生理学的または病理的条件下で、治癒過程の異なる段階にわたって様々な治療薬を評価できるラット皮膚創傷モデルが記述されます。さらに、組織修復中の創傷収縮率を監視するための手動平面測定のプロトコルも詳細に示されています。
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この記事について
サマリー
要約
皮膚創傷の治癒は、炎症、増殖、再形成の協調した段階を含む複雑な生物学的プロセスです。創傷治癒の根本的なメカニズムをより深く理解する必要性から、切除動物創傷モデルはこの過程の知識を深め、新しい治療アプローチの開発を促進するために広く用いられています。このようなモデルでは、パンチ生検を用いた皮膚創傷の誘導がよく用いられます。なぜなら、標準化された病変が得られるからです。しかし、この技術は病変を円形に限定するため、一部の実験目的には適さない場合があります。この文脈では、ラットに標準化された正方形モデルを用いた全層切除皮膚創を誘発するための簡単で再現可能な外科プロトコルを提示します。この方法論により、さまざまなサイズや形状の病変を作成でき、各研究の具体的な目的に合わせた実験的柔軟性が高まり、生理学的または病理的条件下での治癒過程のモニタリングが可能になります。さらに、手作業による創傷収縮率のモニタリング方法も記述されています。このプロトコルの実行には細部への注意と技術的な熟練度が必要ですが、高度な外科的技術は必要ありません。
概要
皮膚創傷治癒は、組織の完全性を回復することを目的とした複数の協調的な出来事から成る、複雑で組織的な生物学的プロセスです。この現象は、止血や炎症、増殖、再形成など、異なるが重なる段階を経て進行します。炎症期は創傷形成から数分後に始まり、損傷後24時間から48時間の間にピークを迎え、免疫細胞の動員と炎症メディエーターの放出を伴います。増殖期は再上皮化と肉芽組織の形成によって特徴づけられ、損傷から4〜5日後に始まり、数週間続くこともあります。最後に、創傷はリモデリング期に入り、損傷後3週目に始まり、数ヶ月から数年にわたって続くことがあり、組織再編成が特徴です。治癒が正常に進まない場合、慢性的な傷を生む可能性があり、これは患者と医療システムの双方に大きな負担となります3。これにより、新しい治療法の開発の必要性が強調されます。
動物からすべての皮膚層(表皮、真皮、皮下組織)を外科的に除去して切除創を作ることで、炎症、肉芽組織形成、再上皮化、血管新生、再形成過程の調査が可能となります。近年、創傷治癒モデルの採用により多くの発見が可能となり、この過程を促進する分子および細胞の出来事に関する知識と理解が広がっています5。 in vivo モデルは、複数の細胞タイプ、環境手がかり、パクリン相互作用の存在により完全な治癒微小環境をより正確に表現するため、ヒト創傷修復を研究する最も予測性の高いツールであり続けています6。この文脈では、ラットやマウスは取り扱いやメンテナンスが容易であることから広く利用されています。
これらのモデルでは、パンチ生検が標準化された切除を行うため、外科創の誘導に頻繁に用いられます。したがって、文献で記述されているほとんどの実験モデルは、円形病変7〜12の確立に基づいています。このアプローチは広く受け入れられていますが、代替幾何学的手法の利用により創傷治癒研究の方法論的アプローチが多様化されます。この点で、メスで創傷を作ることで、パンチ生検13、14、15、16、17、18で使われる標準的な円形パターンとは異なる大きさや明確な形状の病変を生成できます。さらに、動物モデルでの比較研究では、メス切開が他の技術に比べて初期の組織損傷を少なくすることが示されています19。
本プロトコルは、ラットに全層切除皮膚創を誘導するための代替外科的手法を説明しており、側面の正方形病変モデルを用います。本アプローチは病変部位の標準化と組織修復過程のモニタリングを促進します。さらに、生理学的または病理学的条件下で、皮膚治癒の異なる段階における異なる治療戦略やバイオマテリアルの効果を評価する研究にも適用可能です。
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プロトコル
すべての実験手順は、サンタクルス州立大学(UESC)の動物利用倫理委員会(CEUA)によって承認されました。ウィスターラット(Rattus norvegicus)は、UESCの動物繁殖・維持・実験実験室(LaBIO)/動物施設から、CEUA/UESCプロトコルNo. 010/25に基づき取得されました。すべての動物処置はNIHの実験動物ケア・使用ガイドに従って実施され、動物福祉および倫理的利用に関する機関のガイドラインに準拠していました。実験プロトコルの全体設計は 図1に示されており、このプロトコルで使用される材料や機器は補助資料として利用可能な 材料表 に詳細記載されています。
図1:ラットモデルにおける皮膚創傷誘導プロトコルの実験設計。(A) 動物鎮静後、実験領域を剃る;(B) イソフルランを用いたチャンバーで麻酔を誘導し、反射を失った際に顔面マスクを介して適切な麻酔面を維持すること;(C) 削られた部位の消毒を行い、キャリパーで病変の寸法を区切、無菌メスを用いて手術創を作ること;(D) 病変を透明なフィルムドレッシングで保護し、接着式裏紙を用いた手動プラニメトリーを行うこと;(E) 術後トラマドール塩酸塩を12時間ごとに3日間投与すること;(F) 創傷誘導後24時間後に実験的治療を適用すること;(G) 事前に定められた実験時間で安楽死を行い、その後の分析のためにサンプルの採取と平面測定トレーシングを進めること。この図はBioRenderで作成されました。ガルヴァオン, M. (2026) https://BioRender.com/jsiygmf.出版許可証が添付されています。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。
1. 動物と取り扱い
- 2〜3ヶ月の成虫オスのウィスターラットを使いましょう。
- 手術前日には、動物ケージが清潔かつ消毒されているか確認し、実験グループに従ってラベルを貼ってください。
- 手術当日、デジタルスケールで各動物の体重を測り、その数値を記録します。
- 動物を事前に消毒されラベルが付けられたケージに無作為に配置し、飼育能力を尊重して動物福祉の条件を確保します。
- 細い先端の永久マーカーを使い、実験グループと番号に応じて尾の各動物を識別し、実験全体を通じて追跡可能を確保します。
注:このプロトコルでは、施設動物施設の動物の利用状況や研究の具体的な目的に応じて、メスの動物も利用される場合があります。動物の識別は英数字で推奨されており、アルファベットは実験グループ、番号は動物を示します。例えば、A1はグループA、動物1を指します。
2. 術前手技
- 鎮静
- 事前に準備してください:綿、70%エタノール、動物ごとに針を一本入れた1mLの注射器、硫酸モルヒネ(10 mg/mL)、そしてCO₂チャンバーの準備。
- 動物の腹部に70%エタノールと綿を使って抗菌を行います。麻酔前薬として、モルヒネ硫酸塩を5 mg/kg(10 mg/mL)の用量で腹部右下腹部に腹腔内に投与します。
- 麻酔前投与から10分後に、動物をCO₂チャンバーに入れます。
注意:モルヒネ硫酸塩、注射針、CO₂曝露システム、70%エタノールは、適切な個人用防護具(PPE)を使用し、訓練を受けた人員が手袋、実験用コート、防護眼鏡を着用して取り扱う必要があります。針や注射器は認可されたシャープス容器に捨てられ、化学廃棄物および生物廃棄物は機関のバイオセーフティおよび有害廃棄物規制に従って処分されなければなりません。
注意:10分間の待機期間中は、CO₂チャンバーで麻酔処置を行い、創傷部位の準備をしてください。
- 麻酔手技
- 事前に準備してください:イソフルラン吸入麻酔薬4V%(体積%)、CO₂チャンバー、サーマルブランケット1枚。
- CO₂チャンバーで4 V%濃度のイソフルランで麻酔を誘導します。
- 動物の反射を失った後、CO₂チャンバーから顔面マスクへ移します。
- イソフルランを用いた動物麻酔は、適切な外科的麻酔面に2 V%または必要な濃度で維持し、新鮮なガス流量は50 mL/minに保たれます。
- 処置中は、サーマルブランケットを使って動物の体温を維持します。
注:適切な外科的麻酔面は、動物が反射反応が見られず、指間機械刺激に対する離脱反応がなく、規則的な呼吸運動や随意的な身体の動きが手技中に欠如する場合とみなされます。
注意:イソフルランは揮発性麻酔薬であり、吸入被曝のリスクがあります。したがって、適切な排気換気を備えた麻酔システムでの投与が強く推奨されます。さらに、オペレーターはガウン、手袋、マスク、キャップなどのPPEを着用しなければなりません。手術中は麻酔面と体温の継続的なモニタリングが必要です。残留麻酔物質および汚染された使い捨ては、機関の化学廃棄物および生物廃棄物規制に従って廃棄されなければなりません。
- 創傷部位の準備
- 事前に準備してください:ガーゼスポンジ、ステンレス製の刃、70%エタノール、10%ポビドンヨウ素または0.2%水溶性クロルヘキシジン。
- ガーゼ、スポンジ、石鹸を動物の左側腹部に塗布します。
- 手術台に置き、動物を右側デキュービトゥス(右側デキュービトゥス)に位置させます。
- 左側の脇腹はステンレス製の刃か電動シェーバーで剃りましょう。
- 剃られた部位の術前消毒をガーゼスポンジと70%エタノールで3回行い、その後ガーゼスポンジと10%ポビドンヨウ素または0.2%水溶液クロルヘキシジンを3回行います。
注意:シャープは慎重に取り扱い、使用後は適切な硬い容器で処分してください。さらに、記載されている化学物質は推奨される個人用保護具を使用し、目や粘膜への接触を避ける必要があります。使用済みの刃は認可された鋭利容器に廃棄されなければならず、汚染されたガーゼ、抗菌残留物、生物材料は機関のバイオセーフティおよび有害廃棄物規制に従って処分されなければなりません。
3. 皮膚創傷誘導
- 事前に準備してください:キャリパー1本、細かい先端の永久マーカー1本、ガーゼ、そして滅菌手術器具(No.23メスブレード、メイヨーハサミ、解剖学的鉗子)
- キャリパーと永久マーカーを使い、皮膚に等間隔の4点を定め、1×1cmの正方形を輪郭にします。
- 無菌No.23メス刃、メイヨーハサミ、無菌解剖学的鉗子を使って、境界範囲内の皮膚を完全に除去して外科創を作り、皮下組織とその下の筋肉を露出させます。
- 滅菌ガーゼを用いて止血をし、出血が止まるまで傷口に直接優しく圧をかけます。
注意:血液や組織は感染性のある生物廃棄物とみなされるべきです。手順の後には、機関のバイオセーフティ基準に準拠した適切な処分を確保してください。
注意:創傷誘導手術の全過程で適切な無菌技術を用いることを必ず確認してください。スタッフの義務付けは、ヘアネット、手袋、マスク、白衣などの個人用防護具(PPE)および無菌手術器具の使用です。
4. 創傷部位の手動プラニメトリー
- 事前に準備してください:透明フィルムドレッシング、白い紙シート(8.5インチ×11インチ)、細かい先端の永久マーカー、透明接着テープ。
- 透明なフィルムドレッシングを5×3.5cmの長方形に切り、傷口全体を覆います。
- 白い紙にはグループ(例:グループA)、動物(例:A1、A2、A3、A4)、創傷平面測定の日を記入します。D0は創傷誘導日に得られたプラニメトリに、DXは安楽死当日に取得したプラニメトリ(例:D3、D7、D14、D21)に割り当てます。
- 透明なフィルムドレッシングを使って傷口の部分を記録し、それをレターペーパーに移してください。そのためには、フィルムを傷口の上に置き、細かい先端の永久マーカーを使って、傷全体の輪郭をなぞって手動のプラニメトリーを行います。
- 透明な粘着テープを使い、得られた面積測定をそれぞれの識別(グループ/動物/日)に従ってレターペーパーに貼り付けます。プラニメトリーは創傷部位のモニタリングと、実験中の収縮速度の測定に使用されます。
注意:動物同士の喧嘩、負傷部位の過剰な舐め、そして傷を悪化させたり治癒を妨げたりする可能性のある共食いを防ぐために、包帯の使用が推奨されます。D0は創傷誘導の日(ベースライン)に対応します。時刻D3、D7、D14、D21は、誘発後3日、7日、14日、21日目に動物の安楽死およびプラニメトリー採取が行われ、炎症期、増殖期、再形成期の治癒期のモニタリングを可能にします。
5. 術後即時ケア
- トラマドール塩酸塩を事前に準備し、各動物ごとに針付きの無菌1mL注射器を1本用意し、厳格な無菌状態を確保してください。また、傷を守るためにクレープ包帯や医療用テープを用意してください。
- 鎮痛を12時間ごとに皮下投与し、3日間維持します。
- 手術創部をクレープ包帯で包み、医療用テープで固定して傷口を保護します。
- ラットを個別のケージに入れ、麻酔と手術からの回復を監視してください。
- 回復後は、動物を元のケージに戻します。
6. 治療
- 創傷誘導24時間後、希望する実験的治療を開始し、毎日ドレッシングを交換します。
注:治療期間は各実験プロトコルによって異なります。
7. 安楽死
- 動物倫理委員会が承認したプロトコルに従い、各グループから指定されたサンプルに対して安楽死を行います。
- 死亡確認後、ステップ4で説明した手動の傷の平面測定を行います。
注:本研究では、齧歯類に適したギロチン装置を用いた斬首によって安楽死が誘発され、訓練を受けた人員が機関の倫理および動物福祉ガイドラインに厳格に従って実施しました。手術後に呼吸、心拍、反射反応が見られなかったことで死亡が確認されました。
8. 病変面積の測定
- 病変部位を評価するために画像解析ソフトウェアが必要です。さらに、手動の創傷プラニメトリーとミリ波定規も創傷測定とモニタリングに必要です。
- 選択した画像解析ソフトウェアをダウンロードし、必要に応じてアカウントを作成してプラットフォームにアクセスしてください。
- 解析を開始する前に、プラニメトリー画像上の2つの固定点(例:AとB)を選び、ミリ定規を使ってこれらの点間の距離を測定し、得られた値を別々に記録します(図2、ステップA)。
- 先に区切られた平面図を前述の点で撮影します。ファイルをそれぞれの実験グループ識別とともに保存します(図2、ステップB)。
- 画像解析プラットフォームを開き、創傷部位の評価を開始します。
- 画像をソフトウェアで開いた状態で、カーソルやスマートフォンのタッチスクリーンで新しい点をマークし、それらを以前に作成した点の上に重ね合わせ、領域AとBとして識別します(図2、ステップB)。
- プログラムは自動的に点AとBの間に線を定め、定規で得られたミリまたはセンチメートルの測定値を要求します。この測定値をソフトウェアに入力し、「測定」をクリックします。
- プログラムは自動的に創傷部位を検出し、創傷の長さ、幅、周囲、面積、深さのデータを提供します。プラニメトリーでは「深さ」情報は利用できません(図2、ステップC)。
- 生成された解析画像を保存し、希望の場所にエクスポートします。
注:本プロトコルで記述された創傷部位の評価は、 材料表に記載されている市販の画像解析ソフトウェアを使用して実施されました。しかし、ユーザーの好みや施設の利用状況に応じて、創傷測定やデジタルプラニメトリーが可能な同等の画像解析プラットフォームも利用可能です。ソフトウェアがプラニメトリー画像を自動的に検出できない場合や、アウトラインがプラニメトリーで視覚的に観察されたものと異なる場合は、ソフトウェアが領域を認識しやすくするためにアウトラインを強化することが推奨されます。これは、対照的な色(例:赤)を使い、約4 cm2の外側領域にテクスチャを適用することで実現できます。プラニメトリートレーシングの写真は、デバイスのギャラリーから直接アップロードするか、カメラで撮影して後続のソフトウェア解析に利用できます。
図2:ImitoWoundを用いた病変面積の測定。(A) 手動プラニメトリーで2点(AとB)をマークし、その間の距離(x)をミリ定規で測定します。(B)病変画像をソフトウェアにアップロードし、以前に定義された点(AとB)を区画し、それらを元の点に重ね合わせる。以前に収集した測定値(X)を入力してスケールの校正を行い、(C) 病変面積測定を進めるようソフトウェアに促す;面積の値が自動的に計算され、システムによって提供されるまで待ってください。この図はBioRenderで作成されました。レッサ・ダ・シルバ、M.(2026年)https://BioRender.com/dzko62t。出版許可証が添付されています。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。
9. 創傷収縮率の決定
- 評価された時刻点での創傷面積を決定した後、以下の式を用いて創傷収縮率20 を計算します。
FF (%) = [(A0 - Ax) ÷ A0 ] × 100 (1)
ここで A₀ = 0日目の創傷面積; Ax = 安楽死当日の創傷部位; FF = 創傷閉鎖率
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結果
この実験では、シルバースルファジアジンを基準処理として使用しました。製品は病変誘導から24時間後に創傷床に局所的に塗布されました。シルバースルファジアジンの選択は、抗菌薬としての臨床的利用および皮膚創傷の管理における確立された利用に基づいています。データは中央値および四分位数の範囲として提示され、実験時点あたりn=5頭の動物がいます。 図3A は、誘導分娩日(D0)および各動物の安楽死日に対応する3日目、7日目、14日目、21日目における皮膚創傷の巨視的変化を示しています。 図3B は、ImitoWoundソフトウェアを用いて解析した手動創傷プラニメトリーのデータを示しており、時間経過による面積測定が可能です。
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ディスカッション
人間の創傷治癒に関する知識は大きく進歩していますが、この分野の研究においては、実験モデルの利用が本質的な困難や制約を生み出しています。この文脈において、本プロトコルは従来の手法に代わる方法として、ラットの側面にメスを用いて誘導する全層切除創モデルを記述することを目的としました。円形パンチ生検の使用に関連する背側領域は、皮膚治癒研究で最も広く用いられる方法です。しかし、側面を代替解剖部位として用いることもよく知られており、組織修復の評価において同等の適用性を示している 21,22,23。他のマウスモデルと同様に、このプロトコルは創傷収縮過程の影響を受けており、これは損傷後の皮膚収縮を担う筋肉層であるパニクルス・カルノススに直接関連する現象です。傷口の周囲にシリコーンスプリントを使用することでこ...
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開示事項
著者たちは競合する利害関係を一切認めていない。
謝辞
バヒア州のアンパロ・ア・ペスキサ財団(FAPESB)およびニベル・スペリオル・アペルフェイソアメント・デ・ペソアル・デ・ニベル・スペリオル(CAPES)に感謝申し上げます。財政支援のために、Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação(PROPP/UESC)、微生物の生物学・バイオテクノロジーの大学院プログラム(PPGBBM/UESC)も提供しました。また、獣医病院(HVET/UESC)にも手術室と機器を提供していただき感謝いたします。
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材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| アルコール（エタノール70%） | Dinâmica | P.01.0024.006.06.81 | 抗菌処理 |
| 解剖用鉗子 | Sigma-Aldrich | F3892 | ステンレス製 |
| 包帯 | どれでも | 該当なし | 創傷保護 |
| キャリパー | ミツトヨ | 530-104 | 創傷境界線 |
| クロルヘキシジン0.2%水性消毒液 | Riohex | 該当なし | 抗菌処理 |
| CO2チャンバー | Bonther | D149F1LYSZ | 麻酔誘導 |
| クレープ包帯 | Cremer | 818765 | 15 cm x 1.25 m |
| 使い捨てラテックス手袋 | Descarpak | e0530101 | 非滅菌 |
| ガーゼパッド | Cremer | 819342 | 7.5 x 7.5 cm |
| 注射器 | Dercarpack | e0324201 | 1 mL針付き |
| ImageJ | Image J | https://imagej.net/ij/ | 面積測定 |
| ImitoWound | ImitoWound | https://imito.io/pt/imitowound | 面積測定 |
| 重ね折りペーパータオル | Scott Smart | 48260 | 一般清掃 |
| イソフルラン | Cristália | 7.89668E+12 | 吸入麻酔 |
| 処置用ラテックス手袋 | 処置用ラテックス手袋ラテックス手袋 | 個人用保護具 | |
| 液体石鹸 | どれでも | 該当なし | 創傷部位の清掃 |
| マヨ鉗子、直、鋭/鋭 | Fine Science Tools | 14001-12 | ステンレス製 |
| ミリメートル定規 | どれでも | 該当なし | |
| モルヒネ硫酸塩 | Sigma-Aldrich | M8777 | 注射液1 mg/mL |
| 紙シート | どれでも | 該当なし | |
| 永久マーカー | どれでも | 該当なし | 皮膚マーキング |
| ポビドンヨード | Rioquimica | ZK48BN72E | 消毒 |
| メス刃23号 | Descarpak | 740801 | ステンレス製 |
| メスハンドル4号 | Sigma-Aldrich | 該当なし | ステンレス製 |
| ステンレス製カミソリ刃 | Wilkinson | N/A | 脱毛 |
| 滅菌手術用手袋 | Descarpak | e0212101 | 滅菌済み |
| 手術用マスク | どれでも | 該当なし | 非滅菌 |
| 塩酸トラマドール | UniãoQuímica | 7.89601E+12 | 注射液50 mg/mL |
| 透明フィルム包帯 | Vital derme | 1503 | 15 cm x 10 m |
| 透明ポリプロピレン粘着テープ | 透明ポリプロピレン粘着テープ透明ポリプロピレン粘着テープ | 創傷保護 | |
| PVCカバー付き獣医用温熱ブランケット | Prevtech | MSO2VT001 | 体温の維持 |
| 防水粘着テープ | Cremer | 819113 | 10 cm x 4.5 m |
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