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重症喘息に対する生物学的療法：バイオマーカーに基づいた精密治療と免疫病理学的メカニズム

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DOI:

10.3791/71404

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2026年9月8日

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1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

責任著者： Guoqiang Xing <drxing1506@163.com>

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本レビューでは、生物学的製剤の選択における役割を明らかにするため、重症喘息のメカニズムとバイオマーカーについて検討します。また、確立されたバイオマーカーおよび新たなバイオマーカーを、現在の生物学的療法、ならびにtype 2-highおよびtype 2-low疾患における進化しつつある精密医療戦略と統合させて論じます。

要約

重症喘息は、臨床症状および根本的な炎症メカニズムの両方において顕著な不均一性を伴う、コントロールが困難な気道疾患である。本レビューでは、重症喘息のメカニズム、バイオマーカー、および生物学的製剤による治療について検討し、特にバイオマーカーに基づいた治療選択、ならびにtype 2-high（T2-high）およびtype 2-low（T2-low）疾患に対する新たな精密医療戦略に焦点を当てる。生物学的製剤の開発は、特にT2-high炎症を有する患者の治療パラダイムを変えた。免疫グロブリンE（IgE）、インターロイキン-5（IL-5）、インターロイキン-4受容体α（IL-4Rα）、および胸腺間質状リンパ球新生因子（TSLP）に関連する経路を標的とすることで、これらの薬剤は増悪を減少させ、肺機能と症状のコントロールを改善し、クオリティ・オブ・ライフを向上させることができる。血中好酸球数、呼気一酸化窒素濃度（FeNO）、総IgE、および喀痰好酸球数などのバイオマーカーが、患者の層別化を支援するために臨床意思決定に組み込まれている。より正確な表現型分類と反応予測に向けて、ペリオスチン、上皮アラミン、遺伝子発現パターン、microRNA、およびマルチオミクスシグネチャーなどの新たなマーカーが研究されている。これらの進歩にもかかわらず、現在のバイオマーカーが常に十分な予測精度を提供できるわけではなく、T2-low喘息に対する標的治療の選択肢は依然として限られており、生物学的製剤は高価であり、長期的なアウトカムデータも不十分なままである。総じて、バイオマーカーの所見を臨床的表現型、併存疾患、および治療歴と統合することが、個別の生物学的製剤選択の中心であり続けている。

概要

喘息は、気道炎症、変動性の呼気流制限、および気道反応性の亢進を特徴とする慢性の気道炎症性疾患であり、世界的に大きな健康負荷となり続けています1。世界人口の約4.4%が罹患していると推定されており、多くの国で有病率の上昇が報告されています2,3。ほとんどの患者は、標準的な吸入療法、特に長時間作動性β₂刺激薬（LABA）を併用した吸入 corticosteroid（ICS）ベースのレジメンによって効果的に管理することが可能です。しかし、一部のサブグループには「治療困難な喘息」が存在します。これは、中用量または高用量のICS-LABA療法、あるいは維持的な経口 corticosteroid（OCS）が処方されているにもかかわらずコントロール不十分な状態が続く喘息、または適切なコントロールを維持するために高用量治療を必要とする喘息と定義されます。Global Initiative for Asthma（GINA）によると、重症喘息（SA）とは、最適化された高用量ICS-LABA療法への良好なアドヒアランスおよび寄与因子の適切な管理にもかかわらずコントロール不十分な状態が続く、あるいは良好な喘息コントロールを維持するために継続的な高用量治療を必要とするサブセットを指します4。したがって、不適切な吸入手技、アドヒアランス不良、喫煙、または未治療の併存疾患などの修正可能な要因に対処した結果、コントロールが改善した場合は、重症とは分類されません。SAの患者は、持続的な呼吸器症状、繰り返す増悪、および時に長期的なOCSへの依存を頻繁に経験します5。彼らは喘息患者集団の中で比較的少数の割合を占めていますが、喘息に関連する罹患率、死亡率、および医療費の大部分を占めています6。

SAは、臨床レベルおよび免疫学的レベルの両方において非常に不均一です。タイプ2高値（T2-high）炎症が最も一般的なエンドタイプであり、重症疾患を持つ成人患者の大部分で報告されています7,8。喘息の分子基盤についての理解が進んだことで、主要な炎症経路を選択的に遮断する生物学的製剤が導入されました。ここでレビューする生物学的製剤は、米国、欧州連合、またはその両方で喘息に対して承認されています。ただし、承認された適応症、対象年齢層、投与量、および入手可能性は管轄区域によって異なります。Omalizumabは免疫グロブリンE（IgE）を標的とします9。Mepolizumabとreslizumabはインターロイキン-5（IL-5）を中和し、一方でbenralizumabはインターロイキン-5受容体α（IL-5Rα）を標的とします10,11。Dupilumabはインターロイキン-4受容体α（IL-4Rα）を遮断し、tezepelumabは胸腺間質様リンパ球形成因子（TSLP）を抑制します12。Omalizumabについては、投与前の総IgE量と体重の組み合わせが、地域で承認されている投与量表の範囲内でなければならず、そうでない場合は推奨用量を割り当てることができません13。Depemokimabは、6か月ごとに投与される超長時間作用性抗IL-5抗体です14。選択された患者において、生物学的療法は増悪を減少させ、肺機能を改善し、疾患コントロールを向上させます15,16,17,18,19,20。

それでもなお、生物学的製剤の有効性は個人間で大きく異なり、より適切な治療法のマッチングが必要であることが浮き彫りになっています。SAは複数の炎症パターンを包含しているため、一律の治療戦略がすべての患者に有効である可能性は低いです。このような背景から、疾患サブタイプの特定や治療方針の決定において、バイオマーカーの重要性がますます高まっています。現在の臨床において、特にT2炎症状態の評価や生物学的製剤への反応性の推定に最も一般的に用いられているマーカーには、血中好酸球数、呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）、総IgE、および喀痰好酸球数などがあります21。同時に、トランスクリプトミクス、ゲノミクス、プロテオミクス、および人工知能（AI）ベースの解析モデルなどの新興アプローチにより、より精密な患者分類への新たな機会が開かれています。本レビューでは、SAの免疫病態をまとめ、現在利用可能な生物学的製剤のメカニズムを概説し、精密治療におけるバイオマーカーの現状と今後の役割について論じます。

本レビューでは、疾患メカニズムと個々の生物学的製剤の概要を提示するだけでなく、炎症表現型の特定、反応予測、生物学的製剤の選択、および経時的モニタリングにおける臨床的役割に基づき、既知および新興のバイオマーカーを統合して解説します。また、生物学的製剤のクラス間で候補プロファイルを比較し、治療選択を困難にする可能性のある、重複または時間的に変動する炎症パターンについて考察します。最後に、複合バイオマーカー戦略、マルチオミクス技術、およびAI支援による表現型解析が、今後の精密治療、特にtype 2-low (T2-low) 疾患やバイオマーカープロファイルが不一致な患者において、どのように改善をもたらすかを検討します。

レビューと展望

文献検索および選定

PubMed/MEDLINE、Embase、およびWeb of Scienceを用い、データベースの開始時から2026年5月までを対象に、焦点を絞ったナラティブ・リテラチャー・サーチを実施した。検索ワードには、「SA」、「biologic therapy」、「biomarker」、「blood eosinophils」、「FeNO」、「IgE」、「T2-high」、「T2-low」、および個別の生物学的製剤名を含めた。疾患メカニズム、バイオマーカー、生物学的治療、および精密治療を扱った英語のガイドライン、系統的レビュー、ピボタル臨床試験、および臨床的に関連のある原著論文を優先的に抽出した。タイトル、抄録、および全文の評価を経て関連文献を選出し、さらに主要論文の参考文献リストを手動でスクリーニングして補完した。本研究はナラティブ・レビューであるため、形式的なバイアスリスク評価や定量的統合は実施していない。

SAの免疫病理学的メカニズム

主要な炎症性エンドタイプ：

SAは大きく分けて、T2-highとT2-lowという2つの主要な炎症性エンドタイプに分類されます。T2-high喘息は、Tヘルパー2（Th2）細胞および2型自然リンパ球（ILC2）によって駆動される免疫活性が主導し、それに伴いインターロイキン-4（IL-4）、IL-5、およびインターロイキン-13（IL-13）などのサイトキンの産生が増加します22。これらのメディエーターは、好酸球性気道炎症を促進し、IgE合成を刺激し、粘液産生を増加させることで、古典的なT2炎症プロファイルを形成します23。また、IL-4およびIL-13のシグナル伝達は、気道上皮細胞における一酸化窒素の産生を誘導し、その結果FeNOが上昇します。したがって、FeNOは好酸球性炎症の直接的な測定値ではなく、2型気道炎症の非侵襲的マーカーとして解釈されるべきです。これらの生物学的特徴により、T2-high喘息は、現在利用可能な生物学的製剤治療の主要なエンドタイプとなっています23。

対照的に、T2-low喘息は、好中球性およびpaucigranulocytic（顆粒球減少性）炎症パターンを含む不均一な包括的カテゴリーであり、Tヘルパー1（Th1）およびTヘルパー17（Th17）に関連する経路や、interleukin-17（IL-17）、interferon-gamma（IFN-γ）、interleukin-1 beta（IL-1β）、およびinterleukin-8（IL-8）などのメディエーターが関与している可能性があります。検証済みで安定しており、かつ容易にアクセス可能なバイオマーカーが不足していること、誘発痰による表現型判定には専門的な知見が必要であること、さらに、炎症パターンが副腎皮質ステロイドへの曝露、呼吸器感染症、喫煙、肥満、および環境要因によって変化し得ることから、層別化は依然として困難です。したがって、現在の管理では、診断の確定、修正可能な要因の是正、および表現型に基づいた併存疾患の治療が重視されています。TSLPおよびinterleukin-33（IL-33）/ST2を標的としたアプローチを含む上流のアラミン遮断は、より広範なメカニズム的なカバーを提供できる可能性があります。一方で、IL-17/interleukin-23（IL-23）シグナル伝達、C-X-C motif chemokine receptor 2（CXCR2）介在性の好中球リクルートメント、およびNOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3（NLRP3）/IL-1βインフラマソームの活性化は、臨床的なエビデンスが限定的または一貫しておらず、依然として研究対象となっています24。重要な点として、臨床現場では混合性の炎症プロファイルが発生し得ること、また血中好酸球数、FeNO、痰中の顆粒球数などのバイオマーカーが、疾患活動性、副腎皮質ステロイドへの曝露、呼吸器感染症、および環境トリガーに応じて時間とともに変動し得ることから、T2-high喘息とT2-low喘息を固定的な、あるいは相互に排他的なカテゴリーとして見なすべきではありません21,24。

主要な免疫細胞：

SAにおける炎症反応には、疾患の発症と慢性的な持続の両方に寄与する幅広い構造細胞および免疫細胞が関与しています。気道上皮細胞は、アレルゲン、ウイルス感染、大気汚染物質などの環境トリガーに対して最も早く反応する細胞の一つです。活性化されたこれらの細胞は、TSLP、IL-33、およびinterleukin-25 (IL-25)25などの上皮由来サイトカインを放出し、これらが気道炎症における上流のアラームシグナルとして機能します。これらのメディエーターは下流のエフェクター集団、特にTh2細胞やILC2を活性化し、それらがさらにIL-4、IL-5、およびIL-13を産生します。IL-5は好酸球の成熟、リクルート、および生存に不可欠であり、一方でIL-4とIL-13はB細胞におけるIgEクラススイッチをサポートし、タイプ2気道炎症を増幅させます26。加えて、マスト細胞や好塩基球は、ヒスタミン、ロイコトリエン、およびその他の炎症メディエーターを放出することで疾患の悪化に寄与します。主にマスト細胞由来の脂質メディエーターであるProstaglandin D2 (PGD2) は、気管支収縮およびタイプ2炎症細胞の活性化をさらに促進し、それによって気道炎症を増強させます27。

主要なサイトカインとシグナル伝達経路：

SAは、複雑なサイトカイン環境と相互に関連する細胞内シグナル伝達経路によって駆動されます。最も重要なメディエーターの中には、IL-4、IL-5、IL-13、およびIFN-γがあり、これらはすべて異なる炎症反応の形成に関与しています28。IL-4は、Th2細胞の分化とB細胞によるIgE産生の両方を促進します29。IL-5は、主に好酸球の増殖と持続に責任があります30。IFN-γは非T2炎症とより密接に関連しており、マクロファージのM1極性を高め、前炎症活性を強化し、Th2分化に拮抗しながらTh1偏向の免疫反応を促進します31。IL-13は、粘液の過剰分泌、気道過敏性、および気道の構造的リモデリングを含む、喘息のいくつかの特徴的な機能に関与しています32。

これらの下流サイトカインに加えて、TSLP、IL-33、IL-25などの上皮由来のアラミンは、炎症カスケードのより早期の段階で作用し、ILC2およびTh2細胞の活性化を通じてT2応答を開始または増幅させます33。これらのメディエーターの生物学的効果は、Janusキナーゼ/信号伝達および転写活性化因子（JAK/STAT）、核因子カッパB（NF-κB）、および分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を含む、いくつかの主要なシグナル伝達経路を介して伝達されます。これらのメカニズムに関する知見の蓄積により、主要な炎症ターゲットを標的とした生物学的製剤の開発が進んでいます。SAの主要な免疫病理学的特徴を図1に示します。

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図1重症喘息における2型気道炎症およびリモデリングを促進する細胞およびサイトカインネットワーク。 アレルゲン、ウイルス感染、大気汚染物質、機械的ストレスなどの環境的トリガーは、気道上皮バリアを刺激し、胸腺ストローマリンフォポエチン（TSLP）、インターロイキン-33（IL-33）、およびIL-25を含む上皮性アラミン（alarmins）の放出を促進します。これらのアラミンは、2型自然リンパ球（ILC2）を活性化し、さらに直接的または樹状細胞の活性化を介してTヘルパー2（Th2）細胞を活性化させることで、2型サイトカインであるIL-4、IL-5、およびIL-13の産生を促進します。IL-4はB細胞のクラススイッチおよび免疫グロブリンE（IgE）介在性のマスト細胞および好塩基性白血球の活性化を促進し、IL-5は好酸球の動員と生存を促進し、IL-13は杯細胞の増殖、粘液の過剰分泌、平滑筋の増殖、およびコラーゲンの沈着に寄与します。これらのプロセスが相まって、気道炎症、気道リモデリング、および気流制限を促進します。 略語：IgE：免疫グロブリンE、IL：インターロイキン、ILC2：2型自然リンパ球、Th2：Tヘルパー2細胞、TSLP：胸腺ストローマリンフォポエチン こちらの図を拡大して表示するには、ここをクリックしてください。

精密治療のためのバイオマーカー

近年、バイオマーカーに基づいた治療は、SAにおける精密管理の中心的な構成要素となっています。すでにいくつかのバイオマーカーが日常的な臨床現場に取り入れられており、一方で、より精緻な疾患分類や治療方針の決定に向けて、多くの候補マーカーの検討が進められています。

確立されたバイオマーカー：

SAで現在使用されているバイオマーカーの中では、血中好酸球数、FeNO、IgE、および喀痰好酸球が最も一般的に適用されています21。血中好酸球数は、採取が簡便で解釈が容易であるため、臨床現場で広く利用されています21。末梢血好酸球レベルが高いことは、一般に進行中のT2炎症を反映しており、増悪リスク、疾患重症度、および好酸球性気道活動と関連しています34,35。蓄積された臨床的エビデンスにより、血中好酸球値が高い患者は、IL-5またはIL-5Rαを標的とした生物学的製剤から利益を得る可能性が高いことがさらに示唆されています36。実際、血中好酸球数150 cells/µL以上および300 cells/µL以上が、適格性または反応濃縮の閾値として一般的に用いられており、一般的に数値が高いほど、好酸球標的療法から利益を得る可能性が高くなります4,36。しかし、これらの閾値は互換性があるわけではなく、臨床試験、ガイドライン、支払基準、および個々の生物学的製剤のラベルによって異なります。それにもかかわらず、最近の感染症、全身性コルチコステロイドへの曝露、および日内変動などがすべて測定値に影響を及ぼす可能性があるため、このマーカーは完全に安定しているとは言えません37。

FeNOはもう一つの一般的によく用いられるマーカーであり、気道T2炎症の非侵襲的な指標となります38。その上昇は、主にIL-4およびIL-13を介した気道上皮細胞における一酸化窒素産生の誘導に関連しています39。臨床現場において、FeNOの上昇は好酸球性炎症を直接的に測定するものではなく、活動性のタイプ2気道炎症、特にIL-4/IL-13経路の活性を反映しているため、増悪リスクの予測やIL-4Rαを標的とした治療への反応性の予測を裏付けるために用いられてきました40,41。一般的に、およそ20–25 ppb以上のFeNO値が、タイプ2炎症の存在を裏付けるため、または治療反応性を高めるための指標として用いられますが、適用されるカットオフ値はガイドラインや臨床研究、個々の生物学的製剤のラベルによって異なります。とはいえ、FeNO値は喫煙状況や、鼻炎や副鼻腔炎などの上気道併存疾患、およびICSの遵守状況によっても変動し得ます42。このため、FeNOは単独で判断するよりも、他のバイオマーカーと併せて解釈する場合に、より有用な情報を提供します。

IgEはアレルギー性気道炎症に深く関与しています。マスト細胞および好塩基性白血球上の高親和性受容体と相互作用することで、炎症性メディエーターの放出を促進し、下流の気道炎症反応に寄与します43。しかし、総IgE単独で治療選択のバイオマーカーと見なすべきではありません。抗IgE療法を検討する際は、総IgEを、臨床的に関連するアレルギー歴、およびアレルゲン特異的IgE検査や皮膚プリックテストで示された感作の根拠と併せて解釈する必要があります。オマリズマブにおいて、総IgEと体重は、主に適用される地域の製品ラベルに基づいた治療適格性と投与量を決定するために使用されるものであり、治療反応の大きさを予測するためのものではありません13。対照的に、喀痰中の好酸球数は、気道内の好酸性炎症をより直接的に評価することを可能にします44。集団レベルでは血中好酸球数と喀痰中の好酸球割合が相関することが多いですが、個々の患者レベルでは相互に代替可能なものではありません。血中好酸球数が高く喀痰中の好酸球割合が低い場合や、逆に血中好酸球数が低く喀痰中の好酸球割合が高い場合など、不一致なパターンが生じることがあります。喀痰中の好酸球割合の増加は、喘息増悪の可能性が高まることに関連しており、ICSの用量調節や生物学的製剤への反応性の評価を含む治療調整に役立つ可能性があります45。このような利点がある一方で、喀痰誘発は技術的な難易度が高く、すべての患者が十分な検体を提出できるわけではなく、また検体処理には訓練を受けた人員、標準化された手順、および専門的な検査施設が必要です。これらの技術的および後方支援的な要件が、日常的な臨床診療における喀痰好酸球評価の実現可能性を制限しています。

新興バイオマーカー：

分子生物学およびオミクス技術の進歩により、重症喘息（SA）の候補バイオマーカーの範囲が拡大し、炎症表現型分類の精度が向上する可能性があります。これらの候補は、臨床的な成熟度の連続体として捉えることができます。Periostinおよび特定のT2遺伝子発現シグネチャーはある程度のトランスレーショナルなエビデンスが蓄積されていますが、日常診療に広く導入されるには至っていません。一方で、上皮細胞由来アラミン、microRNA（miRNA）、およびマルチオミクス由来のシグネチャーの直接測定は、主に研究段階にあります。Periostinは、最も頻繁に研究されている新興マーカーの一つです。この細胞外マトリックスタンパク質は気道上皮細胞および線維芽細胞によって産生され、その発現はIL-4およびIL-13シグナリングの影響を受けます46。血清Periostin値の上昇は、好酸球性炎症および気道リモデリングと関連しており、活動性T2疾患患者の特定や、IL-13軸に関連する治療への反応性を推定する上で有用である可能性が示唆されています47。それでもなお、加齢に伴う変動や骨代謝による干渉などの要因により、広範な臨床利用は依然として制限されており、さらなる標準化の必要性が強調されています。

その他のアップストリームメディエーター、特にTSLP、IL-33、IL-25などの上皮由来サイトカインにも大きな関心が集まっています48。これらのアラミンは生物学的に重要な治療標的ですが、標準化されたアッセイや検証済みの判定しきい値が欠如しているため、臨床バイオマーカーとしての直接的な測定は依然として研究段階にあります。これらの分子は、ILC2やTh2細胞を活性化させることで気道炎症の早期段階に関与するため、疾患活動性の指標としてだけでなく、生物学的に意義のある治療標的としても機能する可能性があります。

遺伝子発現プロファイリングは、喘息の不均一性に関する新たな知見も提供している。気道上皮試料および末梢血のトランスクリプトーム解析により、好酸球性炎症およびT2免疫活性化に関連して、POSTN、CLCA1、SERPINB2などの遺伝子の発現上昇が同定されている49。これらの遺伝子発現シグネチャーは、分子フェノタイピングへのトランスレーショナルな可能性を示しているが、日常的な臨床利用に十分な標準化はまだなされていない。さらに、複合的なT2遺伝子発現シグネチャーを用いることで、炎症性エンドタイプのより精密な識別が可能となり、特にIL-4/IL-13経路を標的とした治療に対する治療反応性の推定を改善できる可能性がある50,51,52。

miRNAは、免疫および炎症経路における調節的な役割から、有望なバイオマーカーのクラスとして注目されていますが、現在の適用は主に研究段階にとどまっています。miR-21、miR-155、miR-146a、miR-223などの分子が、SAにおけるT2炎症および免疫細胞機能に関与していることが示唆されています53。例えば、miR-21はTh2分極を促進し、T2関連炎症を増強させる一方、miR-155は免疫活性化や炎症シグナルの調節により広範に関与しています54,55。しかし、検体種による変動や標準化された分析法の欠如が、miRNAベースのバイオマーカーの臨床応用の妨げとなっています。

ハイスループットシーケンシングの普及により、喘息におけるマルチオミクス研究はさらに加速しています。ゲノム研究では、IL33、IL1RL1、TSLP、ORMDL3などの遺伝子において、気道炎症の調節に関連する感受性変異が特定されています56,57。同時に、トランスクリプトームおよびプロテオーム解析により、炎症活性および疾患の不均一性に関連するより広範な分子ネットワークが明らかになっています52。最終的に、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、およびメタボロームの情報を統合することで、単一のマーカーよりも堅牢性の高い複合バイオマーカーパネルの開発が可能になると考えられます。このような統合モデルは、重症喘息（SA）のより包括的な特性評価を可能にし、精密医療におけるより正確な患者層別化を促進する可能性があります。しかしながら、現時点においてマルチオミクス由来のバイオマーカーパネルは依然として研究ツールにとどまっており、日常的な導入には、前向き臨床検証、分析の標準化、および実臨床における実現可能性の評価が必要です。

バイオマーカーの臨床的役割と解釈：

臨床的な視点から、SAにおけるバイオマーカーは、相補的でありながら異なる3つの目的を果たします。第一に、表現型判定バイオマーカーは、潜在的な炎症パターンを特定します。血液および喀痰中の好酸球、FeNO、および総IgEを、アレルギー感作の根拠と併せて解釈することで、好酸球性、タイプ2、およびアレルギー性の表現型を特徴づけるのに役立ちます。第二に、予測バイオマーカーは、特定の生物学的製剤に対する反応の可能性を推定します。例えば、血中好酸球数が高いほど、抗IL-5または抗IL-5Rα療法の期待される効果が高くなる一方、FeNOの上昇はIL-4Rα阻害に対するより高い反応性を予測する可能性があります。第三に、モニタリングバイオマーカーは、フォローアップ期間中に縦断的に評価されます。血中好酸球数およびFeNOの連続的な測定は、炎症活性に関する補助的な情報を提供しますが、増悪頻度、症状のコントロール状態、肺機能、およびOCSの使用量と併せて解釈されるべきです。これらの機能は重複する場合があり、またバイオマーカーの値は、副腎皮質ステロイドへの曝露、呼吸器感染症、喫煙、併存疾患、および治療へのアドヒアランスによって影響を受ける可能性があります。したがって、個々のバイオマーカーを単独で解釈すべきではありません21,36,40,41。Table 1に、SAにおける確立されたバイオマーカーおよび新たなバイオマーカーの検体または検出方法、臨床的意義、および現在の臨床導入状況をまとめており、これによりバイオマーカーに基づいた臨床評価および治療選択のための実用的な枠組みを提供します。

バイオマーカー検体 / 検出方法重症喘息における臨床的意義現在の臨床実装状況
血中好酸球末梢血数T2-high/好酸球性炎症のマーカーであり、増悪リスクの推定、患者の層別化、および好酸球標的生物学的製剤の選択に有用である。日常的な臨床診療。
呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）FeNO分析装置を用いた呼気一酸化窒素測定IL-4/IL-13駆動性の気道炎症の非侵襲的マーカーであり、T2-high疾患の特定をサポートし、治療モニタリングおよび反応性の評価に寄与する可能性がある。地域の利用可能性に応じた、日常的な臨床診療。
総IgE血清免疫測定法感作の根拠とともに総合的に解釈することで、アレルギー表現型の評価に用いられ、適格性の評価および生物学的製剤の選択に寄与します。アレルギー感作と合わせて解釈した際の日常的な臨床診療。
喀痰中の好酸球誘発喀痰細胞診好酸球性気道炎症を直接的に測定することができ、フェノタイプの確認および炎症コントロールの経時的な評価に有用である。臨床への導入は限定的であり、主に専門センターで利用可能である。
ペリオスチン血清酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）；現在は日常的な診療において限定的に利用されているIL-13関連T2活性および気道リモデリングの候補マーカーであり、主に研究目的で用いられる。研究段階であり、日常的に使用されているものではない。
上皮由来のアラミン（TSLP/IL-33/IL-25）気道検体、血清、または喀痰を用いた研究ベースのアッセイ上流の上皮免疫活性化を反映しており、炎症性エンドタイプ分類を支持する可能性があります。現在は主に研究目的で使用されています。研究または探索的利用。
T2遺伝子発現シグネチャー（例：POSTN、CLCA1、SERPINB2）RNAシーケンシング（RNA-seq）またはマイクロアレイを含むトランスクリプトームプロファイリングT2-high疾患の分子分類を支援し、研究環境における患者層別化のための補助的な情報を提供する可能性がある。研究または探索的利用。
マイクロRNA（例：miR-21、miR-155）定量的ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）またはシーケンシング。主に研究用。免疫調節に関連しており、将来的に診断、フェノタイピング、および治療反応の予測において価値を持つ可能性がある。研究または探索的用途。

表1：重症喘息における確立されたバイオマーカーおよび新興バイオマーカー：検出方法、臨床的意義、および現在の臨床導入状況。本表は、重症喘息における確立されたバイオマーカーおよび新興バイオマーカーの検体または検出方法、臨床的意義、および現在の臨床導入状況をまとめたものである。これらのバイオマーカーは、炎症性フェノタイプ分類、生物学的製剤の選択、増悪リスク評価、および治療モニタリングに寄与し得る。新興バイオマーカーの多くは依然として研究段階にあり、臨床的特徴および治療歴と併せて解釈されるべきである。略語：ELISA：酵素結合免疫吸着測定法、FeNO：呼気中一酸化窒素濃度、IgE：免疫グロブリンE、IL：インターロイキン、miRNA：マイクロRNA、qPCR：定量的ポリメラーゼ連鎖反応、RNA-seq：RNAシーケンシング、T2：タイプ2、TSLP：胸腺基質様リンパ球刺激因子。

承認済み生物学的製剤とその作用機序

従来の抗炎症療法と比較して、生物学的製剤は気道炎症を促進する特定のサイトカインや免疫経路を遮断することで、より選択的に作用します。SAにおける現在の生物学的治療戦略は、主にIgE、IL-5/IL-5受容体軸、IL-4/IL-13経路、および上皮由来の上流メディエーターに焦点を当てています。炎症カスケードの異なる構成要素を標的にすることで、これらの薬剤は異なる炎症プロファイルを持つ患者に対して、より個別化された治療オプションを提供します。

抗IgE療法：

オマリズマブは、喘息に対して承認された最初の生物学的製剤であり、主に中等症から重症の好酸球性喘息患者に使用されます58。IgEは、マスト細胞や好塩基性白血球に発現している高親和性IgE受容体（FcεRI）に結合することで、メディエーターの放出および下流の気管支収縮能および炎症反応を促進するため、アレルギー性気道炎症において中心的な役割を果たしています。オマリズマブは、血中の遊離IgEに結合してFcεRIとの相互作用を制限する組換えヒト化モノクローナル抗体であり、これによりエフェクター細胞の活性化を抑制し、アレルギー性炎症を減弱させます59。臨床的には、アレルギー感作の根拠があり、総IgE値が適用可能な治療および投与量範囲内にある患者に最も適しており、増悪頻度の低下、肺機能の改善、および健康関連の生活の質（QOL）の向上が示されています60。

抗IL-5/IL-5R経路療法：

IL-5経路は好酸球の成熟、動員、リクルート、および生存をサポートするため、好酸球性炎症の中心的な調節因子となります。このため、IL-5軸は好酸球性喘息（SA）における重要な治療標的となっています。メポリズマブ、レスリズマブ、ベンラリズマブはいずれも好酸球主導の炎症を抑制しますが、そのメカニズムはそれぞれ異なります61,62,63。メポリズマブとレスリズマブはIL-5に直接結合してIL-5受容体の活性化を防ぎ、これにより好酸球の産生と活性を制限します61。対照的に、ベンラリズマブはIL-5Rαに結合し、抗体依存性細胞介在性細胞毒性（ADCC）を通じてほぼ完全な好酸球の枯渇を促進します62,63。これらの治療法は増悪を減少させ、症状のコントロールと肺機能を改善させることができます。また、メポリズマブとベンラリズマブは、特定の患者において経口ステロイド（OCS）減量効果の根拠が確立されています64。レスリズマブは4週間ごとに体重に基づいた静脈内投与が必要であり、これが一部の患者における利便性や使用を制限する可能性があります65。対照的に、デペモキマブは半減期が延長されており、6か月ごとの投与が可能です14。

Anti-IL-4Rα経路療法：

IL-4およびIL-13はT2炎症の主要なメディエーターであり、IgE合成、気道炎症、粘液産生、および構造的リモデリングに寄与します。Dupilumabは、IL-4およびIL-13のシグナリング経路で共有されているIL-4Rαを標的とします。その結果、IL-4Rαを阻害することで、これら両方のサイトカインからのシグナリングが抑制されます66。臨床的エビデンスにより、Dupilumabは肺機能を改善させながら、喘息コントロールを迅速に改善し、増悪の負担を軽減できることが示されています67。本剤は、持続的なT2炎症を有する患者や、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎やアトピー性皮膚炎などのT2関連併存疾患を持つ患者に特に有用である可能性があります68,69。Dupilumabは2週間ごとに皮下投与されますが、この比較的頻繁なスケジュールは、一部の患者にとって利便性やアドヒアランスを低下させる可能性があります66。

抗上皮サイトカイン：

上流の上皮細胞由来メディエーターは、喘息における重要な治療標的として浮上しています。その中でも、TSLPは気道炎症の主要な開始因子として認識されています。48,70アレルゲン、ウイルス感染、または環境刺激に反応して、気道上皮細胞はTSLPを放出します。TSLPは樹状細胞、ILC2、およびTh2細胞を活性化し、その結果としてIL-4、IL-5、およびIL-13の下流での産生を促進します。Tezepelumabは、TSLPと受容体複合体との相互作用を阻害することでTSLPシグナル伝達を遮断し、これにより増悪を減少させます。71,72,73従来のT2バイオマーカー値が低い患者においても臨床的改善が見られることがあるが、一般的に、ベースライン時の血中好酸球数および/またはFeNO（呼気中一酸化窒素濃度）が高い患者ほど、その改善の程度は大きい。74,75,76IL-33/ST2軸やIL-25を含む、その他の上流ターゲットについては引き続き調査中である。48,70.

極めて重要な第III相試験のエビデンスと臨床応用：

多くの重要な第III相ランダム化比較試験により、重症喘息（SA）における生物学的療法の臨床的役割が確立されています。INNOVATE試験において、オマリズマブはプラセボと比較して、臨床的に有意な増悪の補正率を26％、重症増悪率を50％減少させました。77MENSA試験において、メポリズマブの皮下投与により、臨床的に有意な増悪が53%減少し、気管支拡張剤投与前1秒量（FEV1）が改善した。1）がプラセボと比較して98 mL減少した78SIROCCO試験において、8週間ごとに投与されたベンラリズマブは、年間の増悪率を51%減少させ、気管支拡張剤投与前のFEV1を改善した。1 血中好酸球数が300 cells/μL以上の患者において、プラセボと比較して159 mL減少したµL79LIBERTY ASTHMA QUEST試験において、デュピルマブは年間重症増悪率を47.7%減少させ、FEV1（1秒量）を増加させた。₁ 12週時点で、プラセボ群と比較して0.14 L減少した80同様に、NAVIGATOR試験において、テゼペルマブは年間の増悪率を56%低下させ、気管支拡張薬投与前のFEV1を改善しました。1 52週時点でプラセボ群に対し0.13 L低下した81SWIFT-1およびSWIFT-2試験において、年2回のデペモキマブ投与により、プラセボ群と比較して年間の増悪率が54%減少した。14. DREAMを含む、さらなる枢要試験および延長試験82, SIRIUS83, コメットアッセイ84, レスリズマブ第III相試験85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, ベンチャー89、および目的地90—バイオマーカーで定義された適格性、OCS（経口コルチコステロイド）減量効果、ならびに長期的な安全性および有効性に関する補完的なエビデンスを提供します。研究固有の基準は、以下にまとめられています。 表2.

薬剤治療標的 / パスウェイ重症喘息における典型的な候補者プロファイル一般的なバイオマーカー指標代表的な第III相試験および延長試験主要な臨床的特徴／備考投与経路および通常回数
オマリズマブIgE臨床的に意義のある感作を有し、かつ総IgE量および体重が適用される地域の投与量表の範囲内である重症アレルギー性喘息皮膚プリックテスト陽性および／またはアレルゲン特異的IgE、前処理時の総IgEおよび体重革新77総IgE量 30–700 IU/mL、かつ体重が投与量表の範囲内であること地域のIgE値または体重による制限範囲外では、推奨投与量が設定されていない場合があります。2週または4週ごとの皮下投与
メポリズマブIL-5好酸球性重症喘息血中好酸球数 150 cells/μL 以上μL スクリーニング時または300細胞/以上μL 前年にドリーム82MENSA78SIRIUS83; MUSCA17コメットアッセイ84IL-5の中和を通じて好酸球性炎症を抑制し、好酸球が主導する疾患において確立されている。4週間ごとに皮下注射
レスリズマブIL-5成人における好酸球性重症喘息血液好酸球数 400 cells/μL以上μL 中核となる増悪試験においてレスリズマブの第III相試験65˒854週間ごとの静脈内投与が必要であり、一部の患者において利便性と使用が制限される可能性がある。4週間ごとの静脈内投与
ベンラリズマブIL-5Rα好酸球性重症喘息血中好酸球数 ≥300 cells/μLμL 一次SIROCCO/CALIMA集団においてSIROCCO79CALIMA86ZONDA87; BORA88抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ADCC）を介して、強力な好酸球除去を誘導する4週ごとに3回皮下投与し、その後は8週ごとに投与
デペモキマブIL-5好酸球性/タイプ2表現型を伴う重症喘息血中好酸球数 150 cells/µL以上μL スクリーニング時、または300細胞/μL 前年にSWIFT-1およびSWIFT-214年2回投与による超長時間作用型抗IL-5生物学的製剤6か月ごとに皮下投与
デュピルマブIL-4受容体α、これによりIL-4/IL-13シグナル伝達を抑制するT2-high型またはOCS依存性の重症喘息（特に鼻ポリープまたはアトピー性皮膚炎を伴うもの）QUEST/VENTURE試験においてバイオマーカーの最小閾値は設定されていないが、好酸球数またはFeNO値が高いほど高い有益性が得られたリバティー喘息アンケート80ベンチャー892週間ごとの皮下投与は、一部の患者において利便性や服薬アドヒアランスを制限する可能性があります。2週間ごとに皮下投与
テゼペルマブTSLP（上流の上皮性アラミン）複数の炎症表現型にわたる重症喘息血中好酸球数またはFeNOの最小しきい値は設定されておらず、数値が高いほどより大きな効果が期待できるナビゲーター81目的地90T2バイオマーカーが低値の患者の一部にも有益な可能性があるが、一般的に有効性はT2高値の疾患においてより高い。4週間ごとに皮下投与

表2：重症喘息に承認された生物学的製剤：治療標的、候補プロファイル、関連バイオマーカー、および中核となる第III相臨床試験。 本表は、米国および/または欧州連合で喘息に対して承認された主要な生物学的製剤について、その治療標的、候補となる患者群、関連バイオマーカー、代表的な第III相試験および延長試験、主要な臨床的特徴、ならびに通常の投与経路と投与頻度をまとめたものである。治療法の選択にあたっては、バイオマーカーの所見を臨床的表現型と統合して検討する必要がある。

比較臨床的な観点から、オマリズマブは最も長い臨床経験があり、明確に定義されたアレルギー表現型とアレルゲン感作が確認されている患者に最適である。抗IL-5および抗IL-5Rα製剤は、好酸球を標的とする最も直接的なアプローチを提供し、好酸球性増悪を繰り返す患者やOCS依存の患者にとって特に有用である可能性がある。デュピルマブはIL-4およびIL-13シグナルを同時に抑制し、FeNO値の上昇、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎、またはアトピー性皮膚炎が存在する場合に好まれる可能性がある。テゼペルマブはより上流で作用し、バイオマーカーで定義されたより広範な表現型をカバーできる可能性がある。アレルギー感作、血中好酸球増多、およびFeNO値の上昇は頻繁に共存するため、適応基準が大幅に重複する場合がある。直接的なヘッドツーヘッドのエビデンスは依然として限られているため、治療法の選択は、支配的な治療可能形質、関連する併存疾患、投与量の検討事項、安全性、患者の好み、費用、およびアクセスを優先して行うべきである77,78,79,80,81。

バイオマーカー誘導治療戦略

バイオマーカーの活用は、重症喘息（SA）における精密治療の重要な構成要素となっています。潜在的な炎症パターンを特定することで、バイオマーカーは生物学的製剤の選択を支援し、治療の適合性を向上させ、効果のない治療への不必要な曝露を避けるのに役立ちます。同時に、バイオマーカーの結果を単独で解釈すべきではありません。その臨床的価値は、疾患の表現型、過去の増悪頻度、併存疾患、およびICSまたはOCSの使用などの治療関連因子と併せて検討したときに最大となります。この統合的なアプローチにより、治療可能な形質（treatable traits）の認識が促進され、より柔軟で個別化された疾患管理が可能になります。

バイオマーカーに基づく患者層別化：

現在認識されている炎症性フェノタイプの中で、T2-high SAが最も詳細に特性解析されています。本レビューにおいて、アレルギー性喘息とは、皮膚プリックテストおよび/またはアレルゲン特異的IgEによって証明された、臨床的に関連のある感作を伴う疾患を指します。記述的な目的から、以下のいずれか一つ以上が認められる場合にT2-highプロファイルが存在するとみなされます：血中好酸球数 ≥150 cells/µL、FeNO ≥20 ppb、喀痰好酸球数 ≥2%、または臨床的にアレルゲン駆動性の喘息。好酸球性喘息は、研究ごとの血中好酸球閾値（一般的には ≥150、≥300、または ≥400 cells/µL）を用いて報告されており、これらの閾値は地域の規制当局や支払者の適格性基準とは互換性がありません4,21。T2-low喘息の患者では、これらの典型的なバイオマーカー特性が認められませんが、数値は変動し、コルチコステロイドへの曝露によって抑制される可能性があります。T2-low疾患に対する普遍的に標準化されたバイオマーカーの枠組みが確立されていないため、管理は依然として、繰り返しのバイオマーカー評価、修正可能な臨床因子、および治療可能な形質に依存しています24。

バイオ医薬品の選択：

血清総IgE値が治療および投与量の適用範囲内にあり、かつアレルギー感作の根拠があるアレルギー性喘息患者にとって、オマリズマブは確立された治療選択肢であり続けています9。小児喘息においても、その長期的な有効性と安全性が支持されています91。好酸球性疾患では、メポリズマブ78、レスリズマブ65、デペモキマブ14、ベンラリズマブ92を含むIL-5経路生物学的製剤が適切な選択肢となります。ベンラリズマブはADCCを介して好酸球の枯渇を誘導するため92,93、著明な好酸球増多と再発性増悪を認める患者に特に有用である可能性があります。FeNOが上昇している場合や、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎やアトピー性皮膚炎などのT2関連併存疾患が存在する場合は、デュピルマブが好まれることがあります94。テゼペルマブはより広範な上流戦略を提供し、従来のT2バイオマーカー発現が低い一部の患者に利益をもたらす可能性があります74,75,76。

実践的な臨床意思決定フレームワーク：

以下のフレームワークは、厳格な治療階層ではなく実用的なガイドとして意図されており、地域の規制、償還、および製品ラベルの基準を常に考慮する必要があります。重症喘息（SA）を確認し、アドヒアランス、吸入器の手技、および併存疾患の管理を最適化した後、次のように検討します：(1) 感作が証明されており、総IgE/体重が適用される投与量表の範囲内にある、臨床的に関連のあるアレルギー表現型に対しては、抗IgE療法を優先することがあります9,13。(2) 好酸球性炎症が優位な場合、特に血中好酸球数が150 cells/µL以上または300 cells/µL以上である場合、増悪を繰り返す場合、または経口ステロイド（OCS）依存性がある場合は、抗IL-5または抗IL-5Rα療法を優先することがあります65,78,92。(3) FeNOおよび/または血中好酸球数が上昇している場合、特に鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎またはアトピー性皮膚炎が存在する場合は、抗IL-4Rα療法が好まれることがあります94。(4) 従来のT2バイオマーカーが低値であるか、または整合性がない場合には、抗TSLP療法が検討される可能性がありますが、一般的にベースラインの好酸球数および/またはFeNOが高いほど反応は大きくなります76。複数の生物学的製剤が適切である場合は、併存疾患、過去の反応、投与経路と頻度、安全性、患者の好み、コスト、およびアクセスに基づいて最終的な選択を行う必要があります。

複合バイオマーカーと個別化治療：

重症喘息（SA）における治療法の選択は、単一の指標に頼るのではなく、複数のバイオマーカーを組み合わせることで改善される可能性が高いことが多くの証拠から示唆されています95。血中好酸球数、FeNO、アレルギー感作状態、増悪歴、および維持的な経口ステロイド（OCS）曝露を組み込んだ多次元的な評価を行うことで、炎症活性のより包括的な把握が可能となり、治療の層別化を改善できる可能性があります95。一般的に、ベースラインの血中好酸球数が多いほど、抗IL-5療法または抗IL-5Rα療法の有用性が高くなりますが93,96、FeNOの上昇は、血中好酸球レベルとは一部独立して、IL-4Rα遮断薬へのより高い反応性を予測します97。増悪を繰り返すものの、従来のT2バイオマーカーが低値または非定型的な患者においては、テゼペルマブが臨床的有用性をもたらす可能性があります。ただし、これはT2-low喘息のすべての患者において一様に有効であると解釈されるべきではありません76。ペリオスチンや遺伝的変異、マルチオミクス由来の特徴などの新たな候補については、日常的な臨床導入の前に、さらなる前向き検証が必要です98。

結論

生物学的製剤によって重症喘息（SA）の転帰は改善したが、完全に効果的な精密治療を妨げる障壁が依然としていくつか存在する。現在のバイオマーカー、特に血中好酸球数、FeNO、および総IgEは、予測能が限定的であり、また臨床的影響や治療に関連する影響で数値が変動するため、不十分なままである98。T2-low喘息は、効果的な標的療法が少ないため、依然として主要な未充足のニーズとなっている99,100,101。それにもかかわらず、従来のT2バイオマーカーが上昇していない場合でもテゼペルマブの検討が可能であるが、一般的にはベースラインの好酸球数やFeNOが高い場合に得られる利益が大きい76,102。また、補正QT延長、非結核性抗酸菌感染症、および薬剤耐性を考慮した上で、非好酸球性疾患を含む、コントロール不良が持続する一部の成人患者に対して、低用量アジスロマイシンの追加投与も認められている選択肢である102。生物学的な不均一性と信頼性の高い層別化マーカーの欠如が、T2-lowの管理をさらに困難にしている99,100,101。生物学的製剤の費用と長期の治療期間により、アクセスは償還制度や経済的能力に依存している103,104。加えて、反応、スーパーレスポンス、寛解、および無反応の定義が一貫していないことが、治療の継続、切り替え、および中止を複雑にしている。一部の患者では、適切と思われる生物学的製剤を選択したにもかかわらず十分な反応を示さず、不完全な反応のメカニズムは依然として十分に解明されていない105,106。

SAにおける今後の進展は、新たな標的、治療戦略、および技術の進歩に依存すると考えられます。IL-33/ST2、IL-25、および次世代のTSLP標的メカニズムなどの上流経路が積極的に研究されており、astegolimabは喘息増悪を減少させる初期の有望性を示しています107。生物学的製剤の切り替えや、慎重に選択された治療のデエスカレーションへの注目が高まっている一方で、生物学的製剤の併用療法は依然として研究段階にあります102,108。より多くの生物学的製剤が実用化されるにつれ、これらのアプローチの重要性はさらに増すと予想されます。また、新興技術によってバイオマーカーの革新が加速することも期待されています。マルチオミクスアプローチは、喘息の不均一性をより包括的に特徴付け、新たな疾患サブタイプや治療標的の同定を支援する可能性があります109。次の重要なステップは、これらの発見を、堅牢で解釈可能であり、かつ臨床的に検証された複合バイオマーカーパネルへと変換することです。並行して、機械学習モデルが喘息エンドタイプの分類やアウトカム予測を改善し、臨床現場を補完することが期待されます110。

全体として、バイオマーカーはすでにSAにおける表現型評価および生物学的製剤の選択を支援しているが、臨床現場で遭遇する重複し、不均一で、動的な炎症パターンを十分に捉えられる単一のマーカーは存在しない。したがって、今後の精密医療では、血液および気道バイオマーカーを、臨床的表現型、併存疾患、増悪歴、治療負荷、および経時的な反応と統合した、検証済みの多次元的フレームワークを優先すべきである。バイオマーカー値は疾患活動性や副腎皮質ステロイドへの曝露によって変動する可能性があるため、反復的な評価が不可欠となる。今後の前向き研究では、T2-highおよびT2-low疾患の定義を洗練させ、複合予測モデルを検証し、新たなバイオマーカーやデジタルツールがいかにして生物学的製剤の選択、切り替え、および治療のデエスカレーションを導き出せるかを明らかにする必要がある。

研究集団および表現型基準：INNOVATEでは、重症アレルギー性喘息であり、少なくとも1つの通年性エアロアレルゲンに感作しており、治療前の総IgEが30–700 IU/mLの患者を登録した。DREAMでは、以下のいずれか1つで定義される好酸球性炎症の根拠がある重症好酸球性喘息を要件とした：気道における好酸球 ≥3%、FeNO ≥50 ppb、血中好酸球 ≥300 cells/µL、または副腎皮質ステロイドの減量後の速やかな悪化。MENSAおよびMUSCAでは、スクリーニング時に血中好酸球 ≥150 cells/µL、または前1年間に ≥300 cells/µLであることを要件とした。SIRIUSでは、維持療法としてOCSを必要とする患者に同様の好酸球基準を適用した。COMETでは、mepolizumabを3年以上継続的に投与されていた患者を登録した。reslizumabのピボタル試験では、血中好酸球 ≥400 cells/µLを要件とした。SIROCCOおよびCALIMAでは、主要な好酸球集団として血中好酸球 ≥300 cells/µLとした。ZONDAでは、血中好酸球 ≥150 cells/µLのOCS依存性患者を登録し、BORAでは、SIROCCOまたはCALIMAを完了した患者を登録した。QUESTおよびVENTUREでは、T2バイオマーカーの最低要件は設けられなかったが、血中好酸球 >1,500 cells/µLの患者は除外された。また、VENTUREでは特にOCS依存性喘息の患者を登録した。NAVIGATORでは、前1年間に2回以上の増悪がある重症コントロール不良喘息を要件としたが、バイオマーカーの最低閾値は設定しなかった。一方でDESTINATIONでは、NAVIGATORまたはSOURCEから継続する患者を登録した。SWIFT-1およびSWIFT-2では、中量または高用量の吸入ステロイド治療にもかかわらず増悪歴があり、スクリーニング時に血中好酸球数 ≥150 cells/µL、または前1年間に ≥300 cells/µLである12歳以上の患者を登録した。これらの基準は各試験固有のものであり、普遍的な表現型の定義や現在の規制上の適格基準として解釈されるべきではない。略語：ADCC、抗体依存性細胞介在性細胞傷害；FeNO、呼気一酸化窒素濃度；IgE、免疫グロブリンE；IL、インターロイキン；IL-4Rα、インターロイキン4受容体α；IL-5Rα、インターロイキン5受容体α；IU/mL、ミリリットルあたり国際単位；IV、静脈内投与；OCS、経口副腎皮質ステロイド；ppb、パーツ・パービリオン；SC、皮下投与；T2、タイプ2；TSLP、胸腺ストローマリンポエチン。

開示事項

著者は利益相反がないことを宣言します。本原稿の作成および改訂において、ChatGPT (OpenAI) は、文法、明快さ、およびスタイルの改善を含む英語表現のブラッシュアップのみを目的として使用されました。AIによる支援を受けたすべての文章は著者によって厳格にレビューおよび修正されており、原稿の正確性、完全性、および最終的な内容については著者が全責任を負います。

謝辞

本原稿の作成にあたり、貴重なご提案やご助言をいただいたすべての同僚および共同研究者に感謝いたします。本研究、執筆、および出版に関して、外部からの資金提供は受けておりません。

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