本研究では、特発性肺線維症の急性増悪（AE-IPF）に対する中薬の処方パターンの特性を明らかにするため、データマイニング手法を適用した。Xu Zhiying教授の臨床実績に基づく84件の処方から、高頻度に使用される生薬、コアとなる組み合わせ、および潜在的な処方を特定し、今後の臨床的および実験的な検証に向けた構造的な知見を提供した。
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本研究では、特発性肺線維症の急性増悪（AE-IPF）に対する中薬の処方パターンの特性を明らかにするため、データマイニング手法を適用した。Xu Zhiying教授の臨床実績に基づく84件の処方から、高頻度に使用される生薬、コアとなる組み合わせ、および潜在的な処方を特定し、今後の臨床的および実験的な検証に向けた構造的な知見を提供した。
特発性肺線維症の急性増悪（AE-IPF）は、有効な治療選択肢が限られており、死亡率の高い生命を脅かす合併症である。中薬（漢方薬）が補助的アプローチとしてますます用いられているが、経験豊富な中医学 practitioners による AE-IPF に対する処方パターンや潜在的な治療原則は、依然として十分に特性化されていない。本研究は、データマイニング手法を用いて、徐志英教授が特発性肺線維症の急性増悪（AE-IPF）に使用した中薬の処方パターンを特性化することを目的とした。2019年9月から2020年12月までに浙江省中医院で治療を受けた AE-IPF と診断された患者の診療記録を遡及的に検討した。計42人の患者から84件の処方を収集し、「中医学継承計算プラットフォーム（Traditional Chinese Medicine Inheritance and Computing Platform）」に入力した。処方の特性は、頻度分析、アソシエーションルールマイニング、およびエントロピー階層クラスタリングを用いて分析した。特定された112種類の中薬のうち、累積頻度は3,004回に達し、22種類の中薬が50回以上使用されていた。最も頻繁に使用された生薬には、黄芩（Radix Scutellariae）、浙貝母（Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq.）、半夏（Pinellia ternata）、連翹（Forsythia suspensa）、丹参（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae）、厚朴（Magnolia officinalis）が含まれていた。主要な経絡分布は、肺経、胃経、脾経、肝経、および大腸経であった。アソシエーションルール分析により、支持度（support）が50から84、信頼度（confidence）が0.82から1.00、リフト値（lift）が1を超える11のコア生薬組み合わせが特定され、生薬組み合わせ間の安定した正の相関が示された。さらに、エントロピー階層クラスタリングにより、清熱、化痰、解毒、および健脾作用を特徴とする4つの候補処方が生成された。本研究は、AE-IPF に対する専門家の処方パターンを系統的に特性化し、その後の臨床的および実験的検証のための仮説を提示するものである。
特発性肺線維症（IPF）は、特発性間質性肺炎の中で最も一般的なタイプです。この進行性で不可逆的な線維性肺疾患は、上皮細胞の損傷、線維芽細胞の活性化、および過剰な細胞外マトリックスの蓄積によって引き起こされ、最終的に肺機能の低下と呼吸不全をもたらします1。ピルフェニドンやニンテダニブを含む抗線維化療法の進歩にもかかわらず、IPFの臨床予後は依然として不良であり、特にIPFの急性増悪（AE-IPF）を経験する患者において顕著です。AE-IPFは、急速な悪化と高い死亡率を伴う壊滅的な臨床イベントです。その臨床症状には、進行性の呼吸困難や肺機能の低下などが含まれます2。現在、IPFの発生率は上昇傾向にあり、世界的な年間発症率は10万人あたり0.2人から93.7人の範囲にあります3。AE-IPFの間には、肺胞上皮細胞の過剰なアポトーシス、好中球性炎症、およびIL-23やIL-17Aなどのサイトカインの異常活性化を伴う炎症反応の急速な激化が起こり4、しばしば呼吸不全による死に至り、死亡率は50%に達することもあります5。しかし、AE-IPFに対する現在の治療戦略は依然として不十分です。臨床現場では副腎皮質ステロイドが広く使用されていますが、その有効性は議論の分かれるところであり、免疫抑制治療には相当な副作用が伴う可能性があります6,7。さらに、AE-IPFの発作時に疾患の進行を効果的に抑制したり、生存率を向上させたりするための標準化された薬理学的介入は確立されていません。したがって、マルチターゲットな調節能を持つ新しい治療戦略を特定することが、重要な研究優先事項となっています。
IPFの長期的な臨床管理において、相補的な治療アプローチとして中医学（TCM）の研究が進められています。中医学の理論によれば、IPFの核心となる病態は肺絡の閉塞です。AE-IPFではしばしば、痰濁による肺の閉塞、痰熱互結、あるいは気陰両虚などの証として現れます。8,9証候分化に基づく中薬複方製剤が、多成分・多標的メカニズムを通じて、炎症反応、酸化ストレス、免疫不均衡、および線維化の進行を調節する可能性を示す根拠が増えています。いくつかの臨床研究および実験的研究により、呼吸器症状の改善および肺線維症の進行遅延における中薬の潜在的な有用性が示されています。しかし、従来の研究の多くは安定期の特発性肺線維症（IPF）に焦点を当てており、急性増悪したIPF（AE-IPF）を特異的に標的とした治療原則や処方の特徴については、依然として十分な調査が行われていません。補益薬（例えば、 Astragalus membranaceus）、化痰薬（例えば ティマネズイセンの鱗茎 （Miq.）、および清熱薬（以下のような 黄芩根）は、IPF患者の臨床症状を大幅に軽減させることができます。10,11. それにもかかわらず、依然としていくつかの重要な知識の空白が残っている。第一に、特発性肺線維症（IPF）に対する中薬の研究は主に慢性期の疾患管理に焦点を当てており、急性増悪期を標的とした体系的な調査は限られている。第二に、伝統的な臨床経験は個別の症例報告やエキスパートコンセンサスを通じて伝承されることが多く、処方パターンや核心となる生薬の組み合わせを特定するための客観的なアプローチが依然として不足している。第三に、経験豊富な臨床医がIPF急性増悪（AE-IPF）に対して用いる潜在的な投薬原理や候補処方が、現代的な分析手法を用いて十分に特性解析されていない。現在のエビデンスは主にIPFの安定期に集中しており、AE-IPFにおける証の分化パターン、投薬原理、および作用機序に関する体系的な探索が不足している。12さらに、伝統的な経験処方の継承は症例報告に依存することが多く、大規模サンプルを用いたデータマイニング解析が不足しているため、中医学的経験の標準化と普及の妨げとなっている。13,14.
浙江省中医院の呼吸科専門医である徐志英教授は、IPFおよびAE-IPFを含む間質性肺疾患の証候分化および処方管理において、長期的な臨床経験を蓄積してきた11。教授の治療アプローチは、「痰熱阻肺」や「肺絡瘀阻」といった伝統的な中医学（TCM）理論を、個別の臨床的意思決定と統合させたものである。先行研究では、経験豊富なTCM実務者の処方経験が、データマイニング手法を通じて、複雑な生薬治療戦略の標準化と継承に貴重な洞察を提供し得ることが報告されている。しかし、本研究の目的は、徐教授の処方を普遍的な治療規則として確立することや臨床的有効性を確認することではなく、仮説生成および将来的な検証のための代表的な臨床経験として、その処方パターンを体系的に特徴づけることにある。データマイニング（DM）法は、複雑な臨床処方データセットを分析し、潜在的な治療パターンを抽出するための体系的なアプローチを提供する11。アソシエーションルール分析、クラスタリングアルゴリズム、およびネットワーク可視化を通じて、DM法は高頻度の生薬、コアとなる組み合わせ、および潜在的な新規処方を特定することができ、これにより経験的な臨床知識を構造化されたエビデンス指向の治療戦略へと変換することが容易になる13,14。したがって、本研究ではデータマイニング技術に基づき、徐志英教授がAE-IPFに使用した中薬処方のパターンを体系的に特徴づけることを目的とした。具体的に本研究では、治療効果の評価ではなく、頻用される生薬、アソシエーションパターン、および潜在的な処方組み合わせの特定に焦点を当てた。得られた知見は、専門家の臨床経験に関する構造化された情報を提供し、その後の臨床的および実験的検証のための仮説を生成することを意図している。我々は、データマイニング分析によって一貫した処方特性を明らかにし、コアとなる生薬の組み合わせを特定し、AE-IPF管理の治療原理を反映した潜在的な候補処方を提示できると仮定した。本研究の新規性は、IPFの急性増悪期に焦点を当て、大規模な臨床処方データと現代的な分析手法を統合し、専門臨床医の経験から投薬規則を体系的に特定した点にある。これらの知見は、処方特性に関する構造化された情報を提供し、将来の臨床的および実験的検証研究を支持するものと考えられる。
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本研究は、浙江中医大学附属第一病院の倫理委員会によって承認されました（承認番号：2020-KL-072-01）。本研究は回顧的な性質を持ち、既存の診療記録を使用するため、インフォームド・コンセントは免除されました。データの抽出および解析の全過程において患者の機密性は保持され、研究目的には匿名化された情報のみが使用されました。
データソース
2019年9月から2020年12月まで、浙江省中医院のXu教授によって治療を受けたAE-IPFと診断された患者の診療記録をレトロスペクティブに検討した。まず、計96名のAE-IPF患者をスクリーニングした。事前に定義した組み入れ基準および除外基準を適用した結果、適格な患者42名が組み入れられ、その後のデータマイニング解析のために84件の完全な中薬処方箋が得られた。これら84件の処方箋は42名の患者から得られたものであり、各処方箋は証候分化に基づく個別の臨床的調整を代表しており、AE-IPF治療期間中のリアルワールドでの処方決定を反映している。各処方箋を独立した解析単位とし、すべての処方箋は急性増悪期のリアルワールドの臨床実践から得られたものである。診断基準：AE-IPFの診断は、欧州呼吸学会（ERS）および米国胸部疾患学会（ATS）が2018年に発表した間質性肺疾患の診断基準15、および中国胸部外科学会間質性肺疾患グループが策定した特発性肺線維症急性増悪の診断と治療に関する中国エキスパートコンセンサス16に基づいて確立した。組み入れ基準は以下の通りである：IPFの診断基準を満たし、急性増悪期にあること。Xu教授のIPF治療ステージング理論に従ってAE-IPFの診断基準を満たし、中医学的な証候分化として肺痰熱阻肺または肺痰湿阻肺と特定されていること。1か月以内に典型的な呼吸状態の悪化または急激な悪化を経験していること。高分解能コンピューター断層撮影（HRCT）において、既存の網状影または蜂巣肺に重なる新たなすりガラス状陰影または浸潤影が認められること。確定的な肺感染症がないこと。除外基準は以下の通りである：心血管疾患、脳血管障害、造血系疾患、精神疾患などの重篤な原疾患がある患者。肺性心または呼吸不全を合併している患者。妊婦または授乳中の女性、および治験薬の成分に既知のアレルギーがある者。コンプライアンス不良な患者（規定通りの治療が不可能な者、または自発的に治療を中断した者）。
本研究は既存の診療録に基づく後方視的観察研究であるため、ランダム化および盲検化は適用されなかった。研究デザインは治療有効性の評価ではなく、処方パターンの特定に焦点を当てたものである。したがって、本データマイニング研究において、症状改善率、入院期間、定義済みのエンドポイントなどの臨床転帰は解析されなかった。
中国伝統薬（中薬）名称の標準化
生薬の名称は、中国薬典（2015年版）17および中国本草（新世紀版）第2版18に基づいて標準化された。統計解析の前に、各生薬は統一されたコード形式に変換された。同一の薬材を指す異なる類義語、加工形態、および地域的な名称のバリエーションは、単一の標準化された項目に統合された。最終的な標準化データセットは、解析プラットフォームにインポートされる前に、2人の研究者によって独立してレビューされた。芍薬、白朮、麻黄など、特定の加工方法が指定されていない薬材は、生薬の状態（raw form）で記録された。効能や適応症に影響を与えない複数の名称を持つ生薬については、統一された命名基準が適用された。
処方箋の入力と照合
抽出された薬剤は、その後のデータマイニング解析のため、コンピュータ化された中医学継承および処方分析プラットフォームに入力されました。完全性と正確性を確保するため、標準化されたデータ管理手順が実施されました。2名の独立した研究者が個別にデータの抽出と入力を行い、不一致が生じた場合は、呼吸器医学および中医学の実践において15年以上の経験を持つ上級臨床医によってレビューおよび解決されました。抽出された処方情報は、元の電子カルテと照合されました。処方構成が不完全な記録、生薬名が不明確な記録、または薬剤情報に矛盾がある記録は、解析前に除外されました。薬剤の処方パターンは、データマイニングプラットフォームの症例分析機能および処方分析機能を用いて探索されました。
データマイニングのワークフローとアウトカム評価
全体的な解析ワークフローは、4つの連続したステップで構成されました。まず、標準化された処方データをコンピューター化された中医学データマイニングプラットフォームにインポートしました。次に、頻度分析を行い、一般的に使用される生薬を特定し、生薬の出現頻度と累積適用頻度を主要なアウトカム指標としました。第三に、Aprioriアルゴリズムに基づくアソシエーションルール分析を行い、支持度と信頼度の値を定量的な評価指標として、中核となる生薬の組み合わせを特定しました。最後に、エントロピーに基づくクラスタリング分析を行い、潜在的な新規処方を生成し、抽出された組み合わせを中医学理論および先行する薬理学的根拠に基づいて解釈しました。
本研究は介入効果の比較ではなく処方パターンの特定を目的としていたため、従来の仮説検定統計量は適用されなかった。生薬の出現頻度および治療カテゴリーを要約するために、記述統計解析を実施した。アソシエーションルールの堅牢性は、support（支持度）、confidence（信頼度）、lift（リフト値）を含む複数の定量的指標を用いて評価した。supportは生薬組み合わせの出現頻度を反映し、confidenceは関連する生薬間の条件付き確率を表し、1を超えるlift値はランダムな共起を超えた正の相関を示す。これらの定量的なパラメータを用いて、特定された処方パターンの強度と信頼性を評価した。アソシエーションの強度はsupport、confidence、およびlift値を用いて定量的に評価し、潜在的な処方組み合わせの特定にはエントロピーに基づくクラスタリングパラメータを用いた。
生薬組成頻度解析
生薬の出現頻度 は、全84処方における各生薬の累積出現回数として定義した。頻度分析にはExcelのピボットグラフを用い、総出現回数に基づいて生薬をランキングし、頻度の高い生薬を高頻度リストとしてまとめた。これらの頻度分析の結果に基づき、四気（寒、熱、温、涼）、五味（酸、苦、甘、辛、咸）、および帰経（例：肺経、脾経）を含む生薬の薬効特性をさらに分析し、中医学の薬性理論の観点から処方全体の特性と配伍原則を要約した。
処方薬ルールの分析
アソシエーションルール分析は、IBM SPSS ModelerソフトウェアのAprioriアルゴリズムを用いて実施した。各処方を1つのとして扱い、 “取引” また、それぞれの生薬を～として “項目” 高頻度の薬剤組み合わせおよびそれらの内部関係を、複合ネットワーク解析を用いて探索した。解析前にコアパラメータを定義した。最小支持度の閾値は処方数50件に設定し、頻繁に観察される生薬の組み合わせのみを保持するようにした。データセットは84件の処方で構成されていたため、絶対支持頻度は84回を超えることはなかった。信頼度の閾値は0.8に設定した。これは、生薬Aが出現した際に生薬Bが共起する確率が80%を超えることを意味し、これにより抽出された相関ルールの信頼性を確保した。しかし、信頼度は非対称であり、後続生薬のベースライン頻度の影響を受ける可能性があるため、観察された共起がランダムな期待値を超えているかを確認するために、リフト値を別途算出した。リフト値が1より大きい場合は正の相関、1に等しい場合は独立、1より小さい場合は負の相関であることを示した。支持度≧50、信頼度≧0.80、およびリフト値の基準を満たすルールは >1件を意味があるものとみなし、解析のために保持した。保持されたルールはエクスポートされ、サポート値、信頼度、リフト値に基づいてランキングされ、AE-IPFにおける中核的な生薬組み合わせおよび潜在的な配伍パターンを体系的に要約した。
新規フォーミュラの解析
続いて、複合システムエントロピー・クラスタリング法を用いて、新規処方分析を行った。この分析は、コンピュータ化された中医学データマイニングプラットフォームを用いて実施した。まず、構築済みの処方－生薬データ行列を用い、コア生薬組み合わせの数と凝集性を制御するために相関度を8に設定し、関連強度を制限して抽出される組み合わせの臨床的合理性を確保するためにペナルティ度を2に設定した。パラメータ設定後、 “組み合わせの抽出” 改良された相互情報量法および複雑エントロピー・クラスタリング・アルゴリズムに基づき、生薬間の潜在的かつ高度に相関するコア組み合わせを自動的に特定するため、ソフトウェアの機能が適用された。その後、プラットフォームを用いてこれらのコア組み合わせをさらにクラスタリングおよび統合し、最終的にAE-IPF（急性増悪を伴う特発性肺線維症）治療のための潜在的な新規処方を生成した。抽出されたコア組み合わせおよび候補処方の信頼性は、高頻度生薬の結果との整合性評価、AE-IPFに対する伝統的な中医学的治療原則との比較、および代表的な生薬について既報の薬理学的メカニズムに基づく解釈という3つのアプローチを通じてさらに評価された。これらの手順を内部検証アプローチとして用いることで、特定された処方パターンの臨床的解釈可能性を向上させた。
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生薬の頻度解析
42名のAE-IPF患者から得られた84件の中医学（TCM）処方で構成される同一の解析データセットから、合計112種類の生薬が特定された。生薬使用の全体的な分布と再現パターンを特徴付けるため、このデータセットを用いて頻度分析を行った。特定された112種類の生薬のうち、22種類の生薬が50回以上使用されていた。最も頻繁に使用された7種類の生薬（Radix Scutellariae、Bulbus Fritillariae Thunbergii Miq.、Pinellia ternata、Forsythia suspensa、Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae、Magnolia officinalis、Platycodon grandifloras）は、100回以上使用されていた。すべての高頻度生薬の完全な頻度分布を表1に示す。
生薬の頻度分析
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IPFは慢性的かつ進行性の線維化肺疾患であり、呼吸器系における難治性疾患です。これは主に、肺組織構造の異常および肺内への細胞外マトリックスの沈着によって引き起こされます19。IPF患者には、慢性炎症、肺機能の低下、肺線維症などの典型的な特徴がしばしば見られます20。本研究では、データマイニング手法を用いてXu医師の処方パターンを特徴づけ、AE-IPFに対して頻繁に使用される生薬、中核となる生薬の組み合わせ、および潜在的な候補処方を特定しました。
本研究で分析した84件の処方は、治療効果の根拠ではなく、実社会における臨床的な処方記録であることを強調しておく必要があります。これらの処方の価値は、AE-IPFの管理における経験豊富な医師の繰り返される臨床的意思決定パターンを反映している点にあります。したがって、抽出された生薬の組み合わせは、検証済みの治療レジメンではなく、潜在的な処方特性および研究仮説として解釈されるべきです。
本研究では...
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著者は、利益相反がないことを宣言します。
本研究は、データマイニング手法に基づくXu Zhiying教授による特発性肺間質線維症の段階的治療の投薬パターンに関する研究プロジェクト（プロジェクト番号：2020ZB094）より資金提供を受けています。
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| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 電子カルテシステム | Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine | N/A | 病院情報システム、内部臨床データベース |
| IBM SPSS Modeler | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 18.0 | IBM SPSS Modeler 18.0 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation, USA | Microsoft Office 2019 | Microsoft Office パッケージ |
| 中医学継承計算プラットフォーム | China Academy of Chinese Medical Sciences | Version 3.5 | 商用ソフトウェアプラットフォーム |
| 中医学継承計算プラットフォーム | China Academy of Chinese Medical Sciences | Version 2.5 | 商用ソフトウェアプラットフォーム |
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