本系統的レビューおよびメタ解析では、乳がん患者における小艾平注射液（XAP）と化学療法の併用療法と、化学療法単独療法の有効性と安全性を評価しました。本研究は、電子データベースを系統的に検索し、ランダム化比較試験のエビデンスを定量的に統合することで、臨床的な意思決定のための根拠に基づいたリファレンスを提供することを目的としました。
この記事について
サマリー
要約
本系統的レビューおよびメタ解析では、乳がん患者におけるXiaoaiping注射液（XAP）と化学療法の併用療法と、化学療法単独療法の有効性と安全性を評価し、臨床治療のためのエビデンスに基づいたリファレンスを提供することを目的とした。PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、China National Knowledge Infrastructure（CNKI）、Wanfang Data、およびChina Biomedical Literature Database（CBM）を用いて、データベース開設から2025年4月30日まで、乳がんに関する研究を検索した。ペアワイズ・メタ解析はStata 17.0およびRevMan 5.4.1を使用して実施した。計8件の研究が組み入れられた。プール解析の結果、化学療法単独と比較して、Xiaoaiping注射液と化学療法の併用は、乳がん患者の転帰を有意に改善し（P < 0.05）、化学療法誘発性の副作用の発生率を低下させ [RR = 0.67, 95% CI (0.54, 0.82), Z = 3.79, P = 0.0002]、客観的奏効率を上昇させた [RR = 1.37, 95% CI (1.21, 1.55), Z = 5.11, P < 0.00001]。したがって、Xiaoaiping注射液と化学療法の併用は、乳がんに対して化学療法単独よりも有効であり、胃腸管副作用の発生率を低下させ、客観的奏効率を向上させた。それにもかかわらず、より強固な裏付けとなるエビデンスを提供するためには、さらなる研究が必要である。
概要
乳がんは乳腺の上皮組織から発生する悪性新生物であり、世界的な公衆衛生上の大きな負担となっています1。世界保健機関（WHO）の国際がん研究機関（IARC）による最新の推計によると、乳がんは世界中で最も頻繁に診断される悪性腫瘍の一つであり、女性におけるがん関連死亡の主要な原因であり続けています。米国では、乳がんは女性の間で最も多く診断されるがんであり、肺がんに次いで2番目に多いがん関連死の原因となっています2。中国における乳がんは、多くの欧米諸国で観察されるよりもほぼ10年早く、約45～54歳で発症率のピークを迎えるという、明確な疫学的特性を示しています3。さらに、近年の中国における乳がんの発症率は大幅に増加しており、効果的かつ安全な治療戦略の開発と最適化が急務となっています。
外科手術、放射線療法、内分泌療法、標的療法、および全身化学療法における著しい進歩にもかかわらず、化学療法は依然として進行性または高リスクの乳がん患者にとって重要な治療手段です。しかし、化学療法の治療効果は、薬剤耐性、病勢進行、および治療関連の毒性によって制限される可能性があります。その結果、抗腫瘍効果を高め、治療に伴う副作用を軽減するために、従来の化学療法に補完的な薬理学的介入を統合させる取り組みに注目が集まっています。
キョウチクトウ科（旧ガガイモ科）に属し、主に中国の雲南、貴州、四川などの地域に分布する薬用植物であるTongguang Vine (Marsdenia tenacissima (Roxb.) Wight et Arn.)は、中医学において長い使用歴があります4。雲南薬典によると、Tongguang Vineは苦味と収斂性を特徴とし、伝統的に清熱、解毒、利尿促進、および催乳に用いられています。植物化学的な研究により、Tongguang Vineにはステロイド配糖体、多糖類、アルカロイドを含む複数の生物活性成分が含まれていることが明らかになっています5。蓄積された実験的根拠は、これらの成分が肺がん、肝がん、胃がんにおける腫瘍細胞の増殖および進行に対する抑制効果を含む、がん治療に関連する薬理活性を示す可能性を示唆しています6。Tongguang Vineから誘導され、臨床的に使用されている注射剤であるXiaoaiping Injectionは、その後、がんの補助療法として研究されてきました7。重要な点として、前臨床および臨床研究では、Xiaoaiping Injectionを従来の抗がん療法と併用することで治療上の利益が得られる可能性が示唆されています。しかし、これらの効果の程度と一貫性、特に一次化学療法にXiaoaiping Injectionを併用した場合の有効性については、依然として不明な点が多く残っています。
がん治療において、化学療法に小艾平注射液を併用した際の有効性と安全性を評価したランダム化比較試験（RCT）はいくつか行われているが、エビデンスの質と一貫性を十分に考慮した体系的な統合はなされていない。個々の研究は一般的に、サンプルサイズが比較的小さいこと、化学療法のレジメンが不均一であること、およびアウトカム評価に差異があることが制限となっており、報告された治療効果の再現性や臨床的な適用可能性に不確実性をもたらしている可能性がある。さらに、この併用療法の潜在的な利益は、有害事象のリスクと慎重に検討される必要があり、有効性と安全性の全体的なバランスは十分に解明されていない。したがって、一次化学療法に小艾平注射液を追加することで、治療関連毒性を増加させることなく、臨床的に有意な治療効果の改善が得られるかどうかについて、依然として重大なエビデンスのギャップが存在している。
本研究の根底にある仮説は、Xiaoaiping Injectionを一次化学療法と併用して投与することで、許容可能な安全性プロファイルを維持しつつ、化学療法単独と比較して抗腫瘍効果を高め、特定の臨床転帰を改善できる可能性があるということである。このエビデンスのギャップを埋めるため、利用可能なRCTを、系統的レビューおよびメタ解析のための優先的報告項目（PRISMA）ガイドライン8に従って系統的にレビューし、定量的に統合した。具体的に、本メタ解析は、乳がん患者におけるXiaoaiping Injectionと一次化学療法の併用療法の有効性と安全性を包括的に評価することを目的とし、特に治療反応、疾患制御、生存関連アウトカム、クオリティ・オブ・ライフ（QOL）、および治療に関連する有害事象に着目した。利用可能なランダム化根拠の統合および定量的な合成を通じて、本解析では、この併用戦略の治療的価値と安全性プロファイルを明確にし、既存の試験間における結果の一貫性と潜在的な異質性の要因を評価し、臨床的意思決定および従来の化学療法への中医学由来の介入の合理的統合に向けた、より強固なエビデンス基盤を提供することを目的とした。
プロトコル
検索戦略
乳がん治療における、従来の化学療法に併用した小艾平注射液（XAP）の有効性と安全性を評価したランダム化比較試験（RCT）を特定するために、系統的な文献検索を実施した。PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知網（CNKI）、万方データ（Wanfang Data）、中国生物医学文献データベース（CBM）、および世界知的所有権機関（WIPO）データベースの各電子データベースを、開設時から2025年4月30日まで検索した。検索戦略は、Medical Subject Headings（MeSH）を含む制御語と、対象となる介入および疾患に関連する自由記述語を組み合わせて策定した。
検索語は、Xiaoaiping Injection（小艾平注射液）とその活性成分または植物由来源、および乳がんおよび関連用語という2つの概念領域で構成された。検索感度を最大化するため、類義語および綴りのバリエーションを検討した。英語の検索語には、Xiaoaiping Injection、Xiao Ai Ping、Xiaoaipingが含まれていたが、これらに限定されなかった。 Marsdenia tenacissima, Marsdeniae tenacissimae 抽出物, 乳がん, 乳腺新生物, 乳癌, 乳腺腫瘍, 乳腺がん, 乳腺の悪性新生物, 乳腺悪性新生物。
検索戦略は、各データベース固有の構文およびインデックス特性に合わせて調整されました。PubMedの検索戦略は以下の通りです：（“Xiaoaiping” OR “Xiao Ai Ping” OR “Xiaoaiping Injection” OR “Marsdenia tenacissima” OR “Marsdeniae tenacissimae extract”）AND （“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer” OR “Breast Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Mammary Cancer” OR “Malignant Neoplasm of Breast” OR “Breast Malignant Neoplasm”）。すべてのデータベースの詳細な検索戦略は、補足資料に記載されています。さらに、電子データベース検索で抽出されなかった潜在的に関連のある研究を特定するため、適格なすべての研究および関連する系統的レビューの参考文献リストを手作業でスクリーニングしました。出版年による制限は設けませんでしたが、言語は中国語または英語に限定しました。
検索戦略は感度と特異度のバランスを考慮して設計され、その後、他の電子データベースに合わせて調整されました。抽出されたすべてのレコードは、重複の削除およびその後のスクリーニングのために、文献管理ソフトウェアにインポートされました。
研究デザイン
本系統的レビューおよびメタ解析では、乳がん患者における従来の化学療法にXiaoaiping Injectionを併用した際の有効性および／または安全性を調査した前向きRCTを対象とした。RCTのみを組み入れ対象とした。主要目的がランダム化された根拠に基づいた比較治療効果を推定することであったため、横断的研究、コホート研究、症例対照研究を含む観察研究は除外した。
系統的レビューおよびメタ解析は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020) ステートメント8に従って実施および報告されました。レビューに関する問い、適格基準、および解析計画は、研究の選択およびデータ抽出の前に策定され、完了したレビューは PRISMA 2020 チェックリストに従って報告されました。
適格基準
研究は、Population（対象）、Intervention（介入）、Comparator（比較）、Outcomes（アウトカム）、Study Design（研究デザイン）のPICOSフレームワークに基づいて選定された。
組み入れ基準
適格研究には、腫瘍のステージ、組織学的サブタイプ、治療設定にかかわらず、乳癌の診断が確定した成人患者を含めた。介入はXiaoaiping Injectionと従来の化学療法の併用とし、用量、治療期間、および特定の化学療法レジメンは、各適格研究で報告された通りに記録した。対照群は、介入群に投与されたものと同等または比較可能なレジメンを用いた従来の化学療法単独とした。適格研究には、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、クオリティ・オブ・ライフ（QOL）、進行関連アウトカム、または治療関連有害事象を含む、事前に規定された関心アウトカムのうち少なくとも1つを報告していることが求められた。生化学的および血液学的指標についても、臨床的に関連のある安全性または治療反応アウトカムとして報告されている場合は検討対象とした。並行群間比較デザインの前向きRCTであり、中国語または英語で出版された研究のみを組み入れた。
除外基準
重複して出版された論文、または同一の患者集団から得られた複数の報告は除外した。重複するコホートからのデータが複数の論文で報告されていた場合は、最も包括的または最新のデータを含む論文を採用した。また、全文が入手不可能な研究、および必要な情報の入手を試みた後でも十分なアウトカムデータを抽出できなかった研究も除外した。
横断研究、コホート研究、症例対照研究、回顧的研究、症例シリーズ、および症例報告を含む非ランダム化比較試験は除外した。動物実験、in vitro研究、薬理学的研究、機序研究、および基礎的な研究室レベルの研究も除外した。レビュー、システマティックレビュー、メタ解析、学会抄録、エキスパート意見、定性的研究、解説、およびその他の非原著論文は適格としなかった。
さらに、Xiaoaiping Injectionが従来の化学療法の補助として投与されていない場合、介入内容を他の併用治療と区別できない場合、系統的レビューの目的に関連する事前に規定された有効性または安全性の評価項目が報告されていない場合、あるいは介入、比較対象、研究対象集団、またはアウトカム尺度が事前に定義された適格基準と一致しない場合に、研究は除外されました。
研究の選定およびデータ抽出
データベース検索によって特定されたすべてのレコードを、重複削除のために文献管理ソフトウェアにインポートした。2名の研究者が、2段階のプロセスを用いて回収されたレコードのスクリーニングを独立して行った。まず、あらかじめ定義された適格性基準に従ってタイトルと抄録のスクリーニングを行い、明らかに無関係な研究を除外した。タイトルと抄録に基づいた確定的な分類が困難なレコードについては、全文を回収し、両研究者が独立して評価した。全文スクリーニングにおける除外理由はすべて記録した。
データ抽出は、標準化されたデータ抽出フォームを用い、2名の研究者が独立して行った。抽出した情報には、筆頭著者および出版年、国または地域、研究デザインおよびサンプルサイズ、年齢や疾患状態を含む患者特性、Xiaoaiping Injectionの投与量および治療期間を含む介入特性、化学療法レジメンおよび治療期間、比較対照群の特性、報告された有効性アウトカム、報告された安全性アウトカムおよび有害事象、フォローアップ期間、ならびにバイアスリスク評価に関連する方法論的特性が含まれた。2名の研究者間で不一致が生じた場合は、協議によって解決した。合意に至らなかった場合は、3人目の研究者が該当する研究を独立してレビューし、相違を判定した。
バイアスリスク評価
組み入れられたRCTのメソッド上の質およびバイアスリスクは、ランダム化比較試験用に特別に開発されたCochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) ツールを用いて、2名の研究者が独立して評価した。
以下の5つのドメインを評価した：ランダム化プロセスによるバイアス、意図した介入からの逸脱によるバイアス、アウトカムデータの欠損によるバイアス、アウトカム測定におけるバイアス、および報告された結果の選択におけるバイアスである。各ドメインは、RoB 2の評価基準に従い、「低リスク（low risk of bias）」、「一部懸念あり（some concerns）」、または「高リスク（high risk of bias）」として判定した。各アウトカムの全体的なバイアスリスクは、ドメインレベルの評価から決定した。
バイアスリスク評価は、2名の研究者が独立して実施した。不一致が生じた場合は協議によって解決し、必要に応じて3人目の研究者に相談した。本系統的レビューはRCTに限定していたため、バイアスリスク評価に適切な手法であるRoB 2を採用し、Newcastle–Ottawa Scale (NOS)は使用しなかった。
統計解析
すべての統計解析は、統計的メタ解析ソフトウェアを用いて実施した。適格な研究が、小艾萍注射液と標準的な化学療法の併用療法と、標準的な化学療法単独療法の2つの治療戦略を直接比較していたため、主要な統計解析にはペアワイズ・メタ解析フレームワークを採用した。フォレストプロットおよびファンネルプロットは、系統的レビューおよびメタ解析ソフトウェアを用いて作成した。
各研究で同一の尺度を用いて測定された連続アウトカムについては、平均差（MD）および対応する95%信頼区間（CI）を算出した。同一のアウトカムが異なる測定尺度を用いて評価された場合は、標準化平均差（SMD）および対応する95% CIを算出した。客観的奏効率、病勢コントロール率、および有害事象を含む二値アウトカムについては、利用可能なデータに応じて、リスク比（RR）またはオッズ比（OR）を、対応する95% CIと共に算出した。
研究間の統計的な不均一性は、CochranのQ検定およびI2 統計量を用いて評価しました。I2 値がおよそ25%、50%、75%である場合、それぞれ不均一性が低度、中程度、および高度であることを示すと考えました。実質的な不均一性が認められた場合は、患者の特性、化学療法レジメン、Xiaoaiping Injectionの投与量、治療期間、およびアウトカムの定義における差異を検討することで、潜在的な要因を探索しました。
組み入れられたRCT間で臨床的および方法論的な不均一性が予想されたため、主要な解析手法としてランダム効果モデルを用いた。不均一性が無視でき、組み入れられた研究の臨床的特性が十分に比較可能である場合には、感度分析において固定効果モデルを検討した。
適切な場合には、leave-one-out解析によって個々の研究を順次除外するか、またはバイアスリスクの高い研究を除外することで感度分析を行い、統合推定値の堅牢性を評価した。
十分な研究データが得られた場合、化学療法レジメン、治療期間、Xiaoaiping Injectionの投与量、および疾患または治療特性を含む、臨床的に関連のある特性に従ってサブグループ解析を実施しました。これらの解析は探索的なものと見なし、結果の解釈には慎重を期しました。
潜在的な出版バイアスは、各アウトカムについてファンネルプロットを用いて記述的に評価した。各アウトカムに寄与した研究が10件未満であったため、Eggerの回帰分析などの出版バイアスに関する正式な統計検定およびトリム・アンド・フィル分析は実施しなかった。すべての統計検定は両側検定とし、P 値 < 0.05 を統計的に有意であると見なした。
結果
文献スクリーニングのプロセスと結果
最初に計573件の出版物が特定されました。段階的なスクリーニングの結果、8件の研究が組み込まれました9,10,11,12,13,14,15,16。文献スクリーニングのプロセスを図1に示します。データベース検索により573件のレコードが得られ、そのうち重複していた11件を削除しました。タイトルおよび抄録によるスクリーニング後、5件のレコードを除外した結果、13件の論文で全文評価が行われました。あらかじめ定義した適格性基準に基づいて評価を行い、8件の研究を定性的および定量的統合に組み込みました。研究選定の全プロセスは、PRISMA 2020ガイドラインに従って実施されました（図1）。
組み入れられた8件の研究の特徴を表1にまとめる。合計651人の患者が登録され、小艾萍注射液（XAP）と化学療法を併用した試験群に325人、従来の化学療法のみを投与した対照群に326人が割り当てられた。個々の研究のサンプルサイズは67人から96人であった。これらの研究は2015年から2021年の間に発表され、トリプルネガティブ乳がん、進行乳がん、および転移性トリプルネガティブ乳がんの患者を含む、さまざまな乳がん患者集団を対象としていた。8件の研究全体を通じて、XAPはエピルビシン、SOX（オキサリプラチンおよびS-1）、TE（パクリタキセルおよびエピルビシン）、カペシタビン、パクリタキセルおよびシスプラチン、AT（ドセタキセルおよびドキソルビシン）を含むさまざまな化学療法レジメンと併用して投与され、一方で対照群には対応する化学療法レジメンのみが投与された（表1）。
組み入れられた研究で報告された主要評価項目は、客観的奏効率（ORR）および副作用、特に胃腸管副作用と骨髄抑制であった。ORRは(CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%として算出し、ここでCR、PR、SD、PDはそれぞれ完全奏効、部分奏効、安定、進行を表す。組み入れられた研究で適用された腫瘍奏効評価基準を表2および表3にまとめる。
固形がんにおける奏効評価基準
固形がんにおける奏効評価基準（RECIST）を表2に示す。完全奏効（CR）はすべての標的病変の消失と定義し、部分奏効（PR）は標的病変の最大径の合計がベースラインから30%以上減少した場合、進行（PD）は最大径の合計が20%以上増加した場合または新病変が出現した場合、そして安定（SD）はPRおよびPDのいずれの基準も満たさない変化として定義した（表2）。
世界保健機関（WHO）固形腫瘍奏効判定基準
固形腫瘍の反応を評価するための世界保健機関（WHO）の基準は、以下に提示されています。 表3WHO基準に基づき、完全奏効（CR）は4週間以上にわたる病変の消失および新病変の出現がない状態と定義し、部分奏効（PR）は最大径とその最大垂直径の積が4週間以上にわたって50%以上減少した状態と定義し、安定（SD）は <同一標的病変において4週間以上にわたり50%以上の減少または25%以下の増加を認め、PD（進行）を >産物の25%増加、または新しい病変の出現（表3).
文献の質評価
組み入れられた8件のRCTのメソッド的な質およびバイアスのリスクは、Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) ツールを用いて評価した。各組み入れ研究のドメインレベルの判定結果を図2に示す。ランダム化プロセスについては、ランダム配列生成の手法、および報告されている場合は割付隠匿の手法が適切に記載されていたため、8件すべての研究でバイアスのリスクは低いと判定された。意図した介入からの逸脱については、ほとんどの研究で被験者およびスタッフの盲検化が報告されていなかったため、「懸念あり（some concerns）」と判定された一方、アウトカム評価者の盲検化については一部の研究で報告されており、それに基づき評価した。欠損アウトカムデータについては、解析された患者数がランダム化された数と一致しており、脱落も報告されていなかったため、すべての研究でバイアスのリスクは低いと判定された。事前に規定されたアウトカムについて選択的報告の根拠は認められず、その他の明らかなバイアスの要因も検出されなかった。
RoB 2の各ドメインにおいて、バイアスのリスクが「低い」と判断された研究、「懸念がある」と判断された研究、および「高い」と判断された研究の割合を図3にまとめている。関心のあるアウトカム全体におけるバイアスの総合的なリスクは、「低リスク」から「一部に懸念あり」の範囲であると判断された。これは、組み入れられたエビデンスの手法的な限界を認めつつも、その後のメタ解析の結果を解釈することを支持するものである（図3）。
客観的奏効率
XAPおよび化学療法の併用療法と、従来の化学療法単独療法のORRに関するプール解析の結果を図4に示す。試験群の合計236名の患者がXAPと化学療法の併用療法を受け、そのうち189名に客観的奏効が認められ、ORRは80.08%であった。対照群で従来の化学療法単独療法を受けた235名の患者のうち、137名に客観的奏効が認められ、ORRは58.30%であった。有意な異質性は検出されず（P = 0.49, I2 = 0%）、固定効果モデルを用いた。プールされた効果推定値は RR = 1.37 (95% CI: 1.21–1.55), Z = 5.11, P < 0.00001であった。フォレストプロットにおいて、プールされた効果推定値は無効線（RR = 1）の右側、すなわち試験群に有利な領域に位置し、信頼区間は無効線を跨いでいなかった（図4）。これらの結果は、XAPと化学療法の併用療法が、化学療法単独療法よりも有意に高いORRに関連していることを示している。
客観的奏効率に関する出版バイアスの評価
ORRに関する潜在的な出版バイアスを、ファンネルプロット（図 5）を用いて記述的に評価した。6件の研究がこのアウトカムに寄与した。効果推定値の分布は目に見えて非対称であったが、すべての点は95%信頼領域内にあり、いくつかの研究は中心線付近に位置していた。これらの結果は、出版バイアスまたは小規模研究効果の可能性を示唆していた。このアウトカムに寄与した研究が10件未満であったため、出版バイアスの形式的な統計検定は実施しなかった。
胃腸管有害反応
XAP併用化学療法と従来の化学療法単独における胃腸管副作用のプール解析結果を〜に示す。 図6試験群の計325名の患者にXAPと化学療法の併用療法を行ったところ、74名に消化器系の副作用が認められ、その発生率は22.77%であった。対照群で化学療法のみを受けた326名の患者のうち、111名に消化器系の副作用が認められ、その発生率は34.05%であった。中程度から大幅な異質性が検出された（P = 0.009, I2 = 63%）であったため、ランダム効果モデルを用いた。統合した効果推定値はRR = 0.67（95% CI: 0.54–0.82）、Z = 3.79であり、 P = 0.0002であった。統合効果推定値は無効線（RR = 1）よりも左側、すなわち試験群に有利な領域に位置し、信頼区間は無効線をまたいでいなかった（図6）。これらの結果は、XAPと化学療法の併用が、化学療法単独と比較して、胃腸管副作用の発生率を有意に低下させることを示した。
観察された不均一性を検討するため、化学療法レジメン（AT、TE、SOX、およびその他のレジメン）で層別化した事前定義済みのサブグループ解析を行い、さらにリーブワンアウト感度分析も実施した。統合効果の方向性と統計的有意性はこれらの解析を通じて不変であり、全体的な結果が堅牢であることが示された。
胃腸管副作用に関する出版バイアスの可能性を、ファンネルプロット（図 7）を用いて記述的に評価した。8件の研究がこのアウトカムに寄与した。効果推定値の分布は非対称であり、サンプルサイズが最大の研究が95%信頼領域の外側に位置し、より小規模な2件の研究では効果推定値がより小さく、1件の研究は中心線付近または中心線を跨いでいた。これらの結果は、異質性と出版バイアスの可能性を示唆していた（図 7）。
骨髄抑制
化学療法にXAPを併用した場合と、従来の化学療法単独の場合の骨髄抑制に関するプール解析の結果を図8に示す。試験群では、合計325名の患者が化学療法にXAPを併用し、そのうち85名に骨髄抑制が認められた。化学療法単独を受けた対照群の326名のうち、117名に骨髄抑制が認められた。異質性は低かったため（P = 0.23, I2 = 25%）、固定効果モデルを用いた。プールされた効果推定値は RR = 0.73 (95% CI: 0.61–0.88), Z = 3.37, P = 0.0007であった。プールされた効果推定値は無効線（RR = 1）の左側、すなわち試験群に有利な領域に位置し、信頼区間は無効線を跨いでいなかった（図8）。これらの結果は、化学療法へのXAP併用が、化学療法単独よりも骨髄抑制の発生率を有意に低下させることに関連していることを示している。
骨髄抑制に関する出版バイアスの可能性を、ファンネルプロット（図9）を用いて記述的に評価した。このアウトカムには8件の研究が寄与した。効果推定値の分布は非対称であり、1件の研究が95%信頼領域の外側にあり、1件の小規模研究が比較的小さい効果推定値を示し、数件の研究が中心線付近または中心線をまたいでいた。これらの結果は、出版バイアスまたは小規模研究効果の可能性を示唆していた（図9）。
データの利用可能性：
本研究の結果を裏付けるすべての関連データは、補足ファイル 1で利用可能です。
図1: 文献スクリーニングおよび研究選択プロセス。 PRISMA 2020に基づいた、8件の研究の特定、スクリーニング、適格性評価、および採択を示すフローチャート。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図2: 組み入れられた研究のバイアスリスク評価。Cochrane Risk of Bias 2ツールを用いた、組み入れられた8つのランダム化比較試験のドメインレベルでのバイアスリスク判定。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図3: 組み入れ研究におけるバイアスリスクの要約。 各評価ドメインにおいて、低リスク、懸念あり、または高リスクと分類された研究の割合。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 4: 客観的奏効率のフォレストプロット。Xiaoaiping注射液と化学療法の併用療法と、化学療法単独療法の比較。略語：RR = リスク比、CI = 信頼区間。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図5客観的奏効率のファンネルプロット。 報告された研究における出版バイアスの可能性を評価するためのファンネルプロット 客観的奏効率 こちらの図を拡大して表示するには、ここをクリックしてください。
図6: 胃腸管副作用のフォレストプロット。Xiaoaiping注射液と化学療法の併用療法と、化学療法単独療法の比較。略語：RR = リスク比、CI = 信頼区間。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図7胃腸管副作用のファンネルプロット。 胃腸管有害反応を報告した研究における出版バイアスの可能性を評価するためのファンネルプロット。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図8骨髄抑制のフォレストプロット 小艾萍注射液併用化学療法の化学療法単独療法との比較。略語：RR = リスク比、CI = 信頼区間。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図9骨髄抑制のファンネルプロット。 骨髄抑制を報告した研究における出版バイアスの可能性を評価するファンネルプロット。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
表1：組み入れ研究の特性。 研究対象集団、サンプルサイズ、介入、比較対象、および化学療法レジメンの要約。こちらをクリックしてこの表をダウンロードしてください。
表2：固形がんにおける奏効判定基準（RECIST）。完全奏効、部分奏効、安定、および進行性疾患を分類するために用いられる基準。略語：CR = 完全奏効；PR = 部分奏効；SD = 安定；PD = 進行性疾患；RECIST = 固形がんにおける奏効判定基準。こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。
表3：固形腫瘍の奏効率に関する世界保健機関（WHO）の基準 完全奏効、部分奏効、安定、および進行疾患の分類に使用される基準。略語：CR = 完全奏効、PR = 部分奏効、SD = 安定、PD = 進行疾患、WHO = 世界保健機関。 こちらの表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル 1：本研究の根拠となる生データ こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
現在の知る限り、本研究は乳がん患者においてXiaoaiping注射液（XAP）と化学療法の併用療法の有効性と安全性を具体的に評価した初の系統的レビューおよびメタ解析である。プールされた結果により、XAPと化学療法の併用は、化学療法単独と比較して客観的奏効率（ORR）が高く、胃腸管 adverse reactions および骨髄抑制の発生率が低いことが示され、乳がん化学療法におけるXAPの潜在的な補助的価値に関する定量的な根拠が提供された。XAPと化学療法を併用した236人の患者のうち、189人が客観的奏効を得たのに対し、化学療法単独を受けた235人の患者では137人であった。プールされた推定値では、併用療法においてORRが有意に高いことが示された（RR = 1.37; 95% CI, 1.21–1.55; P < 0.00001）。Shengら1,17は、乳がん病変の増殖と浸潤は腫瘍組織への血液供給と密接に関連しており、化学療法剤は腫瘍の血液供給を遮断することで腫瘍増殖を抑制できることを証明した。Liuら18,19は、併用化学療法剤が腫瘍細胞の増殖を抑制し、腫瘍組織における血流灌流と新生血管形成を減少させ、細胞の酸素利用能を低下させ、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することを報告した。進行胃がん患者814人を対象とした10件のランダム化比較試験（RCT）のメタ解析では、XAPと一次化学療法の併用は、化学療法単独と比較して短期的なORR、無増悪生存期間、および全生存期間を改善した20。これまでのエビデンスにおいても、XAPと化学療法の併用による良好な臨床的有効性と安全性が示唆されている21。総合すると、これらの知見は化学療法の補助剤としてのXAPの潜在的な治療価値を支持するものであるが、利用可能なエビデンスからは乳がんにおける生存ベネフィットを確立することはできなかった。
胃腸管の副作用の発現率は、化学療法単独群の34.05%に対し、XAP併用化学療法群では22.77%であった。Yangら22,23は、アルブミン結合パクリタキセルおよびカルボプラチンにXAPを併用した進行肺癌患者において、呼吸困難、口渇、喀痰を伴う咳嗽、疲労感を含む中医学的な症状スコアが、化学療法単独の場合よりも低かったことを報告した。併用群では、血清中のLTBP2、CA125、CCL11、CYFRA21-1、およびCD8+のレベルが低下し、一方でCD3+、CD4+、およびCD4+/CD8+比は上昇した（P < 0.05）。また、この併用療法は、進行肺癌患者における病勢コントロール率の向上、臨床症状の改善、細胞性免疫機能および血清腫瘍マーカーの改善、1年生存率の向上、および副作用発現率の低下に関連していた。Fehrenbacherら24は、化学療法が末梢神経障害を引き起こす可能性があることを報告し、Lymanら25は、骨髄抑制性化学療法の深刻な副作用として発熱性好中球減少症を特定した。乳癌に関する統合解析の結果と合わせると、これらの観察結果は、XAPの補助投与が特定の化学療法関連副作用を軽減させる可能性を示唆している。
骨髄抑制は化学療法および放射線療法の一般的かつ潜在的に深刻な合併症であり、末梢血細胞数の減少を特徴とし、治療耐性の低下および臨床的な有害転帰のリスク増加に関連している26。化学療法剤は、造血幹細胞を枯渇させ、造血調節因子の産生を担う骨髄造血微小環境を破壊することで、急性骨髄抑制を引き起こす可能性がある27,28。本メタ解析において、骨髄抑制の発生率は、化学療法単独よりもXAPと化学療法の併用の方が有意に低かった（RR = 0.73, 95% CI: 0.61–0.88, P = 0.0007）。Mengら29も同様に、XAPと化学療法の併用が、中等度または進行期の肺がん患者における臨床症状と骨髄抑制を改善し、生活の質を向上させたと報告している。これらの知見は、補助的なXAP投与が化学療法誘発性骨髄抑制に有益である可能性を示唆しているが、その基礎的なメカニズムおよび臨床的意義についてはさらなる調査が必要である。
これらの結果を解釈する際には、いくつかの制限事項を考慮する必要があります。第一に、中国語および英語の出版物のみを対象とし、含まれたすべての研究が中国で実施されたため、他の民族集団やヘルスケア環境に対する結果の外的妥当性と汎用性が制限されています。第二に、含まれた研究は中国語の出版物7件と英語の出版物1件の計8件のみであり、各アウトカムに寄与した研究は10件未満でした。そのため、出版バイアスの正式な統計的検定およびトリムアンドフィル分析は実施していません。ORR、胃腸管副作用、および骨髄抑制のファンネルプロットは視覚的に非対称であり、潜在的な出版バイアスを排除できません。否定的な結果を得た小規模な研究ほど出版される可能性が低いため、統合された効果推定値が過大評価されている可能性があり、観察された治療効果の大きさは慎重に解釈されるべきです。
第三に、胃腸管への副作用については、中等度から高度の不均一性が認められました（I2 = 63%）。これは、化学療法レジメン（AT、TE、およびSOX）の違いに加え、組み入れられた研究間でのXAPの投与量、治療期間、患者特性、およびアウトカムの定義のばらつきを反映している可能性があります。サブグループ解析および感度分析によって全体の結論が実質的に変わることはありませんでしたが、残差不均一性を排除することはできませんでした。第四に、無増悪生存期間、全生存期間、およびクオリティ・オブ・ライフを含む長期的なアウトカムが、組み入れられた研究間で一貫して報告されていなかったため、併用戦略による長期的な臨床的有用性を十分に評価することができませんでした。第五に、組み入れられた研究において参加者およびスタッフの盲検化が報告されておらず、パフォーマンスバイアスが導入された可能性があります。また、RECISTおよびWHO基準を含む腫瘍奏効評価基準の違いが、推定ORRに影響を与えた可能性があります。
全体として、得られたエビデンスは、乳がん患者においてXiaoaiping注射液と化学療法の併用が、化学療法単独よりも客観的奏効率が高く、化学療法誘発性の胃腸管副作用および骨髄抑制の発現率が低いことを示唆していた。これらの知見は、乳がん化学療法におけるXAPの補助的な価値の可能性を支持するものである。しかし、組み入れられた研究数が少ないこと、エビデンスの地理的な集中、一次試験の方法論的な制限、研究間の不均一性、および出版バイアスの可能性により、統合された効果の大きさおよび一般化可能性に対する信頼性は低下した。また、長期生存アウトカムの改善を確定させるためのエビデンスも不十分であった。したがって、これらの知見は慎重に解釈されるべきであり、より強固なエビデンスを提供するためには、標準化されたアウトカム定義、可能な限りの適切な盲検化、および長期的な有効性と安全性アウトカムの包括的な報告を備えた、さらなる大規模で多施設共同の厳格に設計されたRCTが必要である。
開示事項
著者らは、金銭的または非金銭的な利益相反がないことを宣言します。
著者貢献：
ZYとYYが本研究を構想し、設計しました。WB、PH、およびWY-569 kがデータを解析しました。ZY、YY、CX-C、およびSJ-Dが原稿の執筆に参加しました。著者全員が原稿の公開版を読み、同意しました。
謝辞
本研究は、基礎研究プログラム若手プロジェクト（No. 2024JCYJQN122）の支援を受けた。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| China Biomedical Literature Database (CBM) | Chinese Academy of Medical Sciences / associated provider | N/A | 中国生物医学文献データベース |
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI | N/A | 中国語文献データベース |
| Cochrane Library | Cochrane | N/A | 関連するランダム化比較試験の検索に使用したデータベース |
| Cochrane Risk of Bias 2 tool (RoB 2) | Cochrane | RoB 2 | 組み入れられたランダム化比較試験の方法論的質およびバイアスリスクを評価するために使用 |
| Embase | Elsevier | N/A | 適格な研究を検索した電子生物医学文献データベース |
| PRISMA 2020 Checklist | PRISMA / BMJ guideline | 2020 | 系統的レビューおよびメタ解析に使用した報告フレームワーク |
| PubMed | U.S. National Library of Medicine / NIH | N/A | 開始時から2025年4月30日まで検索した電子データベース |
| Review Manager (RevMan) | Cochrane | Version 5.4.1 | メタ解析、およびフォレストプロットとファンネルプロットの作成・解析に使用 |
| Stata | StataCorp LLC | Version 17.0 | ペアワイズメタ解析および統計解析に使用 |
| Wanfang Data | Wanfang Data | N/A | 中国学術文献データベース |
| Web of Science | Clarivate | N/A | 系統的な検索に使用した引用および文献データベース |
| World Intellectual Property Organization database (WIPO) | World Intellectual Property Organization | N/A | プロトコルの検索戦略に組み入れ |
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