本レビューでは、冠動脈徐行症候群(CSF)を微小血管機能障害、炎症、不整脈に関連する多因子症候群としてまとめ、そのメカニズムと治療戦略に関するさらなる研究の必要性を強調します。
本レビューでは、冠動脈徐行症候群(CSF)を微小血管機能障害、炎症、不整脈に関連する多因子症候群としてまとめ、そのメカニズムと治療戦略に関するさらなる研究の必要性を強調します。
冠動脈徐行(CSF)は、血管造影で閉塞性冠動脈疾患が見られていないにもかかわらず、再発性安静狭心症と遠位血管充填の遅延を特徴とします。冠動脈介入技術の継続的な進歩に伴い、心臓専門医はCSFを独立した現象として認識し、その病因が主要な研究対象となっています。不整脈は一般的な心血管疾患であり、しばしばCSFと似た臨床症状を示します。さらに、両疾患は内皮機能障害、炎症、自律神経の不均衡、微小血管異常など、特定の病原性因子や病態生理学的プロセスを共有しています。これらの重複するメカニズムをより明確に理解することで、臨床医がCSF患者をより科学的かつ包括的に管理する助けとなるでしょう。本レビューでは、脳脊髄液の提案される病因メカニズム、すなわち微小血管障害、内皮機能障害、炎症、不整脈、解剖学的要因、早期動脈硬化、遺伝的多型性などをまとめます。また、脳脊髄液と不整脈の関連の可能性について論じ、因果関係に関する現在の不確実性を指摘し、これらのメカニズムが将来の治療的視野をどのように広げるかを検討しています。
冠動脈造影(CAG)を受ける患者における冠動脈緩慢流(CSF)の発生率は1%から7%の間で報告されており、これはCSFの定義、研究対象集団、診断基準、地理的環境の違いに関連している可能性があります。臨床的には、CSFはしばしば胸前不快感、胸の圧迫感、胸痛、パニック、疲労として現れ、これらは他の心臓疾患とすぐに区別しにくく、臨床的予後不良と関連していることがあります。研究により、CSFは急性心筋梗塞4、致死性心室不整脈5、突然性心死などの心血管有害事象と関連していることが示されています。例えば、たこつぼ症候群(TTS)のCSF患者は入院合併症率(66.7%)および総死亡率(50%)が高くなっていました6。したがって、CSF患者への定期的なフォローアップが強く推奨されます。さらに、CSFの病因および病態生理学的メカニズムの理解が緊急に求められています。
冠動脈緩行現象は1972年にTambeらによって初めて報告されて以来、この分野の研究は継続的に進展しています。CSFの病因や特異的な病態生理学的メカニズムは依然として明確ではありませんが、多くの研究では、その病因は冠動脈内皮機能障害および炎症反応8,9,10,11、初期冠動脈動脈硬化症12、微小血管予備機能障害13、解剖学的因子14、遺伝的要因15,16に関連していると示唆しています(図1).さらに、いくつかの研究では、心臓の不整脈が冠動脈血流にも影響を及ぼす可能性があることが示されています 17,18,19,20,21,22,23(表1)。本レビューは、CSFの病因に関する現在の証拠を批判的に評価し、特にCSFと不整脈の関係に焦点を当て、この研究不足の疾患に関する知識のギャップと今後の研究優先事項を特定することを目的としています。本ナラティブレビューでは、PubMedの創設から2026年2月まで文献検索を行い、「冠動脈緩慢流」「微小血管機能障害」「内皮機能障害」「炎症」「不整脈」「遺伝多型」などのキーワードを用いて行われました。CSFの病因、関連要因、またはCSFと不整脈の関係に関連する研究が選ばれました。より大規模な臨床研究や方法論的に堅牢な証拠が優先され、実験研究や臨床的に有益な症例報告は、可能なメカニズムや珍しい臨床関連性を説明するのに役立つ場合に含まれました。
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診断
冠動脈緩行流(CSF)の現在の診断基準は一般的に以下のように説明されます:(1) 少なくとも1つの病変していない冠動脈血管(すなわち冠動脈狭窄<血管造影で40%)の存在;(2) 遠位造影の遅延充填;および(3) 心筋梗塞における血栓溶解(TIMI)フローグレード2または修正TIMIフレームカウント(CTFC)>27フレーム(標準取得速度30フレーム/秒)を除外した場合、冠動脈痙攣、冠動脈塞栓症、冠動脈拡張症、外因性血管収縮剤などの二次的な原因を除外した場合24,25。
病因
これまでの研究で、微小血管障害、内皮機能障害や炎症、不整脈、解剖学的要因、早期動脈硬化、遺伝的多型など、CSFの複数の根本的な病原性メカニズムが示されています。これらの潜在的なメカニズムとCSFへの影響に関する研究の進捗を理解することが重要です。
微小血管疾患
冠動脈は、心下冠動脈、前小動脈、小動脈、毛細血管からなる連続した血管ネットワークを形成しています。そのうち、前小動脈、小動脈、毛細血管が冠動脈微小循環を構成し、血流の調節に重要な役割を果たします25,26。
いくつかの研究で微小循環抵抗の異常が明らかになっています。FineschiらはCSF患者が安静時微小血管抵抗の増加を示しました13。さらに、CSF患者における微小循環欠損の存在も、中心窩下脈絡膜の厚さ、乳頭周囲網膜神経層の厚さ、皮膚微小血管内皮機能の障害に基づき示されています14,27。Mayerらは、浸潤的冠動脈機能検査で測定されたCSF患者が微小循環抵抗指数の異常を示す可能性が高いと報告しました。さらに、基礎研究では特定のタンパク質やシグナル伝達経路がCSFの調節に関与していることが明らかになっています。Kochinらは、微小循環障害の文脈において、ストレス誘発性タンパク質2(Sestrin2)のレベル上昇が、AMPK/mTORシグナル伝達経路を介してCSFの発生と正の相関があることを示しました29。
さらに、BeltrameらはCSFが持続的に増加する安静時冠動脈微小血管緊張と関連しており、これは冠状動脈洞酸素飽和度の低下に反映されていると報告しました30。Yilmazらもまた、冠動脈の遅い血流の発生率が高い代謝症候群が複数のメカニズムを通じて冠動脈微小血管機能障害に寄与している可能性があることを発見しました。Mangieriらによる心内膜心筋生検および組織病理学的調査を用いた研究では、血管が肥厚し内腔が縮小し、これが流量抵抗の増加に寄与している可能性があることが明らかになりました。これらの研究は、機能的および構造的な微小血管疾患が脳脊髄液に寄与する可能性を示唆しています。しかし、過去の研究のサンプル数は少ないため、これらの発見の信頼性を高めるためには大規模な研究が必要です。
内皮機能障害と炎症
冠動脈内皮細胞は血管壁と血漿の間の自然な障壁であり、これらは血管収縮因子および血管拡張因子を分泌し、血管収縮と血管拡張の維持に重要な役割を果たします32,33。多くの研究で、血管内皮細胞機能障害が血管収縮性と血管拡張性メディエーターのバランスを乱すことでCSFの発生を引き起こす可能性があり、これが疾患の発症と進行に寄与する可能性があることが示されています(12,27,34,35)。
現在、一酸化窒素(NO)は最も重要な血管拡張因子の一つとして認識されており、内皮機能の最も一般的に使われる指標の一つです(36,37,38)。生理学的条件下では、内因性NOは主に内皮NOシンターゼ(eNOS)によってL-アルギニンがシトルリンに変換されることで生成され、その後平滑筋細胞内で環状グアノシン一リン酸(cGMP)に変換されます。これにより、タンパク質キナーゼの活性化による血管拡張と細胞内Ca2+ 39,40,41の減少が起こります.エンドセリン-1(ET-1)は最も強力な血管収縮剤の一つであり、細胞内貯蔵からCa2+を放出したりカルシウムチャネルを開放したりすることで末梢血管抵抗を増加させることが示されており、これにより細胞内のCa2+濃度を増加させ、血管収縮を誘発します 8,42.内皮血管収縮および血管拡張を調査した研究では、CSF患者で血漿NOレベルの低下とET-1レベルの増加が見られ、血管拡張因子の不均衡がCSFの発症に重要な要因である可能性を示唆しています。32,43。
さらに、血管内皮細胞の機能障害もCSFに関与しています。核側スペックルアセンブリトランスクリプト1(NEAT1)は動脈硬化の重要な調節因子です。NEAT1は可溶性細胞間接着分子-1(sICAM-1)の発現に影響を与え、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs)の増殖を抑制し、内皮細胞のアポトーシスを促進することで、血管内皮機能障害や冠動脈の緩緩流の発症に寄与する可能性があります。Turhanらはさらに、CSF患者において血漿血管細胞接着分子-1(VCAM-1)、細胞間接着分子-1(ICAM-1)、およびE-セレセレチンレベルが著しく増加し、修正後のTIMIフレームカウント(cTFC)44と有意な正相関を示しました。
これらの要因に加え、炎症はCSFの根本的な病因因子でもあります。炎症はCSF44,45の病因および発生と関連しています。炎症性サイトカインは多様なサイトカイン群であり、インターロイキン(IL)やC反応性タンパク質(CRP)46,47,48が含まれます。CRPは血管の再構築や血流抵抗の増加に関与することで慢性炎症と関連しており、これらは血流の遅さに寄与します。複数の研究では、CSF群でToll様受容体4(TLR4)、miR-155、TNF-α、IL-1、IL-6のレベルが高く、IL-10レベルも低いことが報告されており、CSFと血管炎症反応との関連を示唆しています(49,50,51)。Zenginらは、好中球対リンパ球比(NLR)が高い患者で再発性狭心症および心筋梗塞がより一般的であると報告しました52。Roshanravanらは、CSF患者がIL-1βおよびNF-κB mRNAの発現を有意に高めていることを発見し、CSF現象の病因が炎症と密接に関連している可能性を示しました。これらの研究では、CSF患者の炎症反応マーカーを調査し、炎症マーカーが対照群よりも高いことが判明し、炎症がCSFの病理過程に寄与している可能性を支持しています。
全身炎症に関しては、全身免疫炎症指数(SII)がさまざまな心血管合併症の予測因子として浮上しています。この指数は、非ST区間上昇型心筋梗塞患者の造影剤誘発性腎症リスク推定にも用いられています。さらに、全身性炎症は構造再構築54および不整脈55と関連し、手術成功率56,57に影響を与えます。最近の研究では、全身性炎症指標が脳脊髄液の予測に役立つ可能性も明らかになっています。197名の患者を対象とした後ろ向き研究では、SII、血小板対リンパ球比(PLR)、NLR、高感度C反応性タンパク質(hsCRP)がCSFと正の相関を示しました。具体的には、SIIがCSF58の独立予測因子として特定されました。別の研究では、SIIが独立して冠動脈緩滞フロー現象(CSFP)を予測し、心筋梗塞フレームカウント(mTFC)の平均血栓溶解率および関与冠動脈の数と正の相関を示しました。内皮機能障害、炎症性サイトカイン、癒着分子がCSFの病因に中心的役割を果たしていることを踏まえ、SII、NLR、PLR、HSCRPなどの末梢血炎症指標は、これらの機構的知見を臨床評価に統合するための実用的なツールを提供します。個々のサイトカインや癒着分子が専門的なアッセイを必要とするのに対し、これらの複合指標は日常的な全血球計数から導き出され、CSFおよびmTFCの重症度と相関することが示されています。したがって、疑われCSFの患者の評価にSIIおよび関連する炎症パラメータを取り入れることで、リスク層分けを強化し、従来の血管造影所見を超えた予後情報を提供する可能性があります。これらの炎症パラメータは、長期的な罹患率や死亡率の予測を改善し、抗炎症療法や内皮保護療法の恩恵を受けうる高リスク個人の特定にも寄与する可能性があります。
不整脈
冠動脈徐行17,18,19の患者で心室性および心房性不整脈が検出されており、冠動脈造影中の遅い血流の存在は不整脈の発生と関連している可能性があります。さらに、心房細動(AF)はCSF発症の独立したリスク因子であると示唆されており、CSFの発生率はAFエピソードのステータス60と有意に関連しています。
いくつかの実験研究では、心房細動が心房の構造と機能を変化させることで冠動脈血流を減少させる可能性があることが示されています。患者の平均TIMIフレーム数(TFC)を比較した結果、LuoらはCSF患者の18%に対し対照群では6%にAFが存在し(p < 0.01)、AFはCSFの独立したリスク因子として特定され(OR: 2.8; 95% CI: 1.5–5.2)、AFは冠動脈血流の障害および減衰と関連していることを示唆している。さらに、Zhuangらは心房細動と冠動脈血流の遅さを横断的に研究し、心房細動群でCSFの発生率が対照群よりも有意に高いことを示し、AFがCSF62と有意に関連していることを示唆しました。細かい細動波は、AF63患者の冠動脈血流減少の主な病原性メカニズムである可能性があります。
QT間隔分散(QTD)は、心臓の再分極や心臓の電気生理的不安定性領域の違いを反映しています。過去の研究によると、CSF患者のQT間隔分散が長い5。Simsekらは、CSF患者と対照群の比較解析により、最大修正QT間隔(QTcmax)およびQTc分散(QTcD)が有意に延長されることを発見しました。これらの変化は、CSF患者における心室不整脈のリスク増加を示唆しています。難治性心室頻拍および冠動脈の遅い血流を伴う心臓サルコイドーシスの最近の症例報告は、心筋炎症、微小血管機能障害、悪性心室不整脈が特定の臨床環境で共存する可能性をさらに示唆しています64。
Millarらは、異なる部位から起因する早期拍動が異なる血行動態的影響を持ち、その中で頂端早期拍動が冠動脈血流に最も大きな影響を与えることを示しました65。これは、ペース配分の位置が心血管系に異なる程度影響を与えることに関係している可能性があります。さらに、最近の研究では自律神経機能が心血管系に重要な影響を与えることが示されています。心拍変動が自律神経系を通じた早期心室収縮の開始に影響を与え、それが冠動脈血流の遅さという現象を引き起こすことが示されています66,67。過去の研究では脳脊髄液と心室不整脈の異常な心電図指標の上昇との関連が示されていますが、心室不整脈エピソードがCSFの発生率に影響を与えるかどうかについては情報が乏しいです。さらに、不整脈がCSFにどのように影響を与えるかを明らかにするためには実験的研究が必要です。
解剖学的要因
脳脊髄液に影響を与える解剖学的要因には、血小板や赤血球の特徴の変化、冠動脈の解剖学的特徴、その他の構造的特徴が含まれ、遅い冠動脈血流の病因を明らかにするのに役立つ可能性があります。CSF患者は中心窩下脈絡膜の厚さ(SFCT)が薄いことが示されています14。冠動脈の解剖学、すなわち腔内折れ率や血管の遠位分岐もCSF14に関与しているとされています。Nieらによる遅い冠動脈流の患者の局所冠動脈の解剖学的特徴に関する研究では、遠位分岐や冠動脈のトートゥオシズムが大きいほど、冠内血流の遅さと関連していることが示されました68。さらに、平均血球体積(MCV)が大きいほど、CSFの可能性も高まることが示されています。赤血球は酸素と二酸化炭素を輸送し、その機能は赤血球の変形性に依存します。MCVの増加はこの変形性を低下させ、血流の遅さに寄与します69。コンピュータ断層撮影血管造影で測定される心外膜脂肪組織(EAT)容積の増加は、CSF70と強く関連しています。
初期動脈硬化
証拠によれば、CSF患者の血管は進行に伴い形態学的変化や内膜中部の厚さ増加を示す可能性が高いと示唆されています。したがって、血管内超音波検査および頸動脈内膜-中質の厚さ評価は、ア臨床的な動脈硬化の特定に役立つ可能性があります。血管内超音波検査(IVUS)は、従来の血管造影では見えない早期の動脈硬化変化を検出するのに役立ちます。脳脊髄液患者における内膜肥厚のIVUS証拠を用いて、Cinらは脳脊髄液が微小血管系および心外膜冠動脈の両方に関与する広まった動脈硬化を示す可能性があると提案しました。研究により、CSF患者は冠動脈壁の石灰化、びまん性内膜肥厚、非閉塞性動脈硬化性冠動脈変化が頻繁に見られることが示されています72。さらに、トリグリセリドは動脈硬化過程に関与しており、冠動脈緩慢流の患者では非冠動脈徐流群と比べてトリグリセリド値が高いことが示されており、これはCSFが冠動脈動脈硬化の初期段階である可能性を示す証拠の一つです。頸動脈の内膜・中膜厚(IMT)の増加は動脈硬化の初期兆候です。特定の研究結果は、IMT値の上昇とCSF12,74との相関を示しています。これらの結果は、CSF患者が亜臨床的な動脈硬化変化を経験する可能性があることを示唆しています。
遺伝的多型
CSFに関する研究が拡大するにつれ、研究者たちはCSFと基礎となる遺伝的多型との関連性を認識し始めています。Sunらの研究では、免疫炎症反応に密接に関連する3つの遺伝子、ホルミルペプチド受容体1(FPR1)、ホルミルペプチド受容体2(FPR2)、およびC-X-Cケモカイン受容体タイプ4(CXCR4)がCSF75に重要な役割を果たす可能性が示唆されました。さらに、多くの研究で遺伝子多型性がCSFと密接に関連していることが示されています。Mutluerらは、インターロイキン1(IL-1)遺伝子クラスター多型性とCSFの相関関係に関する研究で、IL-1β-3954単一塩基多型が免疫系活動を高める炎症因子を通じてCSFの発生に寄与する可能性があることを発見しました76。Liuらは、IL-6-634C/G多型性が漢民族集団における脳脊髄液と関連していることを支持しました77。Shiらは、IL-10-592A/CのA対立遺伝子多型が漢民族集団における脳脊髄液リスクの増加と関連していることを示しました51。
脳脊髄液患者でeNOSレベルが高いことから、一部の研究者はeNOSの遺伝的多型性と脳脊髄液の発生との関連の可能性を提案しています。Nurkalem らは、eNOS T-786C 多型が CSF のリスク因子であると報告し、C 対立遺伝子が TIMI フレームカウント78 と正の相関関係にあると結論づけました。Karimiらによるイラン人を対象に行われた研究の結果、eNOS Asp298Glu(894G/T)遺伝子多型がCSF16のリスク因子となり得ることが示されています。しかし、Caglayanらはトルコ集団におけるeNOS Glu298Asp多型性とCSFリスクの関連を報告していません79。
セラピー
現在、脳脊髄液のメカニズムに関する研究の進展に伴い、脳脊髄液治療薬の開発も進められています。しかし、CSFの病因や病因はまだ完全には解明されていないため、ほとんどのCSF治療は実証的なままです。ジピリダモールは、脳脊髄液患者において左心室収縮期および拡張期機能を改善し、冠動脈微小血管に血管拡張効果を及ぼす可能性があります。トリメタジジンは脳室再分極指数や左心室拡張期機能を改善し、CSF80患者の拡張期血圧を低下させることができます。さらに、トリメタジジンは心拍変動を低下させることがわかっており、これによりCSF63の治療を助けています。ネビボロールは内皮機能を改善し、CSF患者における心室不整脈のリスクを低減します。ニコランジルはNOレベルを上昇させET-1レベルを低下させることで、CSF81,82の治療における内皮および微小循環機能障害を減少させます。伝統的な中国医学の製剤は、冠動脈血流が遅い患者の血小板、抗炎症、心臓保護効果を生じさせ、血流を改善することが示されています83,84。治療後、CSF患者のCTFC値は主要な冠動脈(LAD、LCX、RCA)すべてで有意に低下し、それぞれ12.92%、15.25%、22.76%の改善が見られました(いずれもPは0.05<)。さらに、この定式化はApoE欠損マウスモデル84における動脈硬化病変を弱めます。
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近年、CSFなどの冠動脈微小血管疾患が臨床的に注目を集めています。不整脈とCSFの関連を示す最も強力な証拠は、心房細動(AF)患者のTIMIフレーム数が有意に高いこと、そして頂端の早期拍動やQT分散の延長と関連した特定の不整脈の特徴が冠動脈血流の減少と関連していることを示す研究です。さらに、心血管病態生理の中心的な要因である全身性炎症は、CSFと他の心血管症候群を結びつける統一的なメカニズムとして浮上しており、全身免疫炎症指数(SII)などの炎症マーカーは多様な臨床現場における有害な予報の予測価値を示しています。
しかし、いくつかの重要な不確実性が残っています。第一に、不整脈が直接CSFを引き起こすのか、それとも自律神経機能障害や炎症などの共通の病態生理メカニズムを通じて共存するのかは不明です。第二に、脳脊髄液自体が患者に不整脈の素因をもたらす可能性についての潜在的な逆因果関係は十分に探求されていません。第三に、既存の多くの研究はサンプル数が少なく断面設計が限られており、決定的な因果推論が困難です。第四に、炎症マー...
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著者には利益相反を主張するものはありません。
研究者たちは、山東第二医科大学臨床医学部および中国・ジニン市第一人民病院の同僚に感謝の意を表したいと思います。最終段階で原稿の文法チェックを行うためにGrammarly[https://grammarly.com]を使用したことを認めます。この研究は、公共、商業、非営利部門の資金提供機関から特定の助成金を受けていません。
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