難治性 マイコプラズマ 肺炎の小児を予測するためのウェブベースの動的ノモグラム

サマリー

本研究では、MPPの子どもにおける臨床症状、検査指標、画像的特徴を包括的に評価し、RMPPの独立したリスク要因を特定し、早期予測のためのオンライン動的ノモグラムを確立しました。

要約

難治性 マイコプラズマ 肺炎(RMPP)は、小児における炎症反応の強さ、複雑な管理、肺合併症のリスク増加と関連しています。高リスク児童の早期発見は、適時の治療調整を支援する可能性があります。この回顧的研究には、2022年11月から2023年11月にかけてマイ コプラズマ 肺炎で入院した500人の子どもたちが対象となりました。コホートは無作為にトレーニングセット(n = 375)と検証セット(n = 125)に分けられました。単変数および多変数ロジスティック回帰分析により、RMPPの6つの独立予測因子が特定されました:入院前の発熱期間、ピーク体温、乳酸脱水素酵素レベル、痰栓または胸水、肺の固定化、低酸素血症です。これらの変数を用いてウェブベースの動的ノモグラムが構築されました。モデルは良好な識別力を示し、訓練セットでは受信者の動作特性曲線/C指数下面積が0.840(95%CI、0.785–0.892)、検証セットでは0.831(95%CI、0.743–0.906)でした。キャリブレーション曲線は予測リスクと観察リスクの良好な一致を示し、意思決定曲線解析ではほとんどの閾値確率で臨床的純利益が示唆されました。発熱が長引く子ども、高熱、乳酸脱水素酵素上昇、低酸素血症、肺の閉鎖や痰栓・胸水のCT証拠がある子どもはRMPPのリスクが高いとみなされ、より詳細なモニタリングと適時の治療調整が必要となる場合があります。

概要

マイコプラズマ肺炎(MP)は、特に就学前および就学年齢の子どもにおける地域感染性肺炎の主要な病原体^です。マイコプラズマ肺炎(MPP)は小児肺炎のかなりの割合を占めており、近年その発生率は増加しています²。適切な治療を経て、ほとんどの子どもは好ましい経過を迎えます。しかし、標準的なマクロライド療法を少なくとも7日間行った後に持続的な発熱、呼吸器症状の悪化、進行性の放射線異常を発症する人もおり、これはマクロライド耐性や治療の遅れに起因する現象である可能性があります。この状態は一般的に難治性マイコプラズマ肺炎(RMPP)と定義されます。RMPPは進行の加速、治療の複雑さ、肺および肺外合併症のリスク増加と関連しており、早期リスクの特定が臨床的に重要です。

RMPPにはいくつかの臨床、検査、画像診断の指標が関連付けられています。報告された予測因子には、乳酸脱水素酵素(LDH)、D-ダイマー、インターロイキン(IL)-6、IL-10、胸水、粘液詰まり、肺固結、発熱の継続、高熱、高齢、低酸素血症3,4,5,6,7,8,9が含まれます.これらの変数は、炎症反応、組織損傷、凝固活性化、気道閉塞、酸素供給障害など、疾患活動のさまざまな側面を反映しています。しかし、RMPPは通常、複数の相互作用する要因によって駆動され、単一変数の評価では個別化されたリスク推定が限られている場合があります。

現在の臨床予測は主に医師の判断、閾値ベースの検査解析、画像診断、または静的スコアリングモデルに依存しています。臨床判断は柔軟ですが主観的であり、単一指標の閾値は単純ですが、臨床の重症度、炎症、放射線進行の複合的な影響を見落とす可能性があります。ノモグラムは複数の独立予測因子を統合して個別の確率推定を行い、孤立した変数よりも直感的なリスク評価を提供します。ウェブベースの動的ノモグラムは、患者データの直接入力や迅速なベッドサイド計算を可能にし、早期モニタリングや治療調整を支援する可能性があります。

予測モデルは意思決定支援のツールであり、臨床判断に代わるものではありません。その性能は、データ品質、変数定義、独立集団での検証に依存します。RMPPに関する既存のノモグラムに基づく研究は^6,7;しかし、外部検証済みの動的ツールやモデル間の体系的な比較は依然として必要です。本研究で開発されたウェブベースのノモグラムは、胸部CT、LDH測定、酸素飽和度モニタリングが日常的に利用できる小児科や緊急医療現場での使用を目的としています。臨床医は、疫学的特徴が大きく異なる集団、限られた画像資源の医療現場、または炎症マーカーを変化させる可能性のある入院前コルチコステロイドやセカンドライン抗生物質を受けている患者に対して、予測を慎重に解釈すべきです。

プロトコル

本研究は金華婦幼病院倫理委員会(No. 2024KY099)により承認されました。子どもたちの法定後見人からインフォームド・コンセントが得られました。

患者データ

この回顧的研究には、2022年11月から2023年11月まで金華婦人小児病院付属小児病院に入院した マイコプラズマ 肺炎(MPP)の子どもたちが含まれていました。MPPは呼吸器症状、胸部画像所見、マイ コプラズマ 肺炎DNAまたはRNA検査の陽性に基づき診断されました。一般MPP(GMPP)は標準的なマクロライド療法に十分に反応した子どもを指し、RMPPは標準マクロライド療法を少なくとも7日間行った後に持続的な発熱、悪化症状、または進行性の画像異常と定義されました¹⁰。対象条件は年齢<14歳、マイ コプラズマ 肺炎感染の確認、呼吸器症状、および肺炎と一致する画像所見でした。除外基準は、発症後10日以内の混合感染、白血病、慢性肺疾患、免疫不全、過去の免疫抑制療法、回復期中の入院、または不完全な記録でした。標準療法としては、アジスロマイシン10 mg/kgを1日1回、経口または静脈内投与、最大用量500 mg/日で投与されました。RMPP基準を満たさない子どもは一般MPP(GMPP)に分類されました。合計500人の適格児童が、Rソフトウェアバージョン4.1.2(function: sample(), set.seed = 42)を用いて、トレーニングコホート(n=375)と検証コホート(n=125)に無作為に分けられました。検証コホートは外部モデル評価専用に割り当てられ、モデル構築のいかなる段階にも使用されませんでした。電子カルテデータは、事前に開発された標準化された抽出テンプレートを用いて抽出されました。データ項目には、人口統計、臨床症状、検査値、画像診断所見、治療記録が含まれていました。2人の訓練を受けた研究者が独立してデータを抽出し、不一致は合意により解決されました。胸部CT所見は、臨床グループ分けや検査結果を盲検にした放射線科医によって評価されました。CT画像解釈の評価者間信頼性は、二値画像所見(痰栓または胸水:はい・否、肺固結:はい・否)に対してコーエンのカッパ統計量を用いて評価しました。最終的に129人の子どもがRMPP、371人が一般MPPに分類されました。

変数

人口統計学的、臨床的、検査室、画像診断の変数が、あらかじめ定められたフォームを用いて電子カルテから抽出されました。臨床変数には年齢、性別、入院前の発熱期間、最高体温、低酸素血症が含まれていました。発熱期間は発熱開始から入院までの期間と定義されました。最高体温は入院前または入院後24時間以内の最高記録温度でした。低酸素血症は、末梢動脈の酸素飽和度<室内空気では92%)または補助酸素の必要性と定義されました。検査変数にはBBC、HB、PLT、CRP、ALB、ALT、CK-MB、LDH、D-二量体、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、PCT、NE%が含まれていました。入院後24時間以内に空腹静脈血サンプルを採取し、発熱開始および抗生物質開始までの採取時間も可能な場合は記録しました。 マイコプラズマ 肺炎病因確認のためにDNAまたはRNA検査が用いられました。 マイコプラズマ 肺炎のDNAまたはRNAに対する喉のスワブリアルタイム定量PCRアッセイは陽性でした。定量的なDNA/RNA負荷は、標準化された負荷データがすべての患者に利用できなかったため含まれませんでした。入院前後3日以内に実施した胸部CTは、痰栓、胸水、肺の定着の有無を確認しました。「痰栓または胸水」は、いずれかの所見が認められた場合に陽性と記録されました。肺の癒合はCT上での分節または葉実質不透明と定義されました。256スライスのCTスキャナーが使用されました。子どもたちは仰向けにされ、呼吸止め時または睡眠中に適切な幅の検出器を用いて低線量の軸方向胸部スキャンを実施しました。スキャン範囲は肺の頂点から肺の基部まで広がり、肺実質全体を覆いました。スキャンパラメータは以下の通りに設定されました:チューブ電圧100 kVp、スライス厚さ5 mm、再構成スライス厚さ1.25 mm、マトリックス512 × 512、ガントリー回転時間0.28秒、ノイズインデックス12。画像はASIR-VおよびDLIRアルゴリズムを用いて再構成されました。各グループにはASIR-Vの重みが20%、50%、80%の再構成画像と、DLIR-L、DLIR-M、DLIR-Hの画像が含まれていました。取得した画像データはワークステーションにインポートされました。すべての画像は、臨床経験5年以上の放射線科医2名によって二重盲検方式で独立してレビューされました。異常な肺症状の有無を評価し、主な画像特徴をまとめました。解釈が異なる場合、相互議論を通じて合意に達しました。

統計解析

統計解析はRソフトウェアバージョン4.1.2を用いて実施されました。カテゴリ変数はn(%)として提示され、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定を用いて比較されます。連続変数は分布に応じて標準偏差±平均値または中央値(四分位範囲)として表現されます。正常性はシャピロ・ウィルク検定を用いて評価されました。正規分布変数は独立標本 t検定を用い、正規分布でない変数はMann-Whitney U検定を用いて比較しました。モデル構築前に、すべての候補予測変数に対してχ² 検定またはMann-Whitney U検定を用いてトレーニングコホートと検証コホート間のベースライン比較可能性を確認し、コホート間で有意な差は認められませんでした(すべての P >0.05)。トレーニングコホートでは、単変量ロジスティック回帰で P <0.05の変数を多変数ロジスティック回帰に入力しました。多重共線性は「car」パッケージで計算された分散インフレ係数(VIF)を用いて評価されました。選定されたすべての予測変数はVIF<5であり、顕著な多重共線性は見られませんでした。LDHの線形性仮定は対数変換と制限立方スプライン(「rms」パッケージで10、50、90パーセンタイルに3ノット配置)を用いて検証されました。モデル適合度が改善しない場合(尤度比テスト:非線形スプライン項の P.05 >線形仕様を支持)線形は維持されました。最終的な多変数モデルから「rms」パッケージ(バージョン6.3-0、関数:ロジスティック回帰用LRM、値予測用Predict、グラフィカル表現用ノモグラム)を用いてノモグラムが構築されました。識別力は、受信者の動作特性曲線、曲線下面積、C指数を用いて95%信頼区間(「pROC」パッケージ)を用いて評価されました。校正は1,000件のブートストラップ再サンプルを用いた校正曲線を用いて評価されました。(「RMS」パッケージ:キャリブレート関数)最適な予測カットオフは、pROCパッケージ を通じて ユーデン指数を用いて各コホート内で独立して決定されました。トレーニングコホートでは0.222、検証コホートでは0.247でした。また、標準的な内部検証慣行と一致する、トレーニング由来のカットオフ(0.222)も検証コホートに適用され、クロスホートパフォーマンス比較を行いました。例えば、予測確率の95%信頼区間は、ロジットスケールのモデルベースの標準誤差を用いて算出されました。意思決定曲線分析を用いて閾値確率(「rmda」パッケージ:decision_curveおよびplot_decision_curve関数)を通じた純利益の評価が行われました。両側 P< 0.05は統計的に有意とされました。データ前処理、モデル構築、検証、ノモグラム生成を含む完全なRスクリプトは、対応著者から要望に応じて提供可能です。

欠損データは最小限(全変数<2%欠落)であり、解析前に連続変数は中央値補完、カテゴリ変数はモード補完を用いて処理されました。すべてのカテゴリカル予測変数は、2値(0/1)指標変数として符号化されました。連続的な予測因子(発熱期間、最高体温、LDH)は、分類せずに元の臨床ユニットに保持されました。多変数モデリング以前には、単変量スクリーニングに基づく変数選択は行われていませんでした。代わりに、文献で特定された臨床的に関連性の高い候補者すべてを考慮し、トレーニングコホートの単変量分析で P <0.05の患者は多変数モデルに進めました。

ウェブ計算機の実装

ウェブベースの動的ノモグラムは、Rの「shiny」パッケージ(バージョン1.7.4)を使って展開されました。ユーザーインターフェースは、連続変数(発熱時間、ピーク温度、LDH)用にshiny::fluidPage()、shiny::sidebarLayout()、二進変数(痰栓や胸水、肺の固定化、低酸素血症)用にshiny::selectInput()で構築されていました。サーバーロジックは、適合したlrmモデルからpredict()関数を呼び出して個々のリスク推定値を計算し、その結果得られた確率はrenderPlot()およびrenderText() で 表現されました。アプリケーションは ShinyApps.io(https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/)上でホストされていました。

結果

臨床データは後ろ向きに収集され、機関の機密保持要件に従って取り扱われました。

研究対象

合計500人の対象児童が含まれ、そのうち272人が男児、228人が女児でした。訓練コホートには375人の子どもが含まれ、そのうち286人がGMPP(一般MPP)、89人がRMPPを持っていました。検証コホートには125人の子どもが含まれ、そのうち85人がGMPP、40人がRMPPでした。トレーニングおよび検証コホートは年齢(中央値5.2年対5.4年、 P =0.681)、性別分布(男性54.1% 対53.6%、 P =0.924)、RMPP比率(23.7% 対32.0%、 P =0.078)、およびすべてのベースライン臨床、検査、画像診断変数( すべてP >0.05)において類似しており、無作為配分によりモデル開発と検証に適したバランスの取れたコホートが得られたことが確認されました。訓練コホートでは、GMPP群とRMPP群の年齢と性別が類似していました。GMPPの子どもと比較して、RMPPの子どもは入院前の発熱期間が長く、体温のピークが高く、CRP、D-ダイマー、LDH、IL-6、IL-8のレベルが高く、痰栓や胸水の頻度、肺の硬化、低酸素血症が見られました。同様の傾向は検証コホートでも観察されました(表1)。

特徴選択

トレーニングコホートでは、単変量ロジスティック回帰によりRMPPに関連する9つの変数が特定されました:入院前の発熱期間、ピーク体温、CRP、D-ダイマー、LDH、IL-6、痰栓または胸水、肺の硬化、低酸素血症です。統計的有意性のない変数は多変数モデルに入力されませんでした。多変数モデル化以前は、9つの候補予測変数間の多重共線性はVIF(補足表1)を用いて評価されていました。すべてのVIF値は1.12から3.87の範囲で、従来の閾値である10を大きく下回り、多重共線性が問題でないことを確認しました。多変数ロジスティック回帰分析により、入院前の発熱期間、ピーク体温、LDH、痰栓や胸水、肺の定着、低酸素血症がRMPPの独立予測因子であることが示されました。調整後のCRP、D-ダイマー、IL-6はRMPPと独立関連しませんでした。これら6つの予測因子を用いてノモグラムを構築しました(表2)。

LDHの線性評価

LDHの線形性仮定は、10^{パーセンタイル}、50^パーセンタイル、90パーセンタイルで3ノットを持つ制限立方スプラインを用いて評価されました。スプラインモデルと線形モデルを比較した尤度比検定では、適合度に有意な改善は見られず(χ² = 1.23、P = 0.540)、線形項の保持を支持しました。

動的ノモグラムの開発と検証

多変数モデルの6つの独立予測因子(入院前の発熱持続時間、ピーク体温、LDH、痰栓または胸水、肺の硬化、低酸素血症)を用いてノモグラムを構築しました(図1)。同じモデルからウェブベースの動的計算機が開発されました。発熱期間が4日、ピーク体温が40°C、LDHが415 U/L、低酸素血症、痰栓または胸水、肺の硬化を伴う小児の場合、予測されるRMPPリスクは98.6%(95%信頼区間、92.9%–99.7%)でした(適合したロジスティック回帰係数を用いて計算:logit(p) = −3.131 + 0.280 ×発熱持続時間 + 0.889 ピーク時体温 + 0.0105 ×× LDH + 1.305 × SP_or_PE + 1.962 × 固結 + 1.952 ×低酸素血症;95%信頼区間はモデルベースの標準誤差から導出されました。ロジットスケールの線形予測子を逆ロジット関数を用いて確率スケールに逆変換します(図2)。

モデルは良好な識別力を示しました。トレーニングコホートではC指数は0.840(95%信頼区間、0.785–0.892)、検証コホートでは0.831(95%信頼区間、0.743–0.906)でした。ROC解析では一貫した結果が示され、AUC値はそれぞれ0.840と0.831でした(図3A,B)。トレーニングコホートの最適カットオフはユーデン指数で0.222、感度78.7%、特異度80.1%と決定されました。検証コホートでは、独立計算された最適カットオフは0.247、感度は72.5%、特異度は82.4%でした。トレーニング由来カットオフ(0.222)を検証コホートに適用した際、感度は75.0%、特異度は76.5%でした。1,000件のブートストラップ再サンプルに基づく較正曲線では、予測リスクと観察リスクの良好な一致が示され、トレーニングコホートで平均絶対誤差は0.017、検証コホートで0.028でした(図3C,D)。意思決定曲線解析では、ノモグラムはほとんどの閾値確率、特に0.05から0.90の間で、すべて治療または治療なしの戦略よりも高い純利益をもたらすことが示されました(図4)。

CT画像診断の評価者間信頼性

両放射線科医間のCT画像解釈における評価者間信頼性はコーエンのカッパ法を用いて評価されました。この一致は、喀痰栓や胸水(κ = 0.82、95% CI: 0.74–0.90)および肺の固化(κ = 0.79, 95% CI: 0.69–0.89)においても大きく、画像診断に基づく予測因子の信頼性を支持しました。

データの利用可能性:

本研究で生成および/または解析されたデータセットは https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/ で利用可能です。ランダム化検証およびトレーニングコホートに含まれる患者の人口統計的、臨床的、検査室、画像的特徴は、それぞれ 補足表2 および 補足表3に示されています。

図1:6つのパラメータを取り入れてトレーニングコホートにノモグラムを確立した。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図2:RMPP診断のためのオンライン動的ノモグラム。(A) 予測の数値的要約。(B) 予測の詳細。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図3:ノモグラムの妥当性と信頼性の評価。トレーニングコホート(A)と検証コホート(B)のROC曲線;トレーニングコホート(C)と検証コホート(D)のキャリブレーションカーブ。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図4:トレーニングコホートのDCA曲線。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

変数	合計(n=500)	訓練コホート		P 値	検証コホート		P 値
		GMPP(n=286)	RMPP(n=89)		GMPP(n=85)	RMPP(n=40)
年齢、年齢	4.00 (3.00, 7.00)	4.00(3.00,7.00)	4.00(3.00,6.00)	0.717	4.00 (3.00, 7.00)	4.00 (2.00, 5.50)	0.521
セックス	272（54.4%）			0.286			0.908
女性		133（46.50%）	35(39.30%)		40 (47.1)	20 (50.0)
男性		153（53.50%）	54(60.70%)		45 (52.9)	20 (50.0)
TD、日数	3.00 (2.00, 5.00)	3.00(2.00,4.00)	4.00(3.00,6.00)	<0.001	3.00 (2.00, 4.00)	5.00 (3.00, 7.00)	0.001
T、°C	39.20 (38.90, 39.60)	39.10(38.90,39.50)	39.40(39.00,39.90)	0.001	39.00 (38.80, 39.50)	39.45 (39.00, 40.00)	0.019
WBC、109/L	8.43 (6.49, 11.16)	8.48 (6.53, 11.24)	8.98 (6.79, 11.76)	0.584	8.57 (6.66, 11.03)	7.31 (5.19, 9.87)	0.082
NE、%	63.35 (54.25, 71.03)	63.05 (53.52, 70.70)	65.60 (58.30, 72.90)	0.091	62.70 (55.80, 70.70)	61.35 (55.20, 68.47)	0.699
HB、g/L	63.35 (54.25, 71.03)	124.00 (117.00, 131.00)	125.00 (119.00, 130.00)	0.289	122.82±9.76	125.47±7.97	0.137
PLT、109/L	269.50 (224.75, 318.00)	269.00 (224.00, 319.00)	264.00 (219.00, 310.00)	0.47	275.00 (236.00, 312.00)	271.50 (229.75, 303.50)	0.765
CRP、mg/L	7.03 (1.91, 22.01)	5.85 (1.70, 14.94)	20.98 (5.24, 31.74)	<0.001	5.02 (1.47, 16.94)	20.23 (4.53, 38.40)	0.002
D-ダイマー、ug/L	480.00 (390.00, 610.00)	460.00 (380.00, 577.50)	580.00 (440.00, 760.00)	<0.001	490.00 (420.00, 610.00)	585.00 (397.50, 702.50)	0.342
ALB、g/L	42.75±2.96	42.8±2.84	42.51±2.92	0.393	42.59±2.96	43.30±3.83	0.256
ALT、U/L	15.00 (12.00, 19.00)	14.00 (12.00, 19.00)	15.00 (11.00, 18.00)	0.488	15.00 (13.00, 21.00)	14.50 (12.00, 21.00)	0.472
LDH、U/L	280.00 (247.00, 330.25)	273.50 (242.00, 311.00)	316.00 (265.00, 518.00)	<0.001	283.00 (242.00, 328.00)	303.50 (248.50, 530.50)	0.034
CK-MB、U/L	78.00 (56.75, 107.00)	77.00 (57.00, 104.00)	79.00 (57.00, 109.00)	0.773	85.00 (55.00, 112.00)	76.00 (55.00, 96.75)	0.518
PCT、ng/mL	0.08 (0.06, 0.15)	0.08 (0.06, 0.16)	0.10 (0.06, 0.16)	0.244	0.09 (0.07, 0.15)	0.08 (0.05, 0.12)	0.038
IL-6、pg/mL	27.41 (13.87, 54.22)	26.14 (13.78, 46.07)	38.28 (17.25, 60.30)	0.022	25.96 (13.78, 50.61)	32.41 (15.08, 71.21)	0.403
IL-8、pg/mL	23.59 (14.87, 48.67)	21.25 (13.97, 43.65)	28.74 (18.99, 49.04)	0.016	21.22 (15.00, 54.95)	26.38 (13.82, 51.72)	0.87
IL-10、pg/mL	6.64 (4.38, 9.46)	6.84 (4.43, 9.59)	6.53 (4.87, 12.49)	0.573	6.38 (4.32, 8.95)	6.85 (4.00, 8.70)	0.956
IL-17、pg/mL	10.94 (4.58, 25.24)	10.85 (4.60, 25.28)	14.45 (6.13, 30.01)	0.149	8.56 (3.94, 22.84)	10.64 (3.90, 18.76)	0.987
SPかPEか	42（8.4%）			<0.001			0.002
はい		13 (4.5%)	15 (16.9%)		4 (4.7%)	10 (25.0%)
いや		273 (95.5%)	74 (83.1%)		81 (95.3%)	30 (75.0%)
肺の統合	157（31.4%）			<0.001			0.035
はい		74 (25.9%)	47 (52.8%)		19 (22.4%)	17 (42.5%)
いや		212 (74.1%)	42 (47.2%)		66 (77.6%)	23 (57.5) %
低酸素血症	33（6.6%）			<0.001			0.006
はい		7 (2.4%)	13 (14.6%)		4 (4.7%)	9 (22.5%)
いや		279 (97.6%)	76 (85.4%)		81 (95.3%)	31 (77.5%)

表1:GMPP患者とRMPP患者の人口統計学的、臨床的、検査データの比較。

変数	ユニ変数解析				多変数解析
β	または	信頼区間95%	P 値	β	または	信頼区間95%	P 値
年齢、年齢	-0.022	0.979	0.891-1.071	0.646
セックス
女性	-0.294	0.746	0.456-1.206	0.235
男性
熱持続時間、日	0.271	1.311	1.183-1.462	<0.001	0.21	1.234	1.087-1.403	<0.001
T、°C	0.731	2.078	1.410-3.162	<0.001	0.906	2.473	1.462-4.317	0.001
WBC、109/L	-0.009	0.991	0.933-1.049	0.766
NE、%	0.019	1.019	0.998-1.041	0.081
HB、g/L	0.017	1.017	0.993-1.043	0.177
PLT、109/L	-0.001	1	1.000-1.002	0.488
CRP、mg/L	0.023	1.023	1.010-1.036	<0.001	0.012	1.012	0.997-1.028	1.041
D-ダイマー、ug/L	0.002	1.002	1.001-1.003	<0.001	-0.001	1.001	1.000-1.002	0.089
ALB、g/L	-0.037	0.964	0.886-1.048	0.393
ALT、U/L	0.004	1.004	0.986-1.020	0.606
LDH、U/L	0.01	1.01	1.007-1.013	<0.001	0.009	1.01	1.006-1.013	<0.001
CK-MB、U/L	-0.0004	1	0.996-1.001	0.692
PLT、ng/mL	0.026	1.027	0.929-1.120	0.536
IL-6、pg/mL	0.012	1.012	1.003-1.021	0.007	0.0004	1	0.989-1.012	0.95
IL-8、pg/mL	0.007	1.007	1.000-1.015	0.1
IL-10、pg/mL	0.01	1.01	0.987-1.031	0.363
IL-17、pg/mL	0.007	1.007	1.000-1.018	0.126
SPかPEか
はい	1.449	4.257	1.939-9.472	<0.001	1.244	3.469	1.284-9.504	0.014
いや
肺の統合
はい	1.165	3.206	1.961-5.270	<0.001	1.029	2.797	1.497-5.271	0.001
いや
低酸素血症
はい	1.92	6.818	2.696-18.702	<0.001	2.034	7.644	2.207-28.364	0.002
いや

表2:RMPP研究のロジスティック回帰。

補足表1:候補予測変数の分散インフレ係数。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表2:独立した予測モデル検証に使用されるランダム化検証データセット。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表3:予測モデル開発に使用されるランダム化トレーニングデータセット。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

ディスカッション

RMPPは持続的な炎症、標準的なマクロライド療法への反応不良、肺および肺外合併症のリスク増加と関連しています。したがって、ハイリスク児童の早期発見は、適時の治療調整のために重要です。本研究では、入院前の発熱期間、ピーク体温、LDH、痰栓または胸水、肺の固定化、低酸素血症がRMPPと独立して関連していました。これらの変数に基づくウェブベースの動的ノモグラムでは、安定した識別、許容可能な校正、臨床の純利益が示されました。

発熱期間と最高気温は依然として重要な臨床的予測因子でした。持続的な発熱は持続的な炎症活性化と早期治療反応の不十分を反映している可能性があります^11,12 一方で、高熱は全身反応が強いことを示します。これまでの研究では、RMPP ^4,8,13の子どもでは発熱期間が長くなり、体温が高いことが報告されています。これらの指標は入院時に簡単に取得でき、より注意深い観察が必要な子どもを特定するのに役立ちます。

炎症性損傷と免疫調節障害はRMPPの進行の中心です。MP感染は血管内皮を損傷し、凝固バランスを乱し、サイトカイン放出を促進し、Dダイマーや炎症マーカーの変化に寄与します¹⁴。より広範な肺損傷は細胞損傷やLDHの放出を増加させることもあります。これまでの研究では、CRP、LDH、IL-6がRMPP¹⁵と関連していることが示唆されています。このコホートでは、CRP、D-ダイマー、LDH、IL-6が単変量解析で有意であったのに対し、調整後も有意のまま残ったのはLDHのみでした。これは、CRP、D-ダイマー、IL-6の効果が発熱の重症度、組織損傷、画像進行と部分的に重なる可能性を示唆しています。

画像診断所見や酸素化状態も重要な予測情報を追加しました。過去の研究では、胸水、無気張、痰詰まり、広範な固結が難治性疾患と密接に関連していることが示されています 6,16,17,18。本研究では、喀痰栓や胸水、肺の硬化が独立した予測因子であり、より顕著な気道閉塞、実質炎症、または胸膜の関与を示しました。低酸素血症もRMPPと独立に関連しており、重度または激しいMP肺炎の報告と一致している^19,20。ガス交換障害が起こると、難治性の病態になる可能性が高まることがあります。

既に発表されたRMPP予測モデルと比較して、本ノモグラムはいくつかの特徴を示しています。リウらは肺超音波スコアとIL-6を組み合わせた肺超音波ノモグラム(AUC 0.821^{)を開発しました} 。これは放射線を使わない代替手段を提供しますが、専門的な機器とオペレーターの専門知識を必要とします。Chengらは、発熱期間、LDH、D-ダイマーに基づく簡略化臨床ノモグラム(AUC 0.798)を提案し、画像検査が即時にアクセスできない環境向けに設計されました¹³。Shenらは臨床および炎症マーカーを統合したモデル(AUC 0.815^{)を構築し}ました。比較すると、現在のモデルは容易に入手可能な臨床データ(発熱特性)、単一の生化学的マーカー(LDH)、CT所見を統合し、同等かやや優れた識別力(トレーニング時AUC0.840、検証時0.831)を達成しています。ウェブベースの動的フォーマットは、手動スコアリングなしでリアルタイムのリスク計算を可能にすることで、臨床の適用性をさらに高めています。各モデルには独自のターゲット臨床シナリオやリソース要件がありますが、本ツールは重度MPPの子どもに対してCT画像検査が日常的に行われる三次小児センターに特に適している可能性があります。

単一の指標や経験に基づく判断と比較して、ノモグラムは臨床経過、生化学的損傷、画像診断の重症度、酸素化状態を統合し、個別のリスク推定を行います。静的スコアリングと比較すると、ウェブベースの形式は手動スコアリングなしで患者データの直接入力と迅速な計算を可能にします。これにより、ベッドサイドでの利用性が向上し、リスク評価のばらつきを減らす可能性があります。このモデルは臨床判断を置き換えるのではなく、支援することを意図しています。リスクの予測が高い子どもは、より厳重なモニタリング、繰り返しの画像診断、臨床ガイドラインに基づく適時の治療調整が必要となる場合があります。

このツールの信頼できる使用は、いくつかの重要なステップに依存します。RMPPは、標準的なマクロライド療法を少なくとも7日間服用した後に持続的な発熱、症状悪化、または放射線進行が確認された場合にのみ分類されるべきです。検査は入院後24時間以内に実施すべきです。CT所見はあらかじめ定められた基準で解釈し、不確かな所見は経験豊富な放射線科医による確認が必要です。LDHが欠損している、酸素療法によって酸素飽和度が影響を受ける、または画像診断が不確実な場合は、計算リスクを慎重に解釈し、データ確認後に再評価する必要があります。

いくつかの制限点を認めておくべきです。これは内部検証のみの後ろ向き単一センター研究でした。マルチセンターコホートでは外部検証が必要です。研究期間は1年間であったため、MP活性や病原性の季節的な変動を完全には評価できませんでした。マクロライド耐性検査(23S rRNA変異解析を含む)は日常的に利用できなかったが、マクロライド耐性や治療遅延は疾患の重症度を高め、難治性に寄与する可能性がある¹²。定量的なMP-DNAまたはRNA負荷は標準化された負荷データが不完全だったため含まれませんでした。さらに、RMPP基準を満たす前に患者がコルチコステロイドまたは第二選択抗生物質(例:フルオロキノロン系)を投与されたかどうかについては、回顧的コホートでは体系的に収集されませんでした。このような治療は炎症マーカーを抑制し、予測因子とRMPPの結果との関連に影響を与える可能性があります。今後の研究では、モデルの前向きな検証、臨床意思決定への影響評価、そして自動リスク計算のための電子カルテシステムへの統合を探るべきです。

結論

MPP児童では、入院前の発熱期間、体温ピーク、LDH、痰栓または胸水、肺の固化、低酸素血症がRMPPと独立に関連していました。これらの変数から構築されたウェブベースの動的ノモグラムは良好な予測性能を示し、早期のリスク階層化や臨床意思決定を支援する可能性があります。より広範な適用の前に、さらなるマルチセンター外部検証が必要です。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
Rソフトウェアバージョン4.1.2	R財団統計計算、ウィーン、オーストリア	http://www.r-project.org
Revolution 256スライスCTスキャナー	GEヘルスケア、米国	www.gehealthcare.com