冠動脈疾患（CAD）患者では血清中のmyosin heavy-chain-associated RNA transcript (MHRT)レベルが上昇していましたが、高強度インターバルトレーニング（HIIT）後に低下しました。HIITは心肺機能およびクオリティ・オブ・ライフ（QOL）を改善し、MHRTはCADにおけるHIITへの反応および治療効果をモニタリングするためのバイオマーカーとしての可能性を示しました。
この記事について
サマリー
要約
本研究では、冠動脈疾患（CAD）におけるMHRTの発現特性を明らかにし、CAD患者に対する高強度インターバルトレーニング（HIIT）介入による心肺機能および生活の質（QOL）への予測能を分析した。合計88名のCAD患者を組み入れ、対照群として非CADボランティアを無作為に募集し研究サンプルとした。血清中のMHRTレベルはqRT-PCR法により測定した。MHRTレベルとGensiniスコアとの関連性は、ピアソン相関分析を用いて評価した。CADにおけるMHRTの予測能は、ROC曲線およびロジスティック回帰分析を用いて評価した。 血清中のMHRT発現はCADで上昇しており、Gensiniスコアと正の相関を示した。Cardio肺の HIIT群では、HIIT介入後に機能指標およびクオリティ・オブ・ライフ（QOL）スコアが上昇した。さらに、HIIT介入後に血清MHRTが減少し、その値は臨床的に有効であった群において、無効であった群よりも低かった。HIITはCAD患者の心肺機能およびQOLを有意に改善させ、それに伴い血清MHRTレベルが著しく低下した。このことは、MHRTがHIITの有効性をモニタリングするための潜在的なバイオマーカーとなり得ることを示唆している。
概要
冠動脈疾患（CAD）は、冠動脈の狭窄または閉塞によって引き起こされる心筋虚血、低酸素症、または壊死を特徴とする心血管疾患の総称である1,2。臨床的には、冠心疾患がCADの最も一般的な形態であり、遺伝的感受性と修正可能な生活習慣因子の複雑な相互作用が関与しているが、その多くは完全に予防できるものではない3。その結果、現在の治療アプローチは、完全な治癒よりも主に疾患の管理に重点が置かれている。中国における人口高齢化の加速は、心血管疾患、特にCADの有病率の上昇を招いており、患者の死亡率および公衆衛生上の安全性に対する脅威を増大させている4。運動ベースのリハビリテーションは、CAD患者の術後管理における重要な構成要素であり、心肺機能の回復を促進する大きな可能性を示している5。高強度インターバルトレーニング（HIIT）は、高強度の運動と短い休息を組み合わせたトレーニング法である6。これまでの臨床実践において、HIITは心血管疾患患者の運動および回復に有用であると考えられてきた7,8。したがって、本研究は、CAD患者の術後回復結果を向上させるためのHIITの治療的可能性を評価することを目的として設計された。
長鎖非コードRNA（lncRNA）は、直接的なタンパク質コード能は持たないものの、遺伝子発現の調節を媒介することができる9。異なる疾患におけるlncRNAの顕著な変動と、その安定した構造により、疾患の予測や治療における信頼性の高い応用に有用である。冠動脈疾患（CAD）においては、lncRNAのANRIL、PVT1、およびUCA1が疾患の発症に関与することが報告されている10,11,12。lncRNAのMHRT（myosin heavy chain-associated RNA transcript）は、主に心筋組織に存在する13。ある研究では、MHRTが心臓で顕著に発現していることが示された14。また、MHRTが心筋細胞の活性を促進し、アポトーシスを抑制できるという証拠もあり、MHRTの過剰発現は急性心筋梗塞の診断マーカーとなる可能性がある15。さらに重要なことに、MHRTは冠動脈疾患の診断的層別化および予後評価の両方における重要な調節因子として関与していた16。したがって、MHRTはCADにおいても発現しており、疾患の進行に寄与しているという仮説が立てられる。
本研究では、CAD患者における血清MHRTレベルを定量的に分析し、主にHIIT介入がMHRTレベルに及ぼす調節効果および身体リハビリテーションとの関連性を評価した。さらに、CAD患者の心肺機能および生活の質（QOL）に対するHIITの効果を明らかにするとともに、HIITリハビリテーションの有効性を評価するための潜在的なバイオマーカーとしてのMHRTの臨床的価値を検討した。
プロトコル
武漢市新州区人民病院に入院したCAD患者計88名を′2023年3月から2024年5月までに〇〇病院を受診した患者を選択し（CAD群）、冠動脈造影検査を受けてCADではないと判定されたボランティア88名も募集した（非CAD群）。組み入れ基準：CADの診断および治療ガイドラインに記載された基準への準拠。17その他の血液疾患または免疫系疾患がないこと。精神疾患の既往がなく、認知機能が正常であること。心血管疾患の既往がないこと。除外基準：腫瘍性疾患またはその他の慢性疾患の併存。重篤な感染症の併存。重度の心不全。追跡調査の途中で脱落した場合。本実験プロトコルは、Wuhan Xinzhou District Peopleの倫理承認を受けた。′病院の制度的審査委員会（承認番号：2023A03）の承認を得て、すべての研究参加者から登録前に書面によるインフォームドコンセントを得た。本研究で使用したすべての材料は、以下の通りである。 材料一覧表.
看護介入および有効性のグループ分け
経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けたCAD患者をリクルートし、乱数表を用いて、HIIT群（n = 44）または通常ケア群（非HIIT群、n = 44）に1:1の比率でランダムに割り付けた。割り付けの隠蔽を確実にするため、ランダム化シーケンスは独立した研究者が作成し、連番が振られた不透明な封筒に封入した。運動介入の性質上、被験者および介入実施者の盲検化は不可能であったが、アウトカム評価およびデータ解析担当者は常に盲検化された。非HIIT群の患者は、術後1週間、リストバンドモニターで測定した最大心拍数の60%〜80%の中強度運動トレーニングを1セッションあたり28分間受けた。トレーニング頻度は週3回とし、ジョギングや有酸素運動など、患者が好みの運動方法を自由に選択できるようにした。さらに、HIIT群の患者は、術後のケアを受けながら、術後1週間からHIITを実施した。簡潔に述べると、最大心拍数の85%〜95%で4分間トレーニングし、続いて最大心拍数の40%で3分間行う。これを計4セット行い、週3回の頻度で合計28分間要した18。患者はトレーニング前に検査を受け、1か月のトレーニング期間中、継続的にモニタリングされた。エンドポイントは、疾患の悪化またはコンプライアンス不良によりトレーニングプログラムを完了できなかったことと定義した。HIIT群のCAD患者における介入前後の6MWT距離の変化量を算出した。中央値をカットオフ値とし、この閾値を超える値を指標として有効群と定義し、それ以外を無効群とした。
臨床指標の収集
参加者からHIIT介入の前、最中、および後に静脈血を採取し、15分間（2500 × g）遠心分離した後、上層の血清を分離して-80 °Cで保存し、検査に供した。生化学的指標は自動血液分析装置を用いて測定した。患者の冠動脈疾患の程度はGensiniスコアを用いて評価し、スコアが高いほど冠動脈疾患が重症であることを示した19。心肺機能のモニタリングには、肺機能測定装置および心血管超音波診断装置を用いた。患者の生活の質（QOL）は、社会的関係、環境、身体的健康、および心理的健康を含む世界保健機関生活の質質問票（WHOQOL-BREF）に基づいて測定した20。各領域のスコアは0から30の範囲であり、スコアが高いほどQOLが良いことを示す。
qRT-PCR
血清サンプルからRNAを抽出した。逆転写キットを用いてcDNAサンプルを調製した。SYBR Premix Ex Taq Kitを用いてPCR混合液を調製し、リアルタイムPCRシステムで定量反応を行った。MHRTの発現量はGAPDHで標準化し、2-ΔΔCt法により算出した。
統計的手法
すべてのデータの分析および処理には、SPSS 26およびGraphPad Prism 9を使用した。シャピロ-ウィルク検定は データの分布の正規性を評価するために使用した。測定値は平均値として表記した。 ± 標準偏差、件数はn/%で表記し、群間比較は以下の方法で行った。 t-検定またはカイ二乗検定を用いた。多重比較においては、ボンフェローニ補正を用いて誤差を制御した。MHRTの予測能はROC法を用いて評価した。CADのリスク因子は、ピアソンの相関分析およびロジスティック回帰分析を用いて評価した。 p < p < 0.05を統計的に有意であるとみなした。
結果
臨床的特徴の評価
登録した被験者のベースライン特性を表 1に示す。非CAD群と比較して、CAD群では、HDL-Cレベルの低下（p = 0.003）を除き、hsCRPが上昇していた（p < 0.001）。LDL-C、TC、TGレベル、および一般的指標（p > 0.05）については、2群間に統計的な有意差は認められなかった。
CADにおいてMHRTの発現が上昇していた
CAD患者の血清MHRTは、健康な個体と比較して著しく上昇していました（p < 0.001; 図 1A）。このことは、MHRTレベルの上昇がCADの発症を予兆する可能性を示唆しています。さらに、CAD患者におけるGensiniスコアとMHRT発現との正の相関をピアソン相関分析を用いて評価したところ（r = 0.735, p < 0.001; 図 1B）、MHRTの過剰発現がCAD病変に関連していることが確認されました。HIITの実施有無に基づき、募集したCAD患者をHIIT群（n = 44）と非HIIT群（n = 44）にランダムに割り当てました。HIIT介入後、HIIT群では6MWTが有意に増加し、対人関係、環境、身体的健康、および精神的健康のスコアがすべて上昇しました（p < 0.01; 表 2）。これは、HIIT介入の臨床的有効性を示唆しています。HIIT群で有意な改善が見られたため、さらにMHRTレベルの定量化を行いました。
MHRTは心肺機能に関連していた
HIIT介入前、非HIIT群とHIIT群の間で血清MHRT発現に統計的な有意差は認められなかった（p = 0.070、 図 2A）。介入から2週間後および1か月後において、HIIT群のMHRTレベルは非HIIT群よりも有意に低かった（p = 0.040、p = 0.036、 図 2B–C）。さらに、HIIT介入後のCAD患者において、MHRTレベルはSV（r = -0.647、p < 0.001；図 3A）、LVEF（r = -0.631、p < 0.001；図 3B）、および6MWT（r = -0.741、p < 0.001；図 3C）のレベルと負の相関を示した。この結果は、CAD患者における心肺機能およびクオリティ・オブ・ライフの改善が、血清MHRTレベルの低下と密接に関連していることを示唆している。
CADにおけるMHRTの予測価値およびHIITの有効性
ROC解析の結果、MHRTはCAD群と非CAD群を区別する上で、感度84.09%、特異度92.05%を示しました（AUC = 0.914, p < 0.001, Figure 4A）。有効群および非有効群において、回復期にMHRTレベルは低下しました（p < 0.001; Figure 4B）。さらに、有効群と非有効群を区別するMHRTのAUCは0.813であり（感度 = 66.67%, 特異度 = 86.96%, p < 0.001; Figure 4C）、指標としてのMHRTの有効性が支持されました。二項ロジスティック回帰分析を行った結果、MHRTレベルの変化（Table 3, OR = 0.070, 95% CI 0.014–0.347, p = 0.001）、社会的関係（OR = 0.145, 95% CI 0.032–0.659, p = 0.012）、環境（OR = 0.177, 95% CI 0.040–0.775, p = 0.022）、身体的健康（OR = 0.147, 95% CI 0.039–0.558, p = 0.005）、および心理的健康（OR = 0.204, 95% CI 0.046–0.902, p = 0.036）のすべてがHIIT介入と強く関連しており、CADに対する保護効果をもたらす可能性が示されました。
データの可用性：
本研究の結果を裏付けるデータは、本論文の付随表 1（Supplementary Table 1）で入手可能です。
図 1: CADにおける血清MHRTの定量検出。 (A) 非CAD被験者と比較して、CAD患者ではMHRTが上昇している (p < 0.001)。 (B) MHRTの発現は、Gensiniスコアの傾向と一致していた (r = 0.735, p < 0.001)。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
Figure 2: HIIT介入前後における血清MHRTレベルの変化。 (A) HIIT開始前、血清MHRTレベルに2群間で有意な差は認められなかった (p = 0.070)。 (B) HIIT開始2週間後、血清MHRTレベルは低下した (p = 0.040)。 (C) HIIT終了1ヶ月後、HIIT群においてMHRTは有意にダウンレギュレートされていた (p = 0.036)。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図3CAD患者におけるMHRTと心肺機能の相関関係。 HIIT介入後、MHRTは（ ）と負の相関を示した。A) SV (r = -0.647, p < 0.001), (B) LVEF (r = -0.631, p < 0.001)、および（C) 6分間歩行試験（6MWT）（r = -0.741, p < 0.001). こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4CADにおけるMHRTの生物学的ポテンシャル。 (ACAD患者の診断におけるMHRTの予測能。BHIIT介入後、有効群のMHRTレベルは無効群よりも低かった（p < 0.001). (CHIITの有効性をモニタリングするためのMHRTの可能性。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| パラメータ | 非CAD（n = 88） | CAD (n = 88) | p 値 |
| 年齢、年 | 56.22 ± 6.30 | 57.41 ± 5.47 | 0.191 |
| BMI, kg/m²2 | 23.27 ± 1.36 | 23.35 ± 2.00 | 0.759 |
| 性別 (n, %) | 0.65 | ||
| 雌性 | 49 (55.68) | 52 (59.09) | |
| オス | 39 (44.32) | 36 (40.91) | |
| 疾患経過、年 | / | 3.98 ± 1.21 | / |
| HDL-C, mmol/L | 1.32 ± 0.41 | 1.16 ± 0.29 | 0.003 |
| LDL-C, mmol/L | 2.61 ± 1.07 | 2.88 ± 0.98 | 0.082 |
| 総コレステロール, mmol/L | 4.16 ± 0.86 | 4.41 ± 1.31 | 0.148 |
| TG, mmol/L | 1.30 ± 0.52 | 1.42 ± 0.34 | 0.077 |
| 高感度CRP、mmol/L | 0.81 ± 0.29 | 1.84 ± 0.31 | <0.001 |
| ジェンシーニスコア | / | 32.94 ± 3.40 | / |
| 努力性肺活量（FVC）、L | / | 3.17 ± 0.49 | / |
| PEF, L/S | / | 5.45 ± 1.19 | / |
| SV, mL | / | 63.58 ± 7.25 | / |
| LVEF, % | / | 61.91 ± 4.94 | / |
| VO2最大値, mL/kg·min | / | 14.38 ± 2.53 | / |
| 6分間歩行試験, m | / | 365.75 ± 10.95 | / |
| 社会的関係 | / | 8.32 ± 2.35 | / |
| 環境 | / | 18.47 ± 3.24 | / |
| 身体的健康 | / | 18.07 ± 1.84 | / |
| 心理的健康 | / | 15.11 ± 1.16 | / |
表1：登録被験者のベースライン特性。登録参加者の人口統計学的、臨床的、およびベースラインの検査特性を提示し、研究グループ間で比較した。略語：CAD = 冠動脈疾患、BMI = ボディマス指数、HDL-C = 高比重リポ蛋白コレステロール、LDL-C = 低比重リポ蛋白コレステロール、TC = 総コレステロール、TG = トリグリセリド、hsCRP = 高感度C反応性蛋白、FVC = 努力性肺活量、PEF = 最大呼気流量、SV = 1回拍出量、LVEF = 左室駆出率、VO2max = 最大酸素摂取量、6MWT = 6分間歩行試験。
| パラメータ | 非HIIT群 (n = 44) | HIIT群 (n = 44) | p 値 |
| 心肺機能 | |||
| FVC, L | 3.45 ± 0.42 | 3.63 ± 0.54 | 0.073 |
| PEF, L/S | 6.12 ± 0.99 | 6.22 ± 0.88 | 0.624 |
| SV, mL | 66.76 ± 4.79 | 68.76 ± 3.90 | 0.034 |
| LVEF, % | 63.69 ± 4.41 | 65.64 ± 4.64 | 0.047 |
| VO2max, mL/kg·min | 15.54 ± 2.70 | 16.19 ± 2.41 | 0.232 |
| 6MWT, m | 408.72 ± 8.60 | 451.93 ± 7.86 | <0.001 |
| クオリティ・オブ・ライフ | |||
| 社会的関係 | 11.34 ± 1.42 | 14.19 ± 1.50 | <0.001 |
| 環境 | 21.62 ± 2.55 | 25.35 ± 2.81 | <0.001 |
| 身体的健康 | 22.24 ± 2.01 | 26.11 ± 1.96 | <0.001 |
| 精神的健康 | 21.90 ± 1.87 | 23.04 ± 1.58 | 0.004 |
表2：HIITによるCAD患者の心肺機能およびQOLの比較
高強度インターバルトレーニング（HIIT）を実施した冠動脈疾患（CAD）患者と対照群との間で、介入後の心肺機能パラメータおよびQOLスコアを比較した。略語：CAD = 冠動脈疾患、HIIT = 高強度インターバルトレーニング、FVC = 努力性肺活量、PEF = 最大呼気流速、SV = 1回拍出量、LVEF = 左室駆出率、VO2max = 最大酸素摂取量、6MWT = 6分間歩行試験
| パラメータ | オッズ比（OR値） | 95%信頼区間 | p 値 |
| LncRNA MHRT | 0.07 | (0.014, 0.347) | 0.001 |
| 努力性肺活量 | 0.41 | (0.106, 1.585) | 0.196 |
| パルス電界処理 | 2.347 | (0.519, 10.607) | 0.268 |
| SV | 1.873 | (0.470, 7.463) | 0.374 |
| 左室駆出率 | 1.808 | (0.404, 8.092) | 0.439 |
| VO2最大値 | 0.649 | (0.162, 2.604) | 0.542 |
| 6分間歩行試験 | 0.334 | (0.066, 1.705) | 0.188 |
| 社会的関係 | 0.145 | (0.032, 0.659) | 0.012 |
| 環境 | 0.177 | (0.040, 0.775) | 0.022 |
| 身体的健康 | 0.147 | (0.039, 0.558) | 0.005 |
| 心理的健康 | 0.204 | (0.046, 0.902) | 0.036 |
表3：冠動脈疾患（CAD）患者におけるHIITの有効性に関連する因子のロジスティック回帰分析。冠動脈疾患（CAD）患者における高強度インターバルトレーニング（HIIT）の臨床的有効性と、血清MHRTレベルの変化、心肺機能パラメータ、およびクオリティ・オブ・ライフ（QOL）領域との関連性を評価するため、二項ロジスティック回帰分析を実施した。結果はオッズ比（OR）および95%信頼区間（CI）として示す。略語：CAD = 冠動脈疾患、FVC = 努力性肺活量、PEF = 最高呼気流速、SV = 1回拍出量、LVEF = 左室駆出率、VO2max = 最大酸素摂取量、6MWT = 6分間歩行試験。
補足表1：生データ。本研究で使用したすべての生データがこの表に記載されています。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
心筋灌流の低下を特徴とする一般的な心血管疾患である冠動脈疾患（CAD）は、現代のライフスタイルの変化に伴い、有病率が著しく上昇しています21。この疾患は不良な臨床転帰と関連しており、生活の質と長期生存率の両方を大幅に低下させます。運動リハビリテーション訓練は現在臨床的に注目されているリハビリテーション手法であり、中強度の運動訓練後にCAD患者の心肺機能が効果的に改善し、疾患の進行を遅らせることができるとする研究がいくつか報告されています22。HIITは、心肺機能の効率的な強化および代謝改善効果があるため、CAD患者のリハビリテーションに徐々に導入されています23。本研究では、HIITの導入後におけるCAD患者のMHRTレベルの変動とリハビリテーション効果について検討しました 。
ヒトの病理におけるlncRNAの調節機能は広く研究されています。例えば、十分に特性が解析されているlncRNAであるMHRTは、その発現上昇を通じて、さまざまな心疾患において重要な役割を果たすことが示されています24,25。CAD患者の血清においてMHRTが強固に発現していることを確認するため、MHRTの定量を行いました。関連して、MHRTは急性心筋梗塞において発現が上昇しており、患者の診断マーカーとなる可能性があります15。Langらはまた、MIのマウスモデルにおいてMHRTが増加することを実証しました26。一方で、MHRTレベルはCAD患者の病状悪化と強い相関を示しました。HIIT介入後に観察されたMHRTレベルの低下は、HIITがMHRTレベルを調節している可能性、およびMHRTが疾患の変化をモニタリングするための潜在的なバイオマーカーとなり得ることを示唆しています。
冠動脈疾患（CAD）の主な病理学的変化は冠動脈の閉塞または狭窄であり、これにより患者にさまざまな程度の心筋虚血および低酸素症が引き起こされ、心予備能に影響を及ぼします。27これらの知見は、ルーチンケアとHIIT介入の双方が心肺機能の回復に影響を及ぼすが、HIIT介入の方がより有意に肺活量を増加させ、心拍出能力を向上させ、患者の活動能力を改善させることを示唆している。これは、 HIIT介入により、心臓の駆出率が上昇し、心臓の収縮能および拡張能が改善し、心肺協調性が回復した。28Katsunoriらは同様に、HIITが心肺機能を改善させる能力を有することを指摘した。 健康であり、本知見と一致している29生体の修復に基づき、CAD患者のクオリティ・オブ・ライフ（QOL）も向上した。本研究において、HIIT群は回復期間中、非HIIT群よりも社会関係、環境、身体的健康および精神的健康の状態が良好であった。これは、HIIT介入が不安を軽減し、社会活動を増加させ、患者の全体的な健康状態を改善できることを示唆しており、あるグループの報告とも一致している。30HIITは血管内皮機能および冠動脈の構造的機能を強化し、それが患者の予後および回復に好影響を与えることが示唆されている。31さらに、ROC曲線およびロジスティック回帰分析により、HIITの有効性を評価する上でMHRTが独立した予測価値を持つことが明らかになり、MHRTがCAD患者における心肺リハビリテーションの潜在的なバイオマーカーとなる可能性が示唆された。
しかしながら、本研究は単一施設での実施であり、サンプルサイズが限定的で介入期間も短いため、一般化することには限界がある。さらに、in vitroおよびin vivo実験が行われていないため、MHRTの調節メカニズムや組織特異的な発現についての探索は困難である。今後は、より大きなサンプルサイズとより体系的な実験設計を用い、HIIT介入の長期的な効果を調査するだけでなく、CADにおけるMHRTの病理学的メカニズムを解明する研究が必要である。要約すると、HIITはCAD患者にとって心肺機能とクオリティ・オブ・ライフを改善させる有望な治療的介入である。これらの臨床的な回復は血清MHRTレベルの低下と有意に関連しており、MHRTがCADのバイオマーカーおよびHIIT有効性の予測因子となる可能性を示唆している。これにより、臨床現場におけるリハビリテーション効果の動的なモニタリングや、個別の運動処方の策定が促進されると考えられる。
開示事項
著者らに開示すべき関連する金銭的または非金銭的な利益相反はありません。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| ABI 7500 リアルタイムPCRシステム | Applied Biosystems, USA | 4368814 | 定量逆転写PCR（qRT-PCR） |
| 自動血球計数装置 | Hitachi 7180, 日本 | 7180 | 生化学的指標 |
| 心血管超音波診断装置 | フィリップ、オランダ | CX50 | 心機能 |
| 遠心分離機 | Thermo Scientific, USA | 75002446 | 試料処理 |
| GraphPad Prism 9 | GraphPad ソフトウェア | 9.0 | データ解析 |
| 肺機能測定装置 | CONTEC（中国） | SP10 | 心肺機能 |
| QuantiTect Reverse Transcription Kit | Qiagen, USA | 205311 | cDNA合成 |
| 冷蔵庫 | ハイアール、中国、青島 | DW-86L828J | 試料の保存 |
| SPSS 26 | SPSSソフトウェア | 26.0 | データ解析 |
| SYBR Premix Ex Taq Kit | Takara、中国 | RR420A | PCR反応液 |
| TRIzol試薬 | Invitrogen, USA | 15596026 | RNA抽出 |
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