |
| 総ビリルビン μmol/L | 12.4 (7.8–21.6) | 26.8 (14.5–48.2) | <0.001 |
| アラニンアミノ基転移酵素、U/L | 34 (19–68) | 82 (36–178) | <0.001 |
| アルブミン, g/L | 35.8 (32.1–39.4) | 29.8 (26.5–34.1) | <0.001 |
| グルコース, mmol/L | 6.8 (5.4–8.9) | 9.6 (6.7–13.8) | 0.001 |
| ナトリウム, mmol/L | 137 (134–140) | 134 (130–138) | 0.018 |
| 初期流体負荷量 ≥20 mL/kg, n (%) | 34 (35.4) | 35 (64.8) | <0.001 |
| 24時間以内の血管作動性サポート、n (%) | 28 (29.2) | 34 (63.0) | <0.001 |
| 24時間以内の機械的換気、n (%) | 27 (28.1) | 34 (63.0) | <0.001 |
| 全身性副腎皮質ステロイド使用、n (%) | 20 (20.8) | 25 (46.3) | 0.001 |
| アルブミン注入、n (%) | 24 (25.0) | 29 (53.7) | <0.001 |
| アルブミン投与量、g/kg | 0.3 (0.0–0.8) | 0.8 (0.3–1.5) | <0.001 |
| 濃縮赤血球輸血、n (%) | 14 (14.6) | 19 (35.2) | 0.003 |
| 72時間以内のCRRT施行、n (%) | 4 (4.2) | 13 (24.1) | <0.001 |
| PICU滞在期間（日） | 8 (5–13) | 15 (9–23) | <0.001 |
表2：早期臓器不全の進行度別のベースライン検査所見および早期介入。早期臓器不全の進行があった小児となく、検査指標、灌流マーカー、凝固変数、臓器機能指標、および早期治療介入を比較した。早期臓器不全の進行は、PICU入室後72時間以内にΔpSOFA ≥ 2となった場合と定義した。
| HBP関連指標 | 相関変数 | 相関係数、r | 95% 信頼区間 | p値 |
| ベースラインHBP | ベースラインpSOFAスコア | 0.46 | 0.39–0.53 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 2日目のpSOFAスコア | 0.41 | 0.33–0.48 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 乳酸 | 0.38 | 0.30–0.45 | <0.001 |
| ベースラインHBP | C反応性蛋白 | 0.29 | 0.20–0.37 | <0.001 |
| ベースラインHBP | プロカルシトニン | 0.33 | 0.24–0.41 | <0.001 |
| ベースラインHBP | アルブミン | −0.34 | −0.42から−0.26 | <0.001 |
| HBP対アルブミン比 | 重症度スコア | 0.62 | 0.56–0.67 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 28日以内の人工呼吸器装着日数 | 0.27 | 0.18–0.35 | <0.001 |
| ベースラインHBP | PICU入室期間 | 0.23 | 0.14–0.31 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 24時間以内の総VIS量 | 0.35 | 0.27–0.43 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 24時間以内の液体負荷量 | 0.21 | 0.12–0.29 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 24時間以内の機械換気 | 0.3 | 0.21–0.38 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 24時間以内の血管作動性薬によるサポート | 0.36 | 0.28–0.44 | <0.001 |
| ベースラインHBP | 72時間以内のCRRT | 0.19 | 0.10–0.28 | <0.001 |
| 2日目 HBP | 2日目のpSOFAスコア | 0.52 | 0.45–0.58 | <0.001 |
| 相対的HBP変化量 | ΔpSOFA | 0.4 | 0.32–0.47 | <0.001 |
| 相対的HBP変化量 | 28日死亡率の状態 | 0.24 | 0.15–0.33 | <0.001 |
表3：HBP指標、重症度スコア、および臓器サポート指標の相関ベースラインおよび動的HBP関連指標と、pSOFAスコア、炎症マーカー、灌流指標、臓器サポート変数、血管作動性・強心剤スコア（VIS）、小児集中治療室での滞在期間、および28日死亡率とのスピアマン相関係数。
| 予測因子またはモデル | AUC（曲線下面積） | 95%信頼区間 | カットオフ値 | 感度 (%) | 特異度 (%) | 陽性的中率 (%) | 正味現在価値（NPV）、% | 正確度 (%) | Youden指数 |
| ベースラインCRP | 0.64 | 0.59–0.69 | 92.0 mg/L | 61.5 | 60.2 | 46.5 | 73.4 | 60.7 | 0.22 |
| プロカルシトニン | 0.71 | 0.66–0.76 | 12.0 ng/mL | 68.4 | 65.3 | 52.1 | 78.6 | 66.4 | 0.34 |
| 乳酸 | 0.73 | 0.68–0.77 | 2.8 mmol/L | 70.2 | 66.7 | 54.3 | 79.5 | 68 | 0.37 |
| アルブミン | 0.7 | 0.65–0.75 | 32.0 g/L | 65.7 | 68.4 | 53.8 | 77.6 | 67.3 | 0.34 |
| ベースラインpSOFAスコア | 0.76 | 0.72–0.80 | 7点 | 72.2 | 70.8 | 58.2 | 81.7 | 71.3 | 0.43 |
| ベースラインHBP | 0.82 | 0.79–0.86 | 98.0 ng/mL | 78.5 | 76.4 | 65.1 | 86.2 | 77.3 | 0.55 |
| 2日目 HBP | 0.88 | 0.85–0.91 | 126.0 ng/mL | 82.7 | 80.6 | 70.4 | 90.5 | 81.3 | 0.63 |
| ベースラインのHBP-アルブミン比 | 0.84 | 0.81–0.88 | 2.8 | 80.1 | 78.6 | 67.8 | 87.9 | 79.1 | 0.59 |
| 2日目のHBP-アルブミン比 | 0.89 | 0.86–0.92 | 3.6 | 83.5 | 81.8 | 71.6 | 91 | 82.4 | 0.65 |
| HBP + pSOFA | 0.9 | 0.87–0.92 | モデル確率 | 85.4 | 83.1 | 75 | 91.1 | 84 | 0.69 |
| HBP + 乳酸 + アルブミン | 0.91 | 0.88–0.93 | モデル確率 | 86.7 | 84.2 | 76.4 | 91.8 | 85.1 | 0.71 |
| 2日目 HBP + CRP + プロカルシトニン | 0.93 | 0.91–0.95 | モデル確率 | 88.5 | 85.8 | 79.1 | 93.2 | 86.9 | 0.74 |
| 2日目 HBP/アルブミン比 ＋ IL-6 ＋ IL-8 | 0.94 | 0.92–0.96 | モデル確率 | 89.6 | 86.4 | 80.3 | 94.4 | 87.4 | 0.76 |
表4：早期臓器不全進行に対するバイオマーカーおよびモデルの予測性能。 単一バイオマーカー、HBP/アルブミン比、およびHBPに基づく複合モデルにおける、早期臓器不全進行の同定に関するAUC、95%信頼区間、最適カットオフ値、感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、正診率、およびYouden指数。
| 予測因子 | 早期臓器不全の進行 | 重症度が高い | ||||
| 調整オッズ比 | 95% 信頼区間 | p値 | 調整オッズ比 | 95%信頼区間 | p値 | |
| 2日目 HBP、10 ng/mLあたり | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.15 | 1.10–1.21 | <0.001 |
| 10%増加あたりのHBP相対変化量 | 1.09 | 1.04–1.14 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.006 |
| ベースラインpSOFA、1点上昇につき | 1.23 | 1.14–1.33 | <0.001 | 1.31 | 1.21–1.43 | <0.001 |
| 乳酸（1 mmol/L増加あたり） | 1.28 | 1.13–1.45 | <0.001 | 1.21 | 1.08–1.36 | 0.001 |
| アルブミン、1 g/L増加につき | 0.93 | 0.90–0.97 | <0.001 | 0.95 | 0.92–0.98 | 0.002 |
| プロカルシトニン、10 ng/mL増加につき | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.028 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.046 |
| CRP 10 mg/Lの上昇につき | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.42 | 1.02 | 0.99–1.05 | 0.25 |
| 入院時の敗血症性ショック | 2.16 | 1.42–3.30 | <0.001 | 2.43 | 1.60–3.71 | <0.001 |
| 24時間以内の機械的換気 | 2.02 | 1.32–3.10 | 0.001 | 1.9 | 1.25–2.90 | 0.003 |
| 感染源カテゴリー | 1.18 | 0.91–1.54 | 0.21 | 1.21 | 0.93–1.58 | 0.16 |
| 年齢（年） | 0.98 | 0.93–1.04 | 0.53 | 0.97 | 0.91–1.03 | 0.31 |
| モデル C統計量 | 0.9 | — | — | 0.91 | — | — |
| Hosmer-Lemeshowのp値 | 0.41 | — | — | 0.46 | — | — |
| ナゲルカーケR² | 0.4 | — | — | 0.42 | — | — |
表5：早期の臓器不全進行および高い疾患重症度に関する多変数ロジスティック回帰モデル。早期の臓器不全進行（ΔpSOFA ≥ 2）および、72時間ピーク時のpSOFA ≥ 8と定義される高い疾患重症度の予測因子に対する調整オッズ比および95%信頼区間。モデルの識別能、キャリブレーション、および説明分散についても要約している。
| 結果 | モデル | AUC（曲線下面積） | ΔAUC | ΔAUCの95%信頼区間 | p値 | 神経受容体（NRI） | NRIの95%信頼区間 | 特異的脱離阻害剤 (IDI) | IDIの95%信頼区間 | ブライアースコア | 校正切片 | 検量線の傾き | ホズマー・レメショウp値 |
| 早期の臓器機能不全の進行 | ベースモデル | 0.78 | 参考文献 | — | — | 参考文献 | — | 参考文献 | — | 0.168 | 0.08 | 0.86 | 0.09 |
| 早期の臓器不全の進行 | ベースモデル + 2日目HBP + ΔHBP% | 0.92 | 0.14 | 0.10–0.18 | <0.001 | 0.31 | 0.18–0.44 | 0.072 | 0.044–0.103 | 0.132 | 0.03 | 0.97 | 0.41 |
| 重症度が高い | ベースモデル | 0.79 | 参考文献 | — | — | 参考文献 | — | 参考文献 | — | 0.162 | 0.07 | 0.88 | 0.12 |
| 重症度が高い | ベースモデル + 2日目HBP + ΔHBP% | 0.92 | 0.13 | 0.09–0.17 | <0.001 | 0.28 | 0.15–0.42 | 0.061 | 0.034–0.091 | 0.129 | 0.02 | 0.98 | 0.46 |
表6：ベースモデルにHBP指標を追加したことによる増分予測価値。ベースモデルにDay 2 HBPおよびΔHBP%を追加した後の、早期臓器不全の進行および重症度の高さに対するAUC、純再分類改善度（net reclassification improvement）、統合識別改善度（integrated discrimination improvement）、ブライアースコア、キャリブレーション切片、キャリブレーション傾き、およびHosmer-Lemeshow検定の変化。ベースモデルにはpSOFA、乳酸、アルブミン、プロカルシトニン、およびCRPが含まれている。
| 予測因子 | 単変量解析 | 多変量解析 | ||||
| 心拍数 | 95%信頼区間 | p値 | aHR | 95% 信頼区間 | p値 | |
| 2日目 HBP、10 ng/mLあたり | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.12 | 1.07–1.17 | <0.001 |
| 10%増加あたりの相対的HBP変化量 | 1.08 | 1.04–1.12 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.09 | 0.012 |
| ベースラインpSOFA、1点上昇につき | 1.18 | 1.11–1.26 | <0.001 | 1.12 | 1.05–1.19 | 0.001 |
| 乳酸、1 mmol/L増加あたり | 1.27 | 1.15–1.40 | <0.001 | 1.18 | 1.06–1.31 | 0.003 |
| アルブミン（1 g/L上昇あたり） | 0.93 | 0.90–0.96 | <0.001 | 0.96 | 0.93–0.99 | 0.016 |
| プロカルシトニン、10 ng/mLの上昇につき | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.04 | 0.98–1.10 | 0.18 |
| CRP、10 mg/Lの上昇につき | 1.04 | 1.01–1.07 | 0.018 | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.43 |
| 入院時の敗血症性ショック | 2.76 | 1.78–4.29 | <0.001 | 1.84 | 1.12–3.04 | 0.017 |
| 24時間以内の機械換気 | 2.31 | 1.46–3.66 | <0.001 | 1.28 | 0.78–2.11 | 0.33 |
| 72時間以内のCRRT | 2.89 | 1.62–5.16 | <0.001 | 1.42 | 0.75–2.69 | 0.28 |
| 年齢（歳） | 0.97 | 0.91–1.04 | 0.39 | 0.98 | 0.91–1.05 | 0.56 |
表7：28日全死因死亡率に関するCox回帰分析。28日全死因死亡率における単変量および多変量ハザード比。解析項目は、2日目のHBP、HBPの相対的変化、ベースラインのpSOFA、乳酸値、アルブミン、プロカルシトニン、CRP、入院時の敗血症性ショック、24時間以内の人工呼吸器管理、72時間以内のCRRT、および年齢である。
| サブグループ | 2日目 HBP HR（10 ng/mLあたり） | 95%信頼区間 | p値 | 10%増加あたりのΔHBP% HR | 95%信頼区間 | p値 | 相互作用のp値 |
| 年齢 <1年 | 1.14 | 1.06–1.23 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.021 | 0.28 |
| 年齢 1歳以上 | 1.11 | 1.05–1.17 | <0.001 | 1.04 | 1.00–1.09 | 0.049 | — |
| 雄性 | 1.12 | 1.06–1.19 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.10 | 0.018 | 0.61 |
| 女性 | 1.13 | 1.06–1.21 | <0.001 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.041 | — |
| 敗血症性ショックを呈している | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | 0.19 |
| 敗血症性ショックなし | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.21 | — |
| ベースラインpSOFA <8 | 1.08 | 1.02–1.15 | 0.009 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.18 | 0.24 |
| ベースラインpSOFA ≧8 | 1.14 | 1.08–1.20 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.005 | — |
| 乳酸 <2.5 mmol/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.01 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.2 | 0.31 |
| 乳酸値 ≥2.5 mmol/L | 1.13 | 1.07–1.20 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.014 | — |
| 24時間以内に機械的換気なし | 1.08 | 1.01–1.15 | 0.026 | 1.02 | 0.97–1.08 | 0.36 | 0.22 |
| 24時間以内の機械的換気 | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.007 | — |
| アルブミン ≥32 g/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.011 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.22 | 0.18 |
| アルブミン <32 g/L | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | — |
表8：28日全死因死亡率における動的HBP指標のサブグループCox分析。 年齢、性別、敗血症性ショックの有無、ベースラインpSOFA、ベースライン乳酸値、早期機械換気、およびベースラインアルブミンによって定義された層別の、2日目HBPおよびΔHBP%のサブグループハザード比と交互作用検定。
補足表1：HBP指標と早期重症度転帰に関する感度分析。感度分析により、2日目のサンプリングウィンドウを42–54 hに狭めた場合、より厳格な増悪定義（ΔpSOFA ≥ 3）を適用した場合、ソース確認済みの非定型的な極端なHBP値を除外した場合、および動的なHBP測定値が完全な患者のみに分析を限定した場合において、HBP指標と早期重症度転帰との関連性の堅牢性を評価した。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
ディスカッション
この小児集中治療室（PICU）におけるレトロスペクティブなコホート研究により、ヘパリン結合タンパク質（HBP）が小児セプシスの臓器不全負荷および疾患の重症度と密接に関連しており、従来の炎症マーカー以上の追加的な予後情報を提供することが明らかになった9。ベースラインのHBP値が高く、また短期間の増加幅が大きいほど、小児用Sequential Organ Failure Assessment（pSOFA）スコアが高くなり、人工呼吸器管理、血管作動性薬治療、持続的腎代替療法（CRRT）の必要性が高まり、28日死亡リスクが上昇することに関連していた。これらの知見は、炎症メディエーターおよび内皮傷害のマーカーとしてのHBPの生物学的役割と一致している10。HBPは活性化された好中球から放出され、内皮透過性を亢進させ、血管漏出を促進することで、微小循環不全を悪化させ、多臓器不全に寄与する可能性がある。内皮・微小循環軸におけるこのような位置付けが、主に下流の全身性炎症を反映する従来の炎症マーカーよりも、HBPが臨床的重症度とより強く、より安定した関連を示した理由であると考えられる11。
我々の知見は、小児および成人のクリティカルケア設定における先行研究とも一致している12。中国における多施設共同前向きPICU研究では、小児敗血症におけるHBPの診断的および予後的価値が報告されており、反復測定が臨床評価を改善させることが示されており、動的検査の妥当性を支持している13。同様にメタ解析においても、重症感染症、ショック、臓器不全、および死亡度に対するHBPの中程度から高い予測能が示されているが、集団やサンプリング期間によって閾値や効果量に不均一性があることも指摘されている14。この不均一性は、特定の状況に合わせてHBPの閾値とサンプリング戦略を調整する必要性を強調している。本コホートにおいて、HBPを中心とした複合モデル、特にアルブミンや従来の炎症マーカーを組み込んだモデルは、単一の予測因子よりも高い識別能と優れた陰性的予測値を示した。これは、臨床スコアや他のバイオマーカーと併せて解釈した場合にHBPが最高の性能を発揮するというこれまでの証拠と一致している15。
さらなる観察結果として、HBP対アルブミン比の高い性能が認められました。生物学的な観点から、この複合指標は、単独のマーカーよりも、好中球の活性化、内皮透過性、および毛細血管漏出の複合的な影響をより適切に反映している可能性があります。HBPは内皮バリアの破壊に直接関与している一方、アルブミン値の低下は、血管内タンパク質の喪失、全身性炎症、および危重症に関連した透過性の変化を反映している可能性があります。したがって、HBP対アルブミン比は、内皮の活性化とその下流の生理学的結果である毛細血管漏出の両方を捉えています。このことが、いくつかの単独バイオマーカーと比較して、pSOFAスコアとのより強い相関および判別性能の向上につながったと考えられます。この比率は小児敗血症の確立された閾値ではないため、前向きな検証が必要な探索的な複合指標として解釈されるべきです。
記述的解析では、臨床的な判断基準を確立するためではなく、観察されたバイオマーカーの分布における用量反応パターンを評価するために、ベースラインのHBPを四分位数で層別化しました。小児における敗血症の重症度に対する検証済みのHBPカットオフ値は依然として不確かであり、アッセイプラットフォーム、サンプリング期間、および患者構成によって異なる可能性があるため、このアプローチが適切でした。四分位数解析の結果、HBPの高い層ほど、pSOFAスコアが高く、敗血症性ショックの頻度が高く、より多くの臓器サポートを必要とし、検査指標の異常が多いことが示されました。これらのパターンは重症度の勾配を支持するものですが、決定的なベッドサイドでのカットオフ値として解釈されるべきではありません。
本研究の主要な知見は、動的なHBP評価による付加価値である。ベースラインから2日目までの相対的なHBPの変化は、pSOFA、乳酸値、アルブミン、およびその他の共変量で調整した後も、早期の臓器不全の進行、高い疾患重症度、および28日死亡率のリスク上昇と独立して関連していた。このことは、初期蘇生後にHBPが高値で推移または上昇し続けることが、好中球の持続的な活性化、持続的な血管内皮バリア機能不全、および持続的な微小循環障害を特徴とする高リスク表現型を特定できる可能性を示唆している。動的なHBPの軌跡と短期死亡率との同様の関連性は、集中治療コホートにおいても報告されており、本研究の結果の外部妥当性を支持している16。
小児の敗血症において、年齢に関連した臨床的な不均一性は重要である。なぜなら、免疫の成熟、内皮細胞の応答、血管透過性、およびベースラインの生理学的予備能が、発達段階によって異なるためである。17本研究では、年齢を主要モデルに組み込み、年齢層別のサブグループ解析を行った。2日目の高血圧（HBP）と28日死亡リスクとの関連性は、〇〇歳以下の小児においても方向性の一貫性を維持していた。 <1年および1年以上であり、交互作用検定では、年齢に関連する有意な効果修飾は示唆されなかった。これらの知見は、本コホートで検討した年齢層において、HBPの予後シグナルが比較的安定していたことを示唆している。しかしながら、年齢別の基準範囲や年齢別の臨床的カットオフ値を設定するにはサンプルサイズが不十分であり、新生児、乳児、未就学児、および学童期の子どもらの間でHBPのキネティクスが異なるかどうかを評価するには、より大規模な小児コホートが必要である。
HBPと臓器サポートの必要性との間に認められた関連性は、血行動態サポート強度の定量的指標にも反映されていました。血管作動薬療法の有無という二値的な指標に加え、HBP値が高いほど血管作動薬・強心薬スコア（VIS）が高くなるという相関が認められ、HBPがより強力な心血管サポートを必要とする小児の特定に有用である可能性が示されました。VISは、単なる血管作動薬療法の有無という変数よりも血行動態サポートの詳細な指標となるため、この知見は臨床的に重要です。HBPと、乳酸値、pSOFA、人工呼吸器管理、およびCRRTとの関連性と合わせて、この結果は、HBPを非特異的な炎症シグナルではなく、生理学的不安定性および進行性の臓器不全のマーカーとして解釈することを支持しています。
臨床的な観点から、HBPは小児敗血症における早期のリスク評価および再評価のための有用な補完的バイオマーカーであると考えられます。pSOFAや臓器サポート強度との相関に加え、pSOFA、乳酸、アルブミン、プロカルシトニン、C反応性タンパク質を含むベースモデルにHBPを加えることで、識別能、再分類能、およびキャリブレーションが向上しました18。これらの改善は、HBPがルーチンの臨床検査項目や臨床指標では十分に表現されない情報を捉えており、おそらく内皮バリアの損傷や微小循環不全を反映していることを示しています。実用的な応用としては、PICU入院直後にHBPを測定し、48–72 h以内に再測定を行う早期評価パスウェイが考えられます。ベースラインのHBPが高く、早期の推移が不良な小児については、より厳密な血行動態モニタリング、より頻繁な臓器機能の再評価、および治療反応のより早期の検討を検討することができます19,20。これは、リスク層別化の補助手段として解釈されるべきであり、HBPに基づいた介入が転帰を改善するという証拠としてではなく、その立証には前向き試験が必要です。
いくつかの制限事項を挙げる。第一に、本研究は単一施設でのレトロスペクティブ研究であるため、残存する交絡因子、治療選択バイアス、および施設固有の診療パターンの影響を完全に排除することはできない。第二に、ベースラインのHBPまたはC-reactive proteinの測定値がない患者、pSOFAエンドポイントのデータが不完全な患者、または生存追跡が不完全な患者を主解析から除外したため、選択バイアスが生じている可能性がある。2日目のHBP測定値がない患者はベースライン解析には含めたが、ダイナミックHBP解析からは除外した。したがって、ダイナミック解析では、臨床的重症度の認識が高い、あるいはより綿密なモニタリングが行われたためにバイオマーカーの反復検査を受けた小児が過剰に代表されている可能性がある。第三に、interleukin-6およびinterleukin-8はすべての患者でルーチンに測定されたわけではないため、サイトカインを含むモデルは利用可能な症例データに基づいており、一次的な予測モデルではなく、二次的な探索的解析として解釈されるべきである。第四に、固定のサンプリングウィンドウを用いたが、そのウィンドウ内での正確な採血時間のばらつきが測定の変動をもたらした可能性がある。また、測定プラットフォームやラボのワークフローの違いにより、絶対的なHBP閾値が施設間で直接的に転用できない可能性がある。第五に、サンプルサイズが中規模であり、一部のサブグループ解析ではイベント数が限定的であったため、効果推定値の精度が低下している。最後に、早期の臓器不全の進行、高度な疾患重症度、および28日死亡率を含む研究エンドポイントは、共存症、病原体の分布、抗菌薬投与のタイミング、およびリソースの可用性など、血管内皮傷害以外の複数の要因に影響される21。
今後の研究では、多施設共同での前向き検証、HBPカットオフ値の外部キャリブレーション、および小児敗血症におけるサンプリングスケジュールの最適化に焦点を当てるべきである。22動的なHBP指標を、pSOFAの推移、乳酸クリアランス、VIS、および臓器サポート強度と統合させることで、統計的に堅牢であり、かつPICUのワークフローにおいて運用可能なリスク評価ツールの構築に寄与する可能性がある。このようなツールは、ベッドサイドでの使用に向けて、明確なリスクカテゴリーと実行可能な閾値を提供すべきである。また、HBP、血管内皮バリア機能不全、凝固・炎症のクロストーク、および微小循環異常の間の関連性をより明確に定義するための、メカニズム解析およびトランスレーショナル研究も必要である。これらの経路をより明確に理解することは、HBPに基づいた個別化管理の生物学的根拠を強固にし、小児敗血症における内皮標的戦略の今後の評価を後押しすることになるであろう。23.
この小児PICUコホートにおいて、HBPは臓器不全の負荷および疾患の重症度と強く相関していました。2日目のHBP値および早期のHBP動態は、早期の臓器不全の進行、高い疾患重症度、および28日死亡リスクの上昇を独立して予測しました。従来の炎症マーカーと比較して、HBPはより強力な識別能を示し、臨床スコアや日常的なバイオマーカーに加えることで、モデルの識別能、再分類能、およびキャリブレーションが向上しました。これらの知見は、PICUにおける小児敗血症の早期評価および動的モニタリングの枠組みにHBPを組み込むことを支持するものです。HBPの繰り返し測定およびHBP/アルブミン比などのHBPに基づく複合指標は、従来の炎症マーカーや臨床スコアのみを用いるよりも、高リスク児の特定を改善する可能性があります。臨床的に有用な閾値を検証し、HBPガイド下のモニタリング戦略を小児集中治療の日常診療にどのように統合できるかを決定するためには、前向き多施設共同研究が必要です。
開示事項
著者らは、本研究に関連して競合する利害がないことを宣言します。資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、データ解釈、または原稿作成において、いかなる役割も担っていません。
謝辞
著者らは、データ収集および患者ケアにおける支援に対し、小児集中治療室の医師および看護師の方々に感謝いたします。また、本研究を可能にした臨床データを提供してくださったすべての患者様とそのご家族の貢献に感謝いたします。本研究は、広西チワン族自治区衛生健康委員会の自己資金研究プロジェクト（プロジェクト名： PICUにおける小児敗血症患者におけるヘパリン結合タンパク質の臨床的意義；契約番号 Z-A20230028）。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 解析スクリプトセット | 研究責任者 | スクリプトパッケージセット バージョン 1.0 | データクリーニング、記述統計、ROC解析、ロジスティック回帰、Cox回帰、キャリブレーション解析、再分類解析、サブグループ解析、および図表作成に使用される、バージョン管理されたRスクリプトセット。 |
| 自動臨床化学・免疫測定分析装置 | 病院中央臨床検査プラットフォーム | 機関内システム、市販カタログ未掲載 | 日常的なバイオマーカー検査のために病院の中央検査室で使用される、完全自動の臨床化学・免疫測定プラットフォーム。当該プラットフォームは検査室の管理下で維持されていた。’標準作業手順書 |
| Base R statsパッケージ | R Foundation for Statistical Computing | R 4.3.2に同梱 | 標準的な記述統計、シャピロ・ウィルク検定、t検定、カイ二乗検定、フィッシャー検定に使用されます’正確確率検定、および適用可能な場合はノンパラメトリック検定を用いた。 |
| 臨床データディクショナリ | 研究責任者 | 臨床データディクショナリー バージョン 1.0 | 人口統計学的特性、感染源、併存疾患、介入、臓器サポート変数、pSOFA構成要素、およびアウトカム項目を定義した、研究者開発のデータディクショナリー。 |
| cobas e immunoassay analyzer シリーズ | Roche Diagnostics | プラットフォーム依存的であり、単一の試薬カタログ番号は存在しません | IL-6を含むRoche Elecsysアッセイに対応する分析装置ファミリー。ルーチンケアの一環としてサイトカイン検査が指示された場合に使用される。 |
| クリティカルケア情報システム | 小児集中治療室、人物’広西壮族自治区医院 | 施設内システム（市販カタログ未掲載） | 小児集中治療室への入室時間、臓器不全支持記録、人工呼吸器管理、血管作動薬療法、輸液負荷量、持続的腎代替療法、および小児用Sequential Organ Failure Assessment（pSOFA）関連変数のソースシステム。 |
| 匿名化された解析データセット | 研究責任者 | 機関内データセット、市販カタログ未掲載 | 適格な小児敗血症入院患者、バイオマーカー測定値、臓器サポート記録、pSOFA変数、および28日後のアウトカムデータを含む、匿名化されたレトロスペクティブ（回顧的）データセット。アクセスには、機関の倫理委員会およびデータガバナンスの承認が必要である。 |
| マルチアッセイ用希釈液 | ロシュ・ダイアグノスティックス | 7299010190 | Roche Elecsys IL-6アッセイのワークフローに記載されている試料希釈液。 |
| 電子カルテシステム | 人物’広西壮族自治区人民医院 | 機関内システム（市販カタログ未掲載） | 人口統計学的データ、診断記録、臨床ノート、併存疾患、治療情報、バイタルサイン、臓器サポートイベント、およびアウトカムフォローアップのソースシステム。 |
| グラフ作成およびテーブル生成スクリプト | 研究責任者 | スクリプトパッケージセット バージョン1.0に含まれています | 固定された解析データセットから、出版用の図、分析表、受信者動作特性（ROC）曲線、時間依存性AUCプロット、およびサブグループ表示を生成するために使用されます。 |
| ヒトインターロイキン-8 ELISAキット | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3 | ヒトインターロイキン-8を定量的に検出するための酵素結合免疫吸着法（ELISA）キット。ラボラトリー情報システムでインターロイキン-8の検査が可能であった際、インターロイキン-8アッセイのソースとして同梱された。 |
| ヒトインターロイキン-8 ELISAキット、10プレート形式 | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3TEN | ヒトインターロイキン-8 ELISAキットの10プレート形式。インターロイキン-8測定に使用可能なアッセイ形式として記載されています。 |
| ラボラトリー情報管理システム | 人々’広西壮族自治区人民医院 | 機関内システム（市販カタログ未掲載） | HBP、CRP、プロカルシトニン、乳酸、アルブミン、全血球計算、凝固変数、肝機能および腎機能変数、インターロイキン-6、および（利用可能な場合は）インターロイキン-8のソースシステム。 |
| ラボラトリー情報システム抽出仕様書 | 研究責任者 | LIS抽出仕様書 バージョン1.0 | バイオマーカー変数、採血時間、報告時間、サンプリングウィンドウ、単位チェック、および臨床検査情報システムからのフィールドマッピングを定義する、研究者が策定した抽出仕様書。 |
| 研究室標準作業手順書 | 人物’広西壮族自治区医院 中央研究所 | 研究室標準作業手順書（SOP）バージョン2022.1 | ルーチンのバイオマーカー処理、アッセイ操作、報告可能範囲の規定、内部精度管理、および結果報告に関するバージョン管理済み内部プロトコル。 |
| PreciControl マルチマーカー | ロシュ・ダイアグノスティックス | 5341787190 | Roche Elecsys IL-6アッセイワークフローに記載されている品質管理物質。 |
| pROC Rパッケージ | CRAN / Rパッケージ作成者 | バージョン 1.18.5 | 受信者動作特性（ROC）曲線の解析、AUCの推定、信頼区間の算出、およびDeLong検定に使用されるRパッケージ。 |
| R統計ソフトウェア | R Foundation for Statistical Computing | バージョン 4.3.2 | すべての解析に使用した統計計算環境。 |
| rms Rパッケージ | CRAN / Rパッケージ作成者 | バージョン 6.8-0 | 回帰モデリング、校正プロット、校正インターセプトおよびスロープ、ならびにモデル性能評価に使用されるRパッケージ。 |
| 統計解析計画 | 研究責任者 | 解析仕様書 バージョン1.0 | エンドポイントのコーディング、記述統計解析、受信者動作特性（ROC）解析、回帰モデル、再分類指標、および感度分析を定義した、事前規定の統計解析計画書。 |
| survival Rパッケージ | CRAN / Rパッケージ作成者 | バージョン 3.5-7 | Cox比例ハザード回帰および生存時間関連のモデルチェックに使用されるRパッケージ。 |
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