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研究記事

歯周パラメータを用いた脳小血管疾患負荷の探索的ノモグラムの開発および内部妥当性の検証

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DOI:

10.3791/71563

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2026年8月21日

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

この記事について

サマリー

本プロトコルでは、個別のリスク層別化のために、歯周組織パラメータと従来のリスク因子を統合し、脳小血管病の負荷量を推定する探索的なノモグラムの開発および内部妥当性の検証について記述します。

要約

脳小血管病（CSVD）は脳卒中および認知機能低下の主要な原因ですが、CSVDの全体的な負荷に対する歯周病の寄与は依然として不明です。本研究では、高いCSVD負荷を推定するために、歯周パラメータを組み込んだ探索的な臨床ノモグラムの開発および内部妥当性の検証を目的としました。計234名を対象に、磁気共鳴画像法（MRI）を用いてCSVDの総負荷（スコア0–4）を評価しました。また、歯周炎の重症度と残存歯数を記録しました。least absolute shrinkage and selection operator（LASSO）回帰を用いて選択された最適な予測因子を多変量ロジスティック回帰に投入してノモグラムを構築し、その識別能、較正能、および臨床的有用性を評価しました。制限付き三次スプライン解析により、歯の喪失と高いCSVD負荷との間に線形の用量反応関係が認められました（非線形性のP = 0.332）。多変量解析の結果、高齢および高血圧が独立した予後因子として特定されましたが、重症歯周炎（P = 0.580）および重度の歯の喪失（P = 0.112）との関連は減弱し、調整後は高いCSVD負荷と独立して関連していませんでした。ノモグラムは中程度の識別能（曲線下面積 = 0.675）を示し、ブートストラップ法で検証された良好な較正能（平均絶対誤差 = 0.038）を示しました。決定曲線分析では、選択したリスク閾値全体で潜在的な臨床的有用性が示唆されましたが、外部妥当性の検証が行われていないため、解釈は探索的なものに留まります。重症歯周炎および歯の喪失は、単変量解析では高いCSVD負荷との関連を示しましたが、多変量調整後の独立した予測因子ではありませんでした。この探索的なノモグラムは、個別化されたリスク層別化のための予備的な視覚化フレームワークを提供しますが、臨床導入の前にはさらなる外部妥当性の検証が必要です。

概要

脳小血管病（CSVD）は、脳の慢性的かつ潜行的な微小血管障害であり、高齢者における脳卒中、認知機能低下、および運動機能障害の主要な血管性原因であると広く認識されています1。従来、白質高信号（WMH）、ラクナ梗塞、脳微小出血（CMBs）、および血管周囲腔拡大（EPVS）を含むCSVDの個々の磁気共鳴画像（MRI）マーカーは、独立して評価されてきました。しかし、これらの神経画像表現型は頻繁に共存しており、特に内皮機能不全や微小血管漏出といった共通の病理学的メカニズムによって引き起こされます2。そのため、近年のコンセンサスステートメントでは、CSVD総負荷量スコアリングシステムの利用が推奨されています3。この統合的な指標は、個々の画像マーカーよりも脳微小血管損傷の累積的な影響をより包括的に反映し、全般的な神経学的悪化の優れた指標となります4。

CSVDの病因はまだ完全には解明されていませんが、慢性の低グレードな全身性炎症が、脳血管内皮傷害および血液脳関門破綻の主要な要因であるとの認識が高まっています5。このような背景から、歯周組織に影響を及ぼす、バイオフィルム誘発性のジスバイオーシスを伴う有病率の高い炎症性疾患である歯周炎が、口腔-脳軸の枠組みにおいて、神経血管疾患の修正可能なリスク要因となる可能性が示されています6。重度の歯周炎は、進行性の歯槽骨吸収と最終的な歯の喪失をもたらすだけでなく、歯周病原体および炎症性サイトカインの持続的な貯蔵庫としても機能します7。これらの炎症性メディエーターは全身循環に入り、それによって血管リモデリングや動脈硬化の形成に寄与する可能性があります8。

近年の疫学研究により、重度歯周炎と虚血性脳卒中のリスク増加との関連が示されています9。それにもかかわらず、大脳小血管病（CSVD）の累積的な負担との関係に関するエビデンスは、依然として限定的かつ断片的です。さらに、歯周病の最終的な臨床的結果である喪歯は、認知機能の低下や心血管死と関連していることが報告されています10。しかし、喪歯と脳血管損傷との用量反応関係については、十分に解明されていません。具体的には、残存歯数が臨界閾値に達した後にCSVDのリスクが増加するのか、あるいは連続的な線形用量反応パターンに従うのかは不明です。

歯周組織の破壊と脳微小血管損傷との関連性は生物学的に妥当であると考えられるが、この関係の根底にある全身性の免疫炎症メカニズムについてはさらなる特性解析が必要である。単離した白血球サブセット数や高感度C反応性蛋白を含む従来の炎症バイオマーカーでは、臨床現場における宿主の免疫炎症反応の複雑さを十分に捉えられない可能性がある。末梢血の血小板数、好中球数、およびリンパ球数から算出される全身性免疫炎症指数（SII）は、近年、包括的な炎症バイオマーカーとして注目されている11。SIIは、全身性の炎症活性と免疫状態のバランスを反映する。SII値の上昇は、急性脳卒中の重症度や不良な機能的転帰を予測することで、さまざまな脳血管障害において予後予測能を示すことが証明されており、また、全般的なCSVD負荷、認知機能障害、および歯周炎の段階的診断とも関連している12,13。歯周炎は慢性の全身性炎症を誘発するため、歯周パラメータとともにSIIを評価することで、潜在的な脳微小血管損傷のリスクがある個人の特定を改善できる可能性がある。

口腔-脳軸への関心が高まっているものの、現在の文献にはいくつかの方法論的な限界がある。ほとんどの研究は、個々のCSVD画像マーカーまたは単一の口腔健康パラメータに焦点を当てており、歯周炎の重症度、その最終的な臨床的結果である歯の喪失、および全身的な免疫炎症反応を統合した評価は行われていない。さらに重要なことに、臨床現場では実用的なリスク評価ツールが必要とされているが、口腔および全身の炎症プロファイルの組み合わせに基づいてCSVDの高リスク患者を特定するためのノモグラムのような視覚的ツールは依然として限られている。既存のCSVDリスク評価手法は主に個々のバイオマーカーや従来の人口統計学的要因に依存しており、全身性炎症と口腔健康との間の多因子的な相互作用を十分に捉えられていない可能性がある。さらに、信頼性の高い予測モデルの開発には、強固な変数選択法が必要である。ステップワイズ回帰などの従来の手法は、高次元の臨床データセットに適用した場合に不安定になる可能性があり、相関のある予測因子の影響を受けることがある。LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回帰アプローチは、係数へのペナルティを適用することで過剰適合を抑制し、モデル開発において最も情報量の多い予測因子を特定することで、これらの課題を解決する14。

これらの知識の空白に着目し、本レトロスペクティブ横断研究は2つの主要な目的をもって設計されました。第一に、制限付き3次スプライン（RCS）解析を用いて、残存歯数と高度なCSVD負荷との間の用量反応関係を特徴付け、潜在的な非線形閾値効果および線形傾向を評価することを目指しました。第二に、LASSOベースの変数選択を用いて探索的な臨床ノモグラムを構築し、従来のリスク因子に加えて歯周パラメータによるリスク再分類の増分的な寄与を評価することを目的としました。私たちは、歯周状態、歯の喪失、およびSIIを多次元モデルに統合することで、累積的なCSVD負荷を推定するための探索的な可視化フレームワークを提供し、個別化されたリスク層別化を改善できるという仮説を立てました。臨床現場において、提案されたノモグラムは、早期の脳血管評価や多職種による歯科評価の恩恵を受ける可能性のある患者を神経内科医が特定するための、迅速かつ非侵襲的な補助ツールとして意図されています。しかし、本ノモグラムは探索的な性質を持ち、識別能が控えめであること、および外部妥当性の検証が行われていないことから、磁気共鳴画像法（MRI）に基づく診断の代わりとして検討されるべきではありません。加えて、活動性の急性感染症、重度の自己免疫疾患、または最近の外傷がある患者では、これらの状態が全身性炎症バイオマーカーに大幅に影響を与え、リスク推定に影響を及ぼす可能性があるため、その適用は制限される場合があります。

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プロトコル

この後方視的横断的関連研究では、202年1月から2024年12月の間に、めまい、頭痛、脳卒中スクリーニング、または認知機能評価のために常州第二人民病院の神経内科に入院した連続的な患者を登録しました。本研究が後方視的かつ非介入的であり、完全に匿名化されたデータを使用しているため、インフォームドコンセントは免除されました。本研究は常州第二人民病院の臨床医療技術倫理委員会（IRB承認ID：[2023] YLJSA069）によって承認され、施設ガイドラインに従って実施されました。

研究デザインおよび患者集団

当初、850人の患者を評価しました。除外基準は次のように厳格に定義されました：(1) 頭部MRIシーケンスが不完全である（特に、微小出血の正確な評価を妨げる感受性強調画像［SWI］の欠如）、(2) 詳細な歯周ポケット測定記録または全顎の歯数データがない、(3) 血液学的データが不完全でSIIの算出ができない、(4) 大規模脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、または中枢神経系感染症の既往がある、(5) 全身性炎症マーカーへの混絡影響を最小限にするため、過去1ヶ月以内に活動性急性感染症、重症自己免疫疾患、または悪性腫瘍がある。データの整合性を確保するため、主要な臨床放射線学的パラメータのいずれかが欠落している個体を除外する完全ケース分析手法を用いました。スクリーニング後、適格な234人の参加者を分析に含めました。129件の高負荷イベントを含むこのサンプルは、安定した多変量モデリングのためのイベント数/変数（EPV）>10という経験則を満たしていました。

歯周状態および炎症の評価

校正済みの2名の歯周病専門医が、標準化された歯周プローブを用いてすべての臨床口腔評価を実施した。

研究開始前に、両検者は標準化トレーニングを受け、検者間信頼性は極めて良好であった（Cohen’s κ = 0.82）。プロービングポケット深さ（PPD）および臨床的付着レベル（CAL）を、1歯あたり6箇所で測定した。Tonettiら15によって記載された2018年の分類フレームワークに基づき、歯周病を軽度/なし、中等度、または重度の3段階に分類した。具体的に、参加者は以下のようにカテゴリー分けした：(1) 軽度/なしの歯周炎（歯周組織の健康およびステージI歯周炎を含む）。これは、最大付着喪失部位における歯間臨床的付着レベル（CAL）が2 mm以下かつプロービングポケット深さ（PPD）が4 mm以下で、歯周炎に関連する歯の喪失がないと定義した。(2) 中等度歯周炎（ステージII歯周炎）。これは、歯間CALが3–4 mm、最大PPDが5 mm以下で、歯周炎による喪失歯が4本以下であると定義した。(3) 重度歯周炎（ステージIII/IV歯周炎）。これは、歯間CALが5 mm以上、PPDが6 mm以上、および/または歯周組織破壊により4本以上の歯を喪失していることと定義した15。

また、全参加者について、残存歯数についても記録した。機能的な歯を最低20本維持することは、基本的な口腔機能を保持し、口腔の健康な老化を実現するための臨床的な指標として広く認められているためである。16,17,18未処置の歯数（raw tooth count）は、二値変数（バイナリ変数）に変換された：重度歯牙喪失（<重度歯欠損（20本未満）対非重度歯欠損（20本以上）。

全身性炎症に関しては、入院時に採取した空腹時血液検体からSIIを算出した。静脈血をEDTAチューブに採取し、病院の標準的な臨床検査プロトコルに従って処理した後、自動血球計数装置を用いて好中球数、リンパ球数、および血小板数を測定した。指標は以下のように算出した：

SII算出式：血小板数 × 好中球数 / リンパ球数；免疫応答の式。

SII値の分布が著しく偏っていることを考慮し、統計解析に組み込む前に自然対数変換（Log_SII）を適用した。

MRI撮像と総CSVD負荷

すべての被験者を対象に、標準ヘッドコイルを備えた3.0 T MRIスキャナーを用いて、標準化された頭部MRI検査を実施した。撮像プロトコルには、スライス厚5 mmで取得したT1強調画像、T2強調画像、液体減衰反転回復（FLAIR）画像、および磁気感受性強調画像（SWI）のシーケンスを含めた。標準的な撮像パラメータは以下の通りに設定した：T1強調画像（繰り返し時間 [TR] = 2,0 ms、エコー時間 [TE] = 9 ms、視野 [FOV] = 230 × 230 mm2、マトリクスサイズ = 256 × 256）、T2強調画像（TR = 4,50 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, マトリクスサイズ = 256 × 256）、液体減衰反転回復（FLAIR）画像（TR = 8,50 ms, TE = 120 ms、反転時間 [TI] = 2,40 ms, FOV = 230 × 230 mm2, マトリクスサイズ = 256 × 256）、および磁気感受性強調画像（SWI）（TR = 28 ms, TE = 20 ms, フリップ角 = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, マトリクスサイズ = 256 × 256）。すべてのシーケンスは、スライス厚5 mm、スライス間ギャップ1.0 mmで取得した。使用した個別のスキャナーについては、「材料一覧」に記載している。CSVDの撮像マーカーは、参加者の臨床データを伏せられた2名の神経放射線科医によって独立して評価された。CSVD総負荷スコアの検者間信頼性は高く（Cohen’s κ = 0.85）、不一致が生じた場合は、3人目の上級医師との合意によって解決した。

確立された国際的なコンセンサス1,3に基づき、4つの神経画像所見を評価することで、累積的CSVD負荷を0から4のスケールで定量化した。以下のMRI所見ごとに1点ずつ割り当てた：(1) 1つ以上のラクナ梗塞、(2) 1つ以上の脳微小出血（CMBs）、(3) 基底核における中等度から重度の拡大血管周囲腔（EPVS）（グレード ≥2）、(4) 重度の白質高信号（WMH）（深部白質でFazekasスコア ≥2、または脳室周囲領域で3と定義）。診断定義は、神経画像における血管変化の報告基準（STRIVE-1）国際コンセンサス1に厳密に従った。白質高信号（WMH）はFazekasスケール19を用いてグレード分けし、基底核の拡大血管周囲腔（EPVS）はPotterらによって記述され、妥当性が確認された4段階の視覚的評価スケール20を用いてグレード分けした。リスク評価モデルの開発にあたり、CSVD負荷の合計スコアが ≥2 の患者をCSVD高負荷群として分類した。この閾値は、認知機能の低下および死亡率の加速と一貫して関連しているためである21,2,23。

共変量データの収集

患者の人口統計学的特性および臨床歴は、施設内の電子健康記録から抽出した。収集した変数には、年齢、性別、体格指数（BMI）、喫煙状況、およびアルコール摂取量が含まれる。さらに、脂質異常症、糖尿病、高血圧、冠動脈疾患（CAD）、心筋梗塞（MI）の既往、および虚血性脳卒中の既往を含む、心代謝性および血管系の併存疾患を各参加者について記録した。

すべての併存疾患は、確立された臨床ガイドラインに従い、入院診療録に記載された医師の診断、薬剤歴、および入院時のルーチンな臨床検査および画像評価の確認を通じて確定された。高血圧は、収縮期血圧140 mmHg以上、拡張期血圧90 mmHg以上、または現在血圧降下薬による治療を受けていることと定義した。糖尿病は、空腹時血糖値7.0 mmol/L以上、糖化ヘモグロビン（HbA1c）6.5%以上、または血糖降下薬の使用と定義した。脂質異常症は、空腹時血清脂質の異常または現在脂質低下療法を受けていることによって定義した。CAD、心筋梗塞（MI）の既往、および虚血性脳卒中の既往は、電子カルテシステムで利用可能な記載済みの臨床歴および過去の神経血管または心臓画像診断報告書を通じて確認された。

統計解析およびモデル開発

統計解析を行う前に、連続変数の正規性をShapiro–Wilk検定を用いて評価した。カテゴリー変数の記述統計は件数（パーセンテージ）としてまとめ、適宜、ピアソンのカイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を用いて比較した。正規分布を示す連続変数は平均値 ± 標準偏差で表し、Studentのt検定を用いて比較した一方、非正規分布の変数は中央値（四分位範囲）で表し、Mann-Whitney U検定を用いて比較した。残存歯数と高度CSVD負荷のリスクとの間に潜在的な非線形用量反応パターンがあるかを調べるため、年齢、高血圧、およびLog_SIIで調整したRCSモデルを構築し、歯数分布の第5、35、65、95パーセンタイルに4つのノットを配置した。非線形性の正式な検定は分散分析（ANOVA）を用いて行い、閾値効果と連続的な線形トレンドのどちらが観察された関連性を最も適切に説明するかを判定した。

相関のある予測変数が存在する場合の変数選択を行うため、すべてのベースライン変数をLASSO回帰モデルに投入しました。最適なチューニングパラメータ（λ）は10分割交差検証を用いて決定し、最小二項偏差基準（λmin）に従って選択しました。係数が非ゼロである変数を、その後の解析のために保持しました。選択された変数はその後、多変数ロジスティック回帰モデルに投入され、高度なCSVD負荷との関連におけるオッズ比（OR）および95%信頼区間（CI）を推定しました。最終的な多変数モデルを用いて、個別のリスク推定のための探索的な臨床ノモグラムを構築しました。

歯周病パラメータの増分価値を評価するため、ベースラインモデル（年齢、高血圧、およびLog_SIIを含む）を、歯周病のグレードと歯数を組み込んだ拡張モデルと比較しました。モデルの性能は、複数の相補的な指標を用いて評価しました。識別能は、受信者動作特性曲線の下面積（AUC）を用いて評価し、モデル間の差はDeLong検定を用いて比較しました24。最大Youden指数によって決定された最適カットオフ値において、感度、特異度、陽性的中率（PPV）、および陰性的中率（NPV）も算出しました。拡張モデルによってもたらされるリスク再分類の増分を定量化するため、連続的な正味再分類改善率（NRI）および統合識別改善度（IDI）を算出しました25。較正能は、rmsパッケージを用いて実施した1,00回のブートストラップ再標本抽出から生成された較正プロットを用いて評価し、予測リスクと観察リスクの間の平均絶対誤差を算出しました。潜在的な過学習を考慮し、モデル性能の不偏な評価を行うため、ブートストラップ検証には楽観度補正を含め、バイアス補正後のモデル性能と見かけ上のモデル性能の両方を報告しました。決定曲線分析（DCA）を行い、一連の閾値確率における正味の利益を推定することで、潜在的な臨床的有用性を評価しました。すべての統計解析および視覚化は、統計ソフトウェアおよびrms、glmnet、pROC、PredictABEL、dcurvesパッケージを用いて行いました。統計的有意性は、両側 P 値 <0.05 と定義しました。

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結果

研究デザインおよび患者集団

重大な混絡疾患があること、または臨床放射線学的データが欠損していることを理由に616名を除外した結果、最終的な解析には神経学的評価のために入院した適格な参加者234名が含まれた (Figure 1)。参加者は、合計CSVDスコアに基づいて、高負荷群（n = 129）と低負荷群（n = 105）に層別化された。両群のベースラインの人口統計学的および臨床的特性をTable 1に示す。CSVD負荷が高い参加者は、CSVD負荷が低い参加者よりも高齢であり（67.71 ± 7.41 years vs. 64.91 ± 7.74 years, P = 0.05）、高血圧の有病率が高かった（63.6% vs. 48.6%, P = 0.024）。既往の虚血性脳卒中の有病率も高負荷群で高かったが、その差は統計的有意性に達しなかった（21.7% vs. 12.4%, P = 0.076）。口腔...

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ディスカッション

本研究では、歯周組織の破壊、残存歯数、およびCSVDの累積負荷の関連性を検討し、最終的に探索的な臨床ノモグラムを開発した。単変量解析では、重度歯周炎、歯の喪失、および高いCSVD負荷の間に相関が認められたが、多変量ロジスティック回帰分析の結果、年齢や高血圧などの従来の心血管リスク因子で調整後、重度歯周炎（P = 0.580）および残存歯数（P = 0.112）は、高いCSVD負荷と独立した関連を示さなかった。したがって、本コホートにおいて、これらの歯周パラメータは高いCSVD負荷の独立した予測因子として解釈されるべきではない。むしろ、観察された関連性は多変量調整後に減弱した。口腔健康と脳血管疾患の関連を検討した先行研究の多くは、ラクナ梗塞や白質高信号域の負荷などの個別の神経画像マーカーに焦点を当てていた26。対照的に、本研究では、現代の神経画像診断の推奨事項および脳小血管疾患に関する現在の概念的枠組みに従い、総CSVD負荷スコアを主要アウトカムとして採用し、びまん性脳微小血管損傷のより包括的な評価を行った1...

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開示事項

利益相反：

著者らは、本研究に関して利益相反がないことを宣言します。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
自動血球計数装置SysmexXN-1000全身性免疫炎症指数（SII）の算出に必要な末梢血細胞数を測定するために使用。
EDTA採血管 (K2 EDTA)Becton, Dickinson and Company367841空腹時静脈血採血に使用。
電子カルテ（EMR）システムWinning Health Technology GroupWinning EMR v6.0患者の属性および臨床情報を抽出するために使用。
磁気共鳴画像法（MRI）スキャナー (3.0 T)Siemens HealthineersMAGNETOM Prisma 3.0T標準的な頭部MRI検査に使用。
MRI頭部コイルSiemens Healthineers64-channel Head/Neck CoilMRI撮像に使用される標準的な頭部コイル。
歯周プローブ (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15歯周ポケット深さ（PPD）および臨床的アタッチメントレベル（CAL）の測定に使用。
Rパッケージ: dcurvesCRANVersion 0.4.0決定曲線分析（DCA）に使用。
Rパッケージ: glmnetCRANVersion 4.1-8LASSO（least absolute shrinkage and selection operator）回帰および変数選択に使用。
Rパッケージ: pROCCRANVersion 1.18.5受信者動作特性（ROC）曲線分析およびDeLongテストに使用。
Rパッケージ: PredictABELCRANVersion 1.2-4連続ネット再分類改善（NRI）および統合識別改善（IDI）の算出に使用。
Rパッケージ: rmsCRANVersion 6.7-1制限付き立方スプライン（RCS）分析、ノモグラム作成、およびブートストラップ校正に使用。
統計計算用RソフトウェアR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.1すべての分析に使用した統計計算環境。

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