動的な病理学的グレードの変化と稀な肺転移を伴う再発性髄膜腫の長期フォローアップは、臨床診断および治療戦略を導く上で価値があります。本症例では、18年間にわたるフォローアップ期間中に、複数回の開頭術、ガンマナイフ治療、および肺のラジオ波焼灼術が施行されており、髄膜腫の包括的な管理に関する臨床的知見を提供します。
この記事について
サマリー
要約
髄膜腫は主に良性の頭蓋内新生物であり、頭蓋外への遠隔転移が起こる患者は全体の1%未満です。肺転移は、髄膜腫の進行および再発における極めて稀な合併症です。本報告では、動的な組織病理学的グレードの進展を伴い、頭蓋内髄膜腫が逐次的に再発し、同時に両側肺転移病変を呈した44歳男性患者について、前例のない18年間にわたる臨床経過を記述します。フォローアップ期間中、患者は4回の開頭術、2回の定位的ガンマナイフ放射線手術、CTガイド下経皮的肺生検、および低侵襲的な肺ラジオ波焼灼術を受けました。介入後の連続的な神経学的および放射線学的モニタリングにより、良好な機能回復が記録されました。最終フォローアップ時のGlasgow Coma Scale (GCS) は15、Modified Rankin Scale (mRS) は1であり、初発時の左下肢筋力低下は完全に消失し、頭蓋内の静脈洞に関連する残存腫瘍およびすべての肺転移結節は安定して制御されており、新たな全身転移は認められませんでした。この長期にわたる実臨床コホートは、上矢状静脈洞への浸潤および病理学的グレードの進行を認める髄膜腫において、潜在的な遠隔肺転移を早期に特定し、高リスクの再発髄膜腫に対する個別の手術・放射線・焼灼の併用治療計画を策定するために、全身的な画像スクリーニングと生涯にわたる標準的な定期的監視が極めて重要であることを強調しています。
概要
髄膜腫は、くも膜上皮細胞に由来する頭蓋内腫瘍の中で2番目に多く、頭蓋内新生物の20%～30%を占めています1。その多くは良性（世界保健機関、WHOグレード1）ですが、非定型（グレード2）および悪性（グレード3）の亜型が2%～10%を占めています2。主に45歳以上の成人に見られ、小児ではまれです3。2021年のWHO分類によれば、髄膜腫は組織病理学的特徴に基づいてグレード1～3に分類され、数字が大きくなるほど侵襲性が高くなります4,5。腫瘍は一般的に大脳凸面や大脳鎌に発生し、脳室または硬膜外腔に発生することはまれです6。
髄膜腫の遠隔転移は稀であり、全体の発生率は < 1% です。グレード2では2%、グレード3の腫瘍では約9%まで上昇し、肺、肝臓、リンパ節、骨が頻繁な転移部位となります7,8。肺転移を伴う原発性頭蓋内髄膜腫が臨床的に報告されることは極めて稀です。本論文では、病理学的グレードの動的な変化と肺転移を伴い、18年以上にわたり経過観察を行った多発性再発頭蓋内髄膜腫の1例を報告します。本症例の臨床症状、画像所見、病理学的特徴、治療経過、および予後をまとめることで、この稀な疾患に対する臨床的認識と包括的な管理レベルの向上を目指します。
転移性髄膜腫における診断および治療上の課題は依然として存在します。潜在的な肺転移病変は、通常、初期段階では咳や血痰などの典型的な呼吸器症状を伴わず無症状であるため、定期的な全身の胸部画像診断が行われない限り、診断が見逃されることになります。また、頭蓋内の再発を繰り返すと同時に静脈洞への浸潤が認められるため、肉眼的な全切除術は不可能となり、播種性髄膜腫に対する普遍的に標準化された全身化学療法のレジメンは現在まで存在しません。本報告では、病理学的グレードの進行的な上昇と偶発的な肺転移を特徴とする、18年間にわたり逐次再発した髄膜腫の症例について詳述します。臨床症状、マルチモーダル画像特性、動的な病理学的進展、段階的な治療意思決定、および長期生存予後を体系的にまとめることで、このまれな転移性髄膜腫亜型の世界的な臨床認識を高め、標準化された包括的管理を目指します。
症例提示
44歳の漢民族男性が、18年にわたる頭蓋内髄膜腫の再発歴と、2ヶ月前から進行する左下肢の筋力低下を主訴に2020年3月に入院した。高血圧、糖尿病、喫煙歴、アルコール乱用、または腫瘍の家族歴はなかった。患者は2003年に北京宣武病院にて、右前頭部正中傍の巨大髄膜腫に対し初回開頭術を受け、組織病理学的に乳頭状未分化髄膜腫（WHO Grade 3）と診断された。2011年には、局所再発のため北京天壇病院にて2回目の開頭術を受け、病理結果は異型髄膜腫（WHO Grade 2）であった。その後、残存腫瘍に対し2013年と2018年に2回のガンマナイフ放射外科手術が行われた。2014年には、進行性の再発性傍篩骨髄膜腫に対し3回目の開頭術が施行され、病理学的検査で再び異型髄膜腫（WHO Grade 2）であることが確認された。2020年の今回の入院時に、進行性の頭蓋内腫瘤病変に対し4回目の開頭術が行われ、Simpson Grade 2の切除が達成された。診察時、患者の意識は清明であった（GCS 15）。Medical Research Council (MRC) スケールによる評価では、左下肢の筋力はIV+、右下肢の近位筋力はV−、遠位筋力はIVであった。左指鼻試験では不随意運動が見られ、歩行は失調性であった。造影頭部MRIでは、左側への正中偏位を伴う、増大した頂後頭部正中傍腫瘤が認められた。胸部CTでは、両側肺に多発性の結節が認められた。CTガイド下肺生検により、組織病理学的に転移性髄膜腫（EMA+、Vim+、Ki-67 ≈1%）であることが確認された。頭蓋内の病理組織では、再発性異型髄膜腫が認められた。患者は、肺転移を伴う両側頂後頭部正中傍髄膜腫、中等度貧血、および低タンパク血症と診断された。
診断、評価、および計画
診断は、臨床歴、造影頭部MRI、頭部および胸部CT、脳血管造影、組織病理学的検査、および免疫組織化学染色に基づいて行われた。髄膜腫であることを確認し、原発性肺癌またはその他の転移を排除するために、頭蓋内および肺の検体を分析した。
鑑別診断と除外
主な鑑別診断として検討したのは、原発性肺癌からの頭蓋内転移であった。頭部造影MRIでは、肺癌の頭蓋内転移に典型的な画像所見が認められなかったため、この可能性は除外された。呼吸器外科チームによる多職種連携のコンサルテーションの結果、複数の肺結節は悪性病変である疑いが強く、さらなる病理学的確認が必要であると判断された。
主要な診断的検査の根拠
腫瘍の大きさ、硬膜への癒着、頭蓋骨および上矢状静脈洞への浸潤、ならびに正中偏位を評価し、手術計画に活用するために、造影頭部MRIを実施した。全身スクリーニングとして胸部CTを用い、両側の肺結節の特性を評価した。肺病変の性質を確定させ腫瘍の原発部位を特定するためのゴールドスタンダードである組織病理学的検査の検体を得るため、CTガイド下経皮的肺生検を行った。
最終的な治療計画には、最大安全切除（Simpsonグレード2）を達成するための再発頭蓋内髄膜腫の顕微鏡下切除術が含まれた。上矢状静脈洞内の残存腫瘍に対しては、併用補助放射線療法が計画された。肺転移結節には、CTガイド下高周波焼灼術が適用された。術後には、長期的な定期神経学的評価および連続的な画像監視がスケジュールされた。術後ケアは、抗てんかん予防、止血療法、および栄養サポートで構成された。腫瘍の再発および遠隔転移を動的にモニタリングするため、連続的な頭部MRIおよび胸部CTが手配された。
プロトコル
この単一患者の症例報告は、台州市立病院の医学倫理委員会（承認番号：LWSL202500293）によって審査され、正式な倫理審査要件の免除が認められました。本症例報告およびすべての添付画像の公開に関する書面によるインフォームドコンセントを患者から得ました。
1. 術前評価および臨床データの収集
- 人口統計学的特性、既往歴、神経学的症状、画像所見、病理結果、治療記録、およびフォローアップデータを含む詳細な臨床データを収集した。全身状態および転移状況を評価するため、ルーチンの臨床検査および全身画像診断を実施した。
2. 画像診断
- 頭部造影MRI：ルーチンのスキャンおよび造影スキャンに3.0T超伝導MRIスキャナーを使用した。
- 脳DSA：腫瘍への血流供給および静脈洞浸潤を評価した。
- 胸部造影CT：肺病変の検出および部位特定に64列スパイラルCTスキャナーを使用した。
- 胸部CT：患者を腕を上げた状態で仰臥位にした。肺結節の位置、数、および大きさを検出するため、64列スパイラルCTスキャナーを用いて単純スキャンを行った。左下葉にある最大の結節は、直径約1.8 cmであった。
3. CTガイド下経皮的肺生検
- 患者の体位：患者をCTテーブル上で半側臥位に配置した。
- 局所処置：CTによる位置確認後、最適な皮膚穿刺部位をマーキングした。皮膚をポビドンヨードで消毒し、滅菌ドレープを被覆した。
- 麻酔：2%リドカインを用いて、皮膚から胸膜まで局所麻酔を行った。
- 生検操作：リアルタイムCTガイド下で、生検針を目的の肺結節に経皮的に刺入した。 cutting motion（カッティング動作）により、複数の組織検体を採取した。
- 処置後の管理：採取したすべての検体を組織病理学的検査に提出した。出血および気胸を防止するため、穿刺部位を圧迫し、バンデージで固定した。
4. 病理学的検査
手術検体を4%パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋、薄切後、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色を行った。診断および腫瘍の由来を確認するため、EMA、Vimentin、Ki-67、およびその他の指標を用いて免疫組織化学染色を実施した。
5. 再発性髄膜腫に対する開頭術
- 患者の体位固定および麻酔
全身気管内麻酔を実施した。患者を左側臥位の腹臥位に配置し、3点固定式頭蓋クランプで頭部を固定し、右頭頂後頭領域を十分に露出させるため、頭部をわずかに下方へ傾斜させた。 - 外科的アプローチおよび切開
前回の手術切開部位の血流を保護するため、正中線をまたぐ馬蹄形の頭皮切開を設計した。頭皮の全層を切開し、筋皮弁を左側に翻転させて両側の頭頂後頭頭蓋を露出させた。前回の術後の骨弁、穿孔、および頭蓋固定用ロックが視認され、腫瘍組織が頭蓋骨に浸潤していた。高速ドリルを用いてさらに4箇所の穿孔を行い、ミリングカッターを用いて骨弁を分離した。硬膜との癒着が強かったため、骨弁は慎重に除去した。最終的な骨窓のサイズは約 8 cm × 10 cm であった。 - 術中腫瘍切除
- 腫瘍組織の一部を少量採取して術中迅速凍結切片 examination を行い、髄膜腫であることを確認した。
- 硬膜を吊り上げ、腫瘍周囲に星状切開を加えた。腫瘍は硬膜に強く癒着していたため、分割して切除した。腫瘍と脳の境界は明瞭であり、完全な被膜は認められなかった。
- 深部の腫瘍は大脳鎌に浸潤し、対側にまで伸展していた。腫瘍は、浸潤した大脳鎌とともに完全に切除した。残存する上矢状静脈洞を充満していた腫瘍組織を除去し、上矢状静脈洞の後端を外科的に修復した。大脳鎌に隣接し淡黄色液体で満たされていた2つの嚢胞腔を同時に切除した。
- 切除度：最大限の安全な腫瘍切除を達成した。浸潤した硬膜および大脳鎌の一部を切除し、焼灼した。上矢状静脈洞内に限定される腫瘍残存組織については、根治的切除を行うと致命的な静脈性出血を招く恐れがあるため、その後の放射線治療に委ねることとした。
- 創閉鎖
縫合不要な人工硬膜を用いて硬膜欠損部を修復した。硬膜下に陰圧ドレナージチューブを留置した。腫瘍が浸潤した骨弁の内板をドリルで研磨した。骨弁を3組のチタン製固定システムで強固に固定した。
6. ガンマナイフ放射線外科
2013年と2018年に、外部病院にて2回のガンマナイフ治療が実施されました。詳細な装置パラメータおよび治療プロトコルは入手できませんでした。この治療は、術後の頭蓋内残存腫瘍に対して行われました。
7. CTガイド下肺ラジオ波焼灼術
転移性結節に対する肺高周波焼灼術は、外部病院で実施されました。データの制限により、詳細な病変選択基準、手術ワークフロー、および治療エンドポイントを提供することはできませんでした。この低侵襲治療は、進行性の肺転移病変を制御するために用いられました。
8. 術後管理および長期フォローアップ
- 入院後の術後管理
- 開頭術後、ルーチンの止血薬、抗炎症剤、および抗てんかん予防薬を投与した。術前の貧血および低アルブミン血症を改善するため、栄養サポートを行った。バイタルサインおよび神経学的機能は継続的にモニタリングした。
- 頭蓋内出血、脳浮腫、および手術部位感染を防止するため、ドレナージ量と創傷状態を注意深く観察した。
- 長期フォローアップスケジュール
最終手術後の5年以内は3～6か月ごとに、その後は生涯にわたる監視のため6～12か月ごとに、神経学的機能評価、頭部MRI、および胸部CTを実施し、頭蓋内再発および新たな遠隔転移を適時に検出した。
結果
患者は合計18年間にわたる継続的なフォローアップを完了した。術後、神経機能は良好に回復し、直近の評価においてグラスゴー・コーマ・スケール（GCS）スコアは15、修正ランキンスケール（mRS）スコアは1であった。患者は日常生活において無症状であり、頭痛、脳浮腫、または肢機能障害は見られなかった。
図 1に、初回腫瘍の画像所見および初回開頭術後の術後変化を示す。原病変は、上矢状静脈洞への浸潤を伴い、右前頭部の鎌（大脳鎌）に隣接する巨大な軸外髄膜腫であった。デジタル減算血管造影（DSA）により、腫瘍への豊富な血流が確認され、術後3年のフォローアップ画像では、局所再発のない完全切除が示された。
図2に、4回目の開頭術の画像診断および病理結果を示す。頭部MRIでは、上矢状静脈洞に浸潤する再発腫瘍が検出され、胸部CTでは、転移が疑われる両側性の多発性肺結節が認められた。組織病理学的染色により、異型性髄膜腫（WHOグレード2）と一致する細胞異型が示された。術後の画像診断により、上矢状静脈洞内に少量の残存腫瘍があることが確認された。
図 3は、肺ラジオ波焼灼術前の画像所見を示している。頭部MRIでは、大脳鎌を基点とする複数の頭蓋内結節が観察された。胸部CTにより、左下葉にある主病変である転移性結節の部位が明確に特定され、これをCTガイド下焼灼術の対象として選択した。
表1に、18年間の追跡調査における完全な臨床タイムライン、すべての外科的および介入的手技、および動的な組織病理学的グレードをまとめています。腫瘍は、初回発症時のWHOグレード3から再発時のWHOグレード2病変へと動的な病理学的変化を示し、肺病変はWHOグレード2の転移性髄膜腫であることが確認されました。
長期的な経過観察により、頭蓋内残存病変および肺転移結節の安定した制御が確認された。フォローアップ期間全体を通じて、新たな遠隔転移は認められなかった。代表的な画像所見および病理所見を以下に示す。 図1, 図2, 図3、および 表 1.
図1. 初回開頭術後の頭蓋画像診断および長期フォローアップ。 (A–C造影T1強調磁気共鳴画像（MRI）では、右前頭部の大脳鎌に隣接して、約7 cmの強い造影効果を伴う軸外腫瘤が認められます。この腫瘤は広い硬膜基底を持ち、顕著な髄膜テイルサイン（meningeal tail sign）を呈しており、上矢状静脈洞に浸潤しています。 (Dデジタルサブトラクション血管造影（DSA）では、髄膜枝から供給される顕著な腫瘍染まり（tumor blush）と血管増生が認められる。E、F術後3年目の造影MRIでは、完全切除が認められ、局所再発の所見は見られない。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図24回目の開頭術後の画像診断および組織病理学的検査。 (A–B造影磁気共鳴画像（MRI）。上矢状静脈洞への浸潤を伴う頂上・後頭葉の腫瘤が認められる。C）両肺に複数の斑状の高吸収域が認められる胸部CT像。（D) ヘマトキシリン・エオシン（HE）染色（×40）。核細胞質比の増大、軽度から中等度の細胞異型、および血管の硝子化が認められる。スケールバー： 50 µm. (E, F) 術後3か月のMRI。矢状静脈洞内に残存腫瘍が認められる。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3肺高周波焼灼術中のイメージング。 (A–C) 上矢状静脈洞に隣接し、境界が不明瞭で不規則な形状をした大脳鎌基底の多発性結節を示す造影MRI。 (D) 胸部CTの冠状面再構成像（縦隔条件）で、両肺に多発性の結節が確認された。左下葉の最大の病変は軟部組織密度を示し、辺縁は平滑で空洞形成は見られず、転移性髄膜腫に合致する所見であった。 (E, F胸部CT軸位断像（肺窓）により、左下葉の前底区に標的結節が認められ、CTガイド下ラジオ波焼灼術の対象として選択された。MRI：磁気共鳴画像法、CT：コンピュータ断層撮影。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| タイムポイント | 臨床イベント | 病理診断 | WHOグレード |
| 2003 | 初回開頭術（右前頭部正中傍髄膜腫） | 乳頭状髄膜腫 | 3 |
| 2011 | 再発に対する2回目の開頭術 | 非定型髄膜腫 | 2 |
| 2013 | 初のガンマナイフ放射外科手術 | 残存腫瘍 | - |
| 2014 | 再発に対する3回目開頭術 | 非定型髄膜腫 | 2 |
| 2018 | 2回目のガンマナイフ放射外科手術 | 残存腫瘍 | - |
| 2020 | 入院時、画像診断により腫瘍の進行および肺結節が認められた。 | - | - |
| 2020 | 4回目開頭術（頭頂後頭部傍鎌髄膜腫；Simpsonグレード2切除） | 非定型髄膜腫 | 2 |
| 2020 | CTガイド下肺生検 | 転移性髄膜腫 | - |
| 2020 | 肺転移巣に対するラジオ波焼灼術 | - | - |
| 最終フォローアップ | 安定した肺転移；維持された神経機能 | - | - |
表1： 臨床経過、治療、および病理学的所見の要約。本表は、時系列に沿った臨床イベント、治療、病理学的診断、WHOグレード（該当する場合）、およびフォローアップの結果をまとめたものである。
ディスカッション
髄膜腫は、年間成長率が<1 cmである、緩徐に成長する軸外の硬膜基底腫瘍である1。WHOグレード3の悪性髄膜腫は症例の約1%を占め、de novoで発生するか、あるいは低グレードの腫瘍から進行する場合がある9。髄膜腫の遠隔転移は稀であり、全体の発生率は<1%で、肺が最も一般的な転移部位である1。
本症例にはいくつかの特有な臨床的特徴があります。18年間にわたる継続的なフォローアップは、同様の報告例の中では稀であり、再発性転移性髄膜腫の自然経過と治療反応を十分に反映しています。腫瘍は複数回の再発を経て、病理学的グレードがWHOグレード3からグレード2へと明確な動的変化を示しており、髄膜腫の不均一性と動的な進展を物語っています。呼吸器症状のない状態で、定期的な画像診断により肺転移が偶然に検出されたことは、再発性髄膜腫における全身スクリーニングの有用性を強調しています。腫瘍は上矢状静脈洞へ繰り返し浸潤しており、これは血行性転移および局所再発と密接に関連しています。
髄膜腫の遠隔転移の主なメカニズムは、静脈系を介した血行性播種です。腫瘍が上矢状静脈洞やその他の静脈構造に浸潤し、腫瘍細胞が脊髄静脈叢および肺循環を通じて全身循環に入り、肺転移に至ります10。加えて、繰り返される外科的手術は、腫瘍細胞の脱落と転移のリスクを高める可能性があります。先行文献では、NF2変異や染色体欠失（1p, 9p, 22q）を含む遺伝子改変が髄膜腫の転移と相関することが報告されており、9p, 1p, 22qなどの染色体欠失も転移の発生に関連しています11。
原発性頭蓋内病変のKi-67増殖指数は約10%であるのに対し、肺転移病変は約1%に過ぎず、転移腫瘍細胞の増殖能が低下していることが示唆されます。これは、転移病変の緩徐な増殖および良好な臨床予後に関連している可能性があります。EMAおよびVimentinは原発病変と転移病変の両方で陽性であり、これは髄膜腫の免疫表現型と一致しており、転移腫瘍の由来を確認するのに役立ちます。
治療戦略については、マスエフェクトを伴う再発頭蓋内髄膜腫に対しては、依然として顕微鏡下切除術が第一選択となります。静脈洞に浸潤している腫瘍の全摘出は困難であるため、補助的な放射線療法が必要です。ガンマナイフ定位放射線手術は、残存または再発した小病変に適しており、低侵襲で効果的な腫瘍制御を可能にします。無症状の肺寡メタスタシスに対しては、ラジオ波焼灼術が安全かつ効果的な低侵襲の選択肢となり、開胸術による合併症を回避できます12,13。現在、転移性髄膜腫に対する標準的な化学療法は確立されていません。本症例には全身療法は施行しませんでした。
本症例からいくつかの臨床的な知見を得ることができる。静脈洞浸潤、高い病理学的グレード、および複数回の再発を伴う髄膜腫では、遠隔転移を早期に発見するために長期的な全身画像フォローアップが必要である。再発髄膜腫の病理学的グレードは動的に変化する可能性があるため、その後の治療方針を決定するには術後の病理学的再評価が不可欠である。ガンマナイフやラジオ波焼灼術などの低侵襲的アプローチは、再発性転移性髄膜腫に対して安全かつ有効であり、患者のクオリティ・オブ・ライフを向上させることができる。予後評価には長期的なフォローアップが極めて重要であり、標準的な診断および治療プロトコルを確立するためには、より大規模な臨床研究が必要である。本単一症例報告には固有の限界があるが、18年間にわたる管理経験は、再発性転移性髄膜腫に対する貴重な臨床的リファレンスとなる。
開示事項
著者に開示すべき利益相反はありません。
謝辞
本研究は、浙江省衛生局（2022KY1399）および椒江区科学技術局の科学技術計画（112079）の支援を受けて行われました。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 3.0T MRIスキャナー | Siemens Healthcare | / | MAGNETOM Skyra 3.0T |
| 64スライスCTスキャナー | GE Healthcare | / | LightSpeed VCT 64 |
| DSA装置 | Philips Healthcare | FD20 | |
| EMA抗体 | Dako Agilent | M0613 | |
| ガンマナイフシステム | Elekta AB | / | Leksell Gamma Knife Perfexion |
| HE染色キット | Solarbio | G1120 | |
| Ki-67抗体 | Dako Agilent | M7240 | |
| ラジオ波焼灼システム | AngioDynamics Inc. | RITA 1500X | |
| ビメンチン抗体 | Dako Agilent | M0725 |
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