方法論記事

併存疾患における研究ホットスポットと主要標的の文献計量学およびバイオインフォマティクスの探求:間質性肺疾患と肺高血圧症

DOI：

10.3791/71631

⸱

2026年8月7日

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1Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, 2Physical Examination Center, China-Japan Friendship Hospital, 3Qihuang School, Beijing University of Chinese Medicine, 4National Center for Integrative Medicine, China-Japan Friendship Hospital, 5School of Population Medicine and Public Health, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

このプロトコルは間質性肺疾患や肺高血圧症を例に用い、ビブリオメトリクスとバイオインフォマティクスを統合して、それらの研究動向、ホットスポット、主要ターゲット、関連経路を体系的かつ予備的に探求します。このプロトコルはプロンプトを変更することで、あらゆる疾患ペアの解析にも応用可能でした。

要約

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

間質性肺疾患(ILD)と肺高血圧症(PH)は併存することが多いため、臨床結果が悪く治療選択肢が限られています。重要な研究ホットスポットの特定と主要な併存疾患の標的を明らかにすることは、疾患管理の改善と新規治療戦略の開発に不可欠です。このプロトコルはWeb of ScienceのCore CollectionおよびScopusデータベースから関連論文を取得し、CiteSpaceとVOSviewerを用いて研究のホットスポットや変化する傾向をマッピングします。その後、GeneCardsデータベースから両疾患に関連する重複する遺伝的標的を特定します。STRINGを用いてハブ遺伝子を同定するためにタンパク質間相互作用ネットワークを構築し、R言語を用いてKEGG経路濃縮解析を行って主要なシグナル伝達経路を明らかにします。結果は、文献計量学がこの学際的分野の発展の軌跡をマクロな視点から特定していることを示しています。バイオインフォマティクス解析により、FN1、IL6、TNFが潜在的なコア併存疾患標的であることが明らかになりました。KEGG濃縮解析は、PI3K-AktおよびMAPKを中心とした免疫関連経路が併存疾患の病因に深く関与していることを示しています。このプロトコルは両アプローチを統合することで、ILD-PH併存疾患研究における発達の軌跡と研究ホットスポットを体系的に明確にし、潜在的な併存疾患の標的や経路を予備的にスクリーニングします。将来の実験研究および臨床検証のための方向性と計算的基盤を提供します。この統合的な枠組みは、他の複雑な疾患併存症の研究にも適用可能な再現性のある方法論を提供します。

概要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

間質性肺疾患(ILD)は、肺間質の炎症および線維化を病理学的に特徴とする広まる肺疾患の一群を指します。病変の進行過程では、複数の併存症によって複雑化することが多く、その中でも肺高血圧症(PH)は予後に大きな影響を与える一般的な併存疾患の一つです1,2。疫学的データによると、ILD患者のPHの発生率はサブタイプや病期によって13%から86%の範囲で変動します。3,4,5。この併存疾患は患者の生活の質を大幅に低下させ、死亡リスクを高めるだけでなく、社会経済的および医療的負担を悪化させます 6,7。肺動脈高血圧症とは対照的に、間質性肺疾患関連肺高血圧症の病因はより複雑で、低酸素性肺血管収縮、線維化性および炎症因子介在性血管再構築、細胞外マトリックス沈着など複数の病理的過程を含みます 8,9,10.現時点では、この併存疾患の臨床診断および治療戦略は比較的限られており、特定の標的薬も不足しています。その基礎となる分子メカニズム、主要なシグナル伝達経路、初期バイオマーカーはまだ体系的に解明されていません(11,12)。

研究の焦点や進化の軌跡を検出する客観的なツールとして、近年文献計量学は広く応用されています13,14。バイオインフォマティクス解析は、既に発見された疾患関連標的を統合することで主要な標的とコア経路を特定します15。併存疾患研究においては、巨視的な研究ホットスポットと分子レベルの経路や標的情報を統合することで、併存症メカニズムの理解を深め、その後の実験研究における計算予測や方向性の指針を提供します。しかし、間質性肺疾患と肺高血圧症の併存に関する研究は、マクロな知識マッピングと微視的な分子ネットワークを組み合わせた体系的な統合解析がまだ不足しています。したがって、本研究はWeb of Scienceコアコレクション(WoSCC)およびScopusデータベースを用いて、文献計量学的手法を用いてILD-PH併存疾患研究の発展軌跡と研究ホットスポットを包括的に概説しました。同時に、バイオインフォマティクスツールを用いて共存疾患に関連するコア遺伝子や潜在的な分子経路を特定し、その後の実験研究やターゲット的探索のための候補分子基盤と実験設計の方向性を提供しました。

プロトコル

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

この研究では、GeneCards、STRING、KEGGなどの公開されている二次データベースを使用しました。 中国のヒト遺伝資源規則第32条によれば、これらのデータベースは中国国内でヒト遺伝資源を直接収集するものではありません。したがって、本研究には倫理的承認やインフォームド・コンセントは必要ありませんでした。 このセクションで使用されるソフトウェアおよびプラットフォームの詳細なバージョン情報は 、材料表に記載されています。

1. 文献の収集と整理

  1. MeSHデータベース(材料表)にアクセスしてください。
  2. 「間質性肺疾患」と「肺高血圧症」という疾患用語を別々に検索し、関連する小見出しを取得してください。
  3. 特定されたMeSH用語と小見出しに基づいて包括的な検索戦略を策定します。
  4. 2026年3月9日にWoSCCデータベース(材料表)を開きます。
  5. 「詳細検索」を選択します。検索戦略の導入例は以下の通りです:TS=(「弥漫性実質肺疾患」または「弥漫性実質肺疾患」または「間質性肺疾患」または「間質性肺疾患」)およびTS=(「肺高血圧症」)。出版日を2016年1月1日から2025年12月31日まで設定し、「検索」をクリックしてください。
  6. 文書の種類として 「Articles and Review Articles」 を選択し、言語として 英語 を選択してください。記録内容として 「全文記録および引用文献 」を選択してください。記録をtxt形式でエクスポートしてwos.txtとして保存し、その後csv形式に変換してwos.csvとして保存します。
  7. 2026年3月9日にScopusデータベース(材料表)を開きます。
  8. 検索フィールドを「タイトル」/「要約」/「キーワード」に設定してください。検索戦略を導入します:TITLE-ABS-KEY(「びまん性実質肺疾患」または「弥漫性実質肺疾患」または「間質性肺疾患」または「間質性肺疾患」)およびTITLE-ABS-KEY(「肺高血圧症」)。2016年1月1日から2025年12月31日までの年範囲を選択し、医学を 主題分野として 選択し、「 検索 (補足表1)」をクリックしてください。
  9. エクスポートをクリックし、CSV形式を選択し、取得したすべてのレコードをエクスポートして、scopus.csvとして保存します。
  10. wos.csvを開き、DOIの列をコピーしてscopus.csvに貼り付けます。データ比較を行い、Excelの 重複削除 機能を使って重複レコードをマークし、重複を削除し、scopus1.csvを取得します。DOIを欠くごく少数の記録については、「タイトル+著者+年」の組み合わせを用いて手動でクロスチェックし、本研究に必要な文献の完全な含みを確実にしました。
  11. 新しいフォルダを「input directory」と「output directory」と名付けます。Place scopus1.csv重複除去後に入力ディレクトリに取得されます。CiteSpaceを開き、「 Data」をクリックし、「 Scopus」を選択し、対応するフォルダを指定し、「 Scopus(csv) 」> WoS ボタンをクリックしてScopusのデータフォーマットを変換し、2つのデータベースのフォーマットをtxt形式に統合します。得られるファイル名はscopus1.txt。
  12. 2つのデータベースからデータを統合します。scopus1.txtとwos.txtをCiteSpaceに配置し、重複除去と統合を行い、均一にフォーマットされた重複除去された文献データを取得します:dataset.txt、後続分析のために(補足表2)。
  13. 取得したwos.txtおよびscopus.csvファイルを確認し、重複除去プロセスがDOIを一致基準として使用し、dataset.txtファイルが正常に生成されているかを確認してください。

2. 年間出版量の傾向分析

  1. Microsoft Excelでは、年ごとに出版物数を数えて2つのデータ列(Year, Publications)を生成します。
  2. データセットを選択し、「チャート>>欄チャートを挿入」にアクセスすると、年間出版成果の欄チャートを生成できます。
  3. 横軸を 「年 」、縦軸を「 出版物」と指定してください。
  4. データラベルで各年の論文数を表示できるようにしましょう。
  5. すべてのフィギュアはタグ付き画像ファイル形式(TIFF)でエクスポートし、少なくとも300dpiの解像度を確保してください。

3. 国内・地域出版成果と国際協力分析

  1. VOSビューアーを起動し、「作成」を選択してください>「書誌データに基づく地図を作成」>「書誌データベースファイルからデータを読み取る」16。
  2. ステップ1.12で生成されたプレーンテキストデータセットをインポートします。
  3. 分析タイプとして 共著 者、分析単位として 国 を選択してください。
  4. 各国の最低文書数を40に設定し、出版量上位20か国を保持します。協力ネットワークが高出力国に焦点を当てつつ、地図の明瞭さと読みやすさを維持し、読者が直感的に国際的な研究力や協力パターンを把握しやすくすること。
  5. 「 選択項目の検証 」インターフェースで、すべての国を選択し、Excelにコピーして各国の出版物数と引用数をエクスポートします。
  6. 得られたExcel表で、出版物数別に上位10か国を選択し、その出版物数と引用数を示すチャートを作成します。
  7. 「終了」ボタンを選択して全国的なコラボレーションネットワークを構築し、GML形式でネットワークを保存してください。
  8. Scimago Graphicaを起動してGMLファイルをインポートします。
  9. ラベルフィールドをCountryにマッピングし、clusterフィールドタイプをStringに設定します。
  10. 可視化設定では、出版出力フィールド(通常はDocuments<または類似の名称>をSizeボックスに入れ、クラスターフィールドをColorボックスに設定し、labelフィールドをLabel、Tooltip、Unitボックスにマッピングします。
  11. Marks > Mapにアクセスしてください。エッジは線の曲率調整に、エッジカラーはノードの色設定に使います。
  12. 最終的な地図をPNG形式でエクスポートします。
  13. ステップ1.12で生成されたプレーンテキストデータセットをBibliometric Online Analysis Platform(https://bibliometric.com)にインポートし、「 引用データをアップロード」をクリックし、「 国別関係 」を選択して、可視化用の国別コラボレーションコード図を作成します。
  14. 重要なチェックポイントは、研究目的を反映しつつ、結果として得られるネットワークがバランスよく視覚的に明確になるよう、最小限の文書数を適切に調整することです。

4. ジャーナル出版成果と引用分析

  1. 同じデータセットをVOSviewerにインポートし、分析タイプとして Citation を選択し、分析単位として Source を選択します。
  2. 出典の最低文書数を5、引用数を20に設定します。
  3. 「 選択項目の検証 」インターフェースで、ジャーナルリストをExcelにコピーして、各ジャーナルの論文数と総引用数を取得します。
  4. 「終了」を選択すると、ジャーナルの共引用ネットワークマップが生成されます。引力と反発パラメータを調整してレイアウトを強化し、ビジュアライゼーションパネルで外観を洗練させ、マップを少なくとも300 dpiの解像度のTIFFとして保存してください。
  5. Excelでジャーナルを論文数で並べ替え、発表数で上位10誌を選びます。2026年3月9日、公式のJCRプラットフォーム(資料表)にアクセスし、それぞれのジャーナルを検索し、最新のインパクトファクターおよびJCR四分位数を記録します。出版物数別にトップ10のジャーナルを表示するチャートを作成しましょう。
  6. Excelでジャーナルを総引用数でソートし、引用頻度で上位10誌を選択します。2026年3月9日、公式JCRプラットフォームから最新のインパクトファクターおよびJCR四分位数を取得して記録してください。引用頻度でトップ10のジャーナルを表示するチャートを作成しましょう。

5. 高生産性著者協力ネットワーク分析

  1. データセットをVOSviewerにインポートし、解析タイプとして共 著 者を選び、分析単位として著 者 を選択します。
  2. 著者の最低ドキュメント数を3つに設定し、一定の活動レベルを持つ著者を絞り込みます。
  3. 「 選択項目の検証 」インターフェースで著者リストをコピーし、著者の出版物数と引用数をExcelファイルに保存してください。
  4. 「 完成 」を選択して著者コラボレーションネットワークを作成し、ネットワークレイアウトと外観を調整し、TIFF形式で保存します。
  5. Excelでは、著者を論文数順に並べ替え、最も生産的な10人の研究者を選び、ドーナツチャートを作成して論文数を表示します。
  6. 元のデータセットから引用数で上位10著者を取得し、それぞれの国を特定し、国ごとに異なる色を割り当て、引用頻度で上位10著者を示すチャートを作成します。

6. キーワード共生とテーマ進化分析

  1. CiteSpaceを起動し、データのインポート/エクスポート>に移動します。
  2. ステップ1.12でエクスポートしたtxtファイルを入力フォルダに入れます。 インポート/エクスポート インターフェースで入力・出力パスを設定し、ドキュメントタイプとして 「Article 」と「 Review 」を選択し、「 開始 」をクリックしてデータフォーマット変換を行います。
  3. 変換後、出力フォルダからデータフォルダにファイルをコピーします。CiteSpaceのメインインターフェースで「 新」をクリックし、プロジェクトディレクトリとデータディレクトリを設定し、データソースとして WoS を選択し、言語として 英語 を選択します。
  4. 右側のタイムスライシングパネルに移動し、スパンを2016年から2025年まで設定し、1年のウィンドウを採用し、ノードタイプとして キーワード を選択します。
  5. ネットワークスケーリングにg-index(k=10)を適用し、3つの剪定戦略を選択します: パスファインダー、 スライスされたネットワークの剪定、 マージされたネットワークの剪定です。
  6. 解析を実行する には「スタート 」をクリックしてください。完了後はワン クリッククラスタリングラベル最適化 機能を使ってキーワードの共現マップを作成します。
  7. コントロールパネルからノードおよびクラスタラベルの表示を設定し、ノードサイズなどの視覚要素を最適化します。
  8. タイムライン>レイアウトを選択してキーワードのタイムラインビューを生成してください。
  9. コントロールパネルで 「バーストネス」を選択し、「 リフレッシュ 」と「 ビュー 」を順にクリックし、表示する上位25キーワードの数を設定し、バースト強度でトップ25キーワードのチャートを生成します。生成された画像をTIFF形式でエクスポートして保存してください。

7. 参考文献共引用分析

  1. 同じデータセットをCiteSpaceに読み込みます。ステップ6.4–6.5で説明された時間範囲と剪定戦略を設定し、ノードタイプとして 引用 文献を選択します。
  2. 解析を実行した後、 ワンクリッククラスタリングラベル最適化 機能を使って参照共現マップを生成します。
  3. ノードとクラスタのラベルを調整し、 Clusters を選択して参照クラスタリングマップを生成します。
  4. バーストネスパネルでは、引用頻度で引用された上位20の参考文献を表示し、バースト強度で上位20の共引用文献のチャートを生成するように設定してください。
  5. すべての画像をTIFF形式でエクスポートして保存してください。

8. PPIネットワーク解析

  1. 2026年3月12日にGeneCardsデータベース(https://www.genecards.org)17にアクセスし、「間質性肺疾患」と「肺高血圧症」をキーワードで検索してください。検索に使用された疾患用語は文献検索のものと一致しており、追加の用語変異は拡大されていません。
  2. ターゲットのリストをエクスポートし、各検索ごとに関連性スコア≥1を付けます。抽出方法は、関連性スコアでソートし、スコア1≥すべてのターゲットをエクスポートすることでした。≥1の閾値は、文献に支持されている関連遺伝子の大多数を捉えつつ偽陽性を最小限に抑えられるため選ばれました。
  3. Rを使って2つのターゲットセットの交差点を得て、ILD-PHの併存疾患関連ターゲットを得ます。
  4. STRINGデータベース(https://cn.string-db.org/)18のMultiple Proteinsモジュールにアクセスし、併存疾患対象のリストを検索ボックスに入力し、種としてホモ・サピエンスを選択します。
  5. 「続ける」をクリックし、設定パネルで最低必要インタラクションスコアを高信頼度(0.700)に設定し、ネットワーク内の切断ノードを非表示にします。
  6. ネットワークを更新した後、 エクスポート メニューからインタラクションデータをTSVファイルとしてダウンロードします。
  7. Cytoscapeを起動し、ファイルシステムからネットワーク>インポートするファイル>からTSVファイルを読み込みます。
  8. Tools > NetworkAnalyzer > Network Analysis > Network Interpretation で「ネットワークを無向として扱う」を選択し、ノード次数を含むトポロジーパラメータを計算します。
  9. スタイルパネルでノードの形状、色、サイズ、その他の外観設定を設定し、ノードの位置を手動で調整して明確なレイアウトを実現します。
  10. PPIネットワークイメージを ファイル > エクスポート >ネットワーク 画像をファイルに保存し、ネットワーク解析結果を ファイル > エクスポート >テーブル からファイルへエクスポートします。
  11. エクスポートした表をExcelで開き、 次数 列の降順順に並べ、上位20のキーターゲットとその次数値を選び、データラベル付きの棒グラフを作成し、TIFF形式でエクスポートします。

9. KEGG経路濃縮解析

  1. Rを起動し、必要なパッケージのインストールおよびロードコマンドを入力してください(補足表3):
    install.packages("BiocManager")
    BiocManager::install(c("clusterProfiler", "org.Hs.eg.db"))
    library(clusterProfiler)
    library(org.Hs.eg.db)
  2. bitr()関数を用いてILD-PH併存症ターゲットの遺伝子シンボルをEntrez IDに変換します。Rで、次の入力を行います:
    coma_entrez <- bitr(coma_genes, fromType = "SYMBOL", toType = "ENTREZID", OrgDb = org.Hs.eg.db)
  3. enrichKEGG()関数を用いて、以下のパラメータで濃縮解析を行います:生物 = "has"、pvalueCutoff = 0.05、qvalueCutoff = 0.05。ベンジャミニ・ホッホバーグ法(BH)法が複数試験の補正に用いられました。以下のコードを入力してください:
    kegg_result <- enrichKEGG(gene = coma_entrez$ENTREZID,
    生物 = 「持っている」、
    pvalueCutoff = 0.05、
    qvalueCutoff = 0.05,
    use_internal_data = 偽)
    注:p値:元のp値で、与えられた濃縮レベルを観測する確率を表します。q値:ベンジャミニ・ホッホバーグ補正後のFDR(偽発見率)で、偽陽性率を制御します。本研究では、q<0.05を有意な濃縮の基準として用いています。
  4. 「Human Diseases」と「Metabolism」というキーワードで結果をフィルタリングし、人間の疾患や代謝に関連する経路を除去し、生物学的プロセスに関連する経路を保持します。ヒト疾患および代謝経路は主に、ILD-PH併存症の線維症、炎症、血管再構築機構と弱い関連を持つ疾患および代謝ネットワークの全体的なメカニズムを記述します。したがって、主要なシグナル伝達経路に焦点を当てるために除外されました。登場:
    kegg_result_df <- as.data.frame(kegg_result)
    kegg_filtered <- kegg_result_df[!grepl("人間の病気|代謝」kegg_result_df$説明)、]
  5. 経路を遺伝子数で降順に並べ替え、上位10の経路を選択し、dotplot()関数を使ってドットプロットを作成し、PNG形式でプロットをエクスポートします。登場:
    top10_pathways <- head(kegg_filtered[order(kegg_filtered$Count, 減少=TRUE), ], 10)
    dotplot_result <- dotplot(enrichResult(select(top10_pathways)), showCategory = 10)
    ggsave("KEGG_dotplot.png", dotplot_result, width=8、height = 6、dpi=300)
  6. 上位10の経路とそれに関連するターゲット遺伝子を抽出し、2列表(経路名、ターゲット遺伝子)を作成し、タブで区切られたTXTファイルとして保存します。
  7. ファイルをCytoscapeにインポートし、 スタイル パネルでパスウェイノードとターゲットノード間の形状と色の違いを設定し、レイアウトを手動で調整し、パスウェイ-ターゲットネットワーク画像20をエクスポートします。

結果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

データ検索とスクリーニング

合計で2,400件の記録がScopusデータベースから収集され、696件がWoSCCデータベースで特定されました。2つのデータセットを統合し、533件の重複記録を削除した後、最終的に合計2,563件のユニークな論文が後続の文献計量分析のために含まれました(図1)。

年間出版物の傾向

2016年から2025年までの間質性肺疾患および肺高血圧症分野における年間論文発表量は 図2に示されています。10年間で、論文数は変動する増加傾向を示しました。最初の4年間は比較的安定していましたが、その後2020年から2022年、2023年から2025年にかけて急激な増加が続き、それぞれ2022年と2025年に2度のピークに達しました。全体として、論文数は2016年の142件から2025年には402件に増加し、ほぼ3倍の増加を示しています(図2)。

国内出版物と国際協力

合計20か国が40本以上の論文の基準を満たし、国内コラボレーションネットワーク分析に含まれました。アメリカ合衆国は、823件の論文と21,943件の引用で、論文数と引用頻度の両方でトップでした。イタリアが271本の論文(7,037引用)で2位となり、フランス(237本、8,172件)、イギリス(231件、9,764件)、日本(205件、3,221件)が続きました。中国は185件の論文と2,978件の引用で6位、ドイツは184件の論文と7,932件の引用で7位にランクされました(図3A、表1)。

国際協力に関しては、総リンク強度指標により、米国(総リンク強度=523)、イタリア(448)、イギリス(447)、ドイツ(443)、フランス(405)が最も緊密な協力関係を示していることが示されました(図3B)。コラボレーションネットワーク分析では、主に3つのクラスターが特定されました。最初のクラスターは、ベルギー、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、オランダ、ポーランド、スペイン、スイス、トルコを含む10のヨーロッパ諸国で構成され、高度に相互に連結されたヨーロッパの研究ネットワークを形成しました。2つ目のクラスターは、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、インド、日本、韓国、イギリス、アメリカ合衆国の9か国で構成されていました。このクラスターはアメリカ合衆国を中心に、アジア、アメリカ大陸、オセアニアの主要な研究力を統合し、地域横断的な協力パターンを示しました。3つ目のクラスターはオーストリアのみを含み、比較的独立した協力パターンを示しました(図3C)。

ジャーナル出版成果と引用分析

この分野に掲載されているジャーナルの中では、Journal of Clinical Medicine(54件)、Pulmonary Circulation(53件)、Clinical Rheumatology(51件)が論文数で最も多く、Chest誌(IF = 8.6、Q1)およびFrontiers in Immunology(IF = 5.9、Q1)が、生産性の面でトップ10誌の中で最も高いインパクトファクターを示しました(図4A)).引用数の影響に関しては、European Respiratory Journal(1,885引用)、Journal of Heart and Lung Transplantation(1,817引用)、European Respiratory Review(1,600引用)が最も影響力のある学術誌として浮上しました(図4B)。ジャーナルの共存ネットワークは、呼吸器医学、リウマチ学、移植学のジャーナル間で高いクラスター化が見られ、ILDとPHの併存症管理には学際的な協力が必要であることが明らかになりました(図4C)。

著者の出版成果とコラボレーションネットワーク

最も生産的な著者の中では、アメリカのネイサン・スティーブン・Dが45本の論文でトップで、次いでフランスの著者たちが続きました。Launay, David(27)、Cottin, Vincent(27)、Humbert, Marc(26)など、フランスがこの分野の重要な貢献者であることが際立っています(図5A、表2)。引用への影響に関しては、Nathan、Steven Dも2,446回でトップ、Humbert, Marc(1,675)、Cottin, Vincent(1,347)、Shlobin, Oksana A(1,153)が大きな影響力を示し、アメリカ合衆国とフランスが高被引用者リストのトップを占めました(図5B)。著者共同研究ネットワークは合計6つのクラスターを特定しました。全体として、協力のパターンは主に国内に集中し、国際的な協力は比較的限定的でした(図5C)。

キーワードの共生とテーマの進化

高頻度キーワードの中では、「人間」や「記事」といった一般的なデータベースインデックス用語に加え、「肺高血圧症」「間質性肺疾患」「全身性硬化症」といった疾患特有のキーワードが中心的な位置を占めており、この分野の主要な研究テーマを反映しています(表3)。中心性分析により、治療薬(アザチオプリン、コルチコステロイド療法)、研究デザイン用語(ランダム化比較試験、臨床論文、症例報告)、および症状記述子(呼吸困難)に関連する用語が高い中間性を示し、病因、症状、診断、治療、予後など異なるテーマをつなぐ橋渡しの役割を果たしていることが明らかになりました。全体として、この分野の研究は臨床的証拠、特に免疫抑制療法に関連する臨床研究に大きく依存しています(図6A、表4)。

図6Bに示される最も強い引用率を持つ上位25キーワードの分析によると、研究の焦点は時間的に変化していることが観察できます。初期の急増には「病態生理学」や「肺拡散能力」(2016–2020年)といった用語が含まれ、中期には「鑑別診断」や「肺洗浄」(2018–2022年)に重点が置かれ、最近では「COVID-19」「疲労」「NT-proBNP」「集中治療室」(2021–2025年)などの用語が強調され、基本的なメカニズムから診断手技、バイオマーカーの同定、集中治療管理へとシフトしたことを反映しています。

タイムラインビューは、主要な研究テーマの時間的変化を示しています(図6C)。初期のバースト(2016–2020年)には、「優先ジャーナル」「病態生理学」「肺拡散能力」「ランダム化比較試験(トピック)」「断層撮影」といった用語が含まれ、基本的な病態生理学的メカニズムと診断画像への重点を反映していました。中期の爆発的期間(2018–2022年)では「鑑別診断」、「肺洗浄」、「ステロイド」、「診療ガイドライン」が行われ、診断手技と臨床管理への移行を示しました。最近の報告(2021–2025年)では、「コロナウイルス病2019」「検査検査」「疲労」「アミノ末端プロ脳ナトリ利尿ペプチド」「集中治療室」「レシーバー操作特性」などが含まれ、COVID-19関連の影響、バイオマーカーの同定、集中治療への関心が高まっており、基本的な病態生理学や肺機能検査から臨床評価ツールや標的治療への進展を示しています。

参考文献共引用分析

参照共引用ネットワークは16の主要なクラスターを特定し、最大のクラスターは特発性肺線維症、全身性硬化症、結合組織疾患、肺高血圧症、進行性肺線維症に焦点を当てており、この分野の中核的知識領域を反映しています(図7A)。最も頻繁に引用された文献は全身性硬化症の臨床管理に関する研究であり、続いて間質性肺疾患に関連する肺高血圧症に対する吸入トレプロスチニルの有効性に関する研究、そして肺高血圧症の血行動態的定義と臨床分類の更新研究(4,21,22)(表5).中間性の中心性に関しては、全身性硬化症関連間質性肺疾患に対するマイコフェノール酸モフェチルと経口シクロホスファミドを比較したランダム化比較試験が最高位にランクされ、それに次いで結合組織疾患に関連する肺動脈高血圧症の初期併用療法に関する研究が続きました。これにより、これら二つの研究が異なる研究領域をつなぐ上で重要な橋渡し役割を果たすことが示されています(図7B、 表6)。引用バースト分析は、この分野における影響力のある研究の時間的進化を示しました。初期のバースト(2016-2019年)には特発性間質性肺炎のATS/ERS分類や、全身性硬化症に関連する肺動脈高血圧症のスクリーニングのためのDETECT研究が含まれていました。中期の爆発(2017-2021年)は、2015年のESC/ERS肺高血圧症診断・治療ガイドラインおよび硬皮症関連間質性肺疾患のSLS II試験を含みます。最近の2020-2025年の研究には、2022年の特発性肺線維症に関するATS/ERS/JRS/ALAT臨床実践ガイドラインや、進行性線維化間質性肺疾患におけるニンテダニブの研究が含まれます。この進化は、診断分類から標的治療戦略へのシフトを反映しています(25,26,27,28)(図7C)。

重複する遺伝的標的のPPI解析

ベン図解析により、ILDとPHに関連する271の重なる遺伝子が特定されました(図8A)。これを基に、これらの共通ターゲット間の機能的関係を探るPPIネットワークが構築されました(補足表4)。PPIネットワークは271ノードと3,414エッジで構成され、平均ノード次数は25.2で、密に接続されたネットワークを示しています。PPIネットワークの可視化は、複数の機能クラスターを持つ高度に相互接続されたアーキテクチャを示しています(図8B)。次数中心性で順位付けされた上位20の遺伝子には、FN1、IL6、TNF、AKT1、EGFR、TGFB1、CTNNB1、IL1B、TP53、MMP9、ALB、STAT3、INS、IL10、CXCL8、CCL2、ICAM1、IFNG、SMAD4、CRPが含まれ、これらの分子は相互作用ネットワークの中心的なハブとして位置づけられています(図8C)。炎症性および線維性の過程が併存症の候補となる可能性があり、これらは実験的な検証を必要とします。濃縮経路は併存症メカニズムに関与する潜在的なコア候補経路を示唆しています。

KEGG経路濃縮解析

ILDとPHの併存の機能的メカニズムをさらに明らかにするため、重複する遺伝的標的に対してKEGG経路濃縮解析が実施されました(補足表5)。最も顕著に濃縮された経路には、PI3K-Aktシグナル伝達経路、リラクシンシグナル伝達経路、インテグリンシグナル伝達経路、FoxOシグナル伝達経路、局所接着経路、HIF-1シグナル伝達経路、細胞老化経路、TGF-βシグナル伝達経路、MAPKシグナル伝達経路、ホスホリパーゼDシグナル伝達経路が含まれます(図8D)。経路-標的ネットワークは、これらの濃縮経路とPPIネットワークで同定されたハブ遺伝子との相互接続を可視化します(図8E)。特に、AKT1、EGFR、TGFB1、IL6、TNF、FN1などのコア遺伝子は複数の経路、特にPI3K-Akt、MAPK、TGF-βシグナル伝達に関与していることが示されており、これらの経路はさらなる実験的または臨床的検証を必要とする候補メカニズムであることを示唆しています。

プロトコル検証と再現性チェックポイント

プロトコル検証では、各モジュールが期待される出力を達成し、主要な再現性チェックポイントを満たしていることの確認が必要です。ビブリオメトリクスモジュールでは、年間出版量の列状チャート、全国的なコラボレーションネットワークマップ、トップ10のジャーナルと著者のランキング表が期待されます。再現性チェックポイントは、重複除去されたレコード数が元々取得されたレコードの80%以上を占めること、CiteSpaceのデータ変換がエラーなく完了すること、そして主要な国ノードがコラボレーションネットワーク内で明確に識別できることです。PPIネットワーク解析モジュールでは、≥250ノードと≥3,000エッジを含むPPIネットワークグラフ、および度数別にランク付けされたトップ20のハブ遺伝子のリストが期待されます。チェックポイントは以下の通りです:STRINGの信頼度閾値は0.700に設定し、Cytoscapeで計算される平均ノード次数は≥20、ネットワークには切断された孤立ノードが存在しないこと。KEGG濃縮解析モジュールでは、期待される出力は上位10の有意経路のドットプロットと経路–ターゲットネットワークグラフです。チェックポイントは、濃縮解析が p < 0.05、 q < 0.05であること、そして「ヒト疾患」および「代謝」カテゴリーを除外した後に少なくとも5つの経路が残ること、そしてドットプロットが順位付けとともに遺伝子数の明確な減少傾向を示すことを求めています。

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図1:データベース検索結果のベン図。 この図は、ScopusおよびWeb of Scienceコアコレクション(WoSCC)データベースから取得されたレコード数と、削除された重複レコードの数を示しています。重複する領域はDOIによって特定された重複記録を表し、最終的に書目計量分析に使用される一意記録を示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図2:間質性肺疾患-肺高血圧症の研究成果および引用(2016–2025年)。 ILDおよびPH研究における年間論文量および引用傾向(2016–2025年)。棒グラフは年間の記事数を示し、折れ線グラフは累積引用頻度を表しています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図3:国内・地域出版物の成果と国際協力。 (A) 全国出版物および引用順位;(B)国間協力コード図;(C) 国際的な協力ネットワーククラスター。国内の出版物および引用順位、コード図による国間コラボレーションの連携、国際コラボレーションネットワークのクラスタリングパターンがこの図に示されています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図4:ジャーナル出版の出力と引用数。 (A) 出版量別トップ10のジャーナル;(B) 引用インパクトによるトップジャーナル;(C) ジャーナル共生ネットワーク。 出版件数と引用数でランキングされ、上位10誌がインパクトファクターと四分位数とともに提示されます。このネットワークは、ジャーナルの出版量や協働関係を直感的に示します。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図5:高生産性の著者コラボレーションネットワーク。 (A) 生産的な著者トップ10;(B) 引用数の影響力による著者トップ10;(C) 著者コラボレーションネットワーク。著者は出版数と引用の影響力で分類されていました。トップ10著者の国籍はダウンロードされたWeb of Scienceファイルから取得され、図で示されました。クラスタリングネットワークは、著者と共同作業のパターンを明確かつ直感的に示しています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図6:キーワードの共起とテーマの進化。(A) キーワードの共現クラスタリング;(B)トップ25のバーストキーワード;(C) キーワード進化タイムライン。 キーワード分析は、gインデックスを10に設定したCiteSpaceとランダムフォレストアルゴリズムを用いて行われました。共起マップはノードのサイズと色を調整して生成され、ノードに対してクラスタ解析が行われてクラスタマップが得られました。タイムラインビューは主に過去10年間の研究動向と変化を示しています。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図7:参考文献共引用分析。 (A) 共被引用文献のクラスタ分析。(B) 高被引用文献の共引用ネットワーク。(C) 最も強い引用数を持つトップ20の参考文献。共被引用の参考文献分析は、g指数を10に設定しランダムフォレストアルゴリズムを用いたCiteSpaceを用いて実施されました。共引用ネットワークはノードのサイズと色を調整して生成され、ノードに対してクラスタリング解析が行われ、異なるテーマ研究分野が明らかになりました。引用バースト検出は、過去10年間の研究ホットスポットの変化を反映し、最も強い引用バーストとその活動期間を持つ上位20の参考文献を特定しました。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図8:ILD-PH併存症に関連するハブターゲットおよび濃縮経路の同定。 (A) ILDとPHに関連する重なり合う遺伝子を示すベン図。(B) タンパク質間相互作用(PPI)ネットワーク。(C) PPIネットワークから特定されたトップ20ハブターゲット。(D) 重複する遺伝的標的のKEGG経路濃縮解析。(E) シグナル伝達経路と対応する標的遺伝子との関連を示す相互作用ネットワーク。併存疾患関連遺伝子は、GeneCardsからILDとPHターゲットの交差点として得られました。STRING≥PPIネットワーク(信頼度0.700)を構築し、Cytoscapeで可視化し、ノードの次数で上位20のハブを選びました。KEGG濃縮(q < 0.05、BH補正)を実施し、ヒトの疾患および代謝経路を除外しました。シグナル伝達経路とそれに対応する標的遺伝子との関連を示すために、経路-標的ネットワークを構築しました。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

階級国文書引用文献論文あたりの平均引用数総リンク強度
1アメリカ合衆国8232194326.7523
2イタリア271703726.0448
3フランス237817234.5407
4イギリス231976442.3447
5日本205322115.7147
6中国185297816.168
7ドイツ184793243.1443
8カナダ153598239.1282
9スペイン133512238.5294
10オーストラリア123433435.2217

表1:出版物の排出量と引用頻度のトップ10か国。 データは2026年3月9日にWeb of ScienceコアコレクションおよびScopusデータベースから取得され、重複除去後に統合されました。国は出版物(文書)総数で順位付けされました。「総リンク強度」は、VOSviewer共著者ネットワーク内の他国との協力リンク強度の合計を示します。論文ごとの平均引用数は引用数/文書数として計算されます。

階級著者文書引用文献国
1ネイサン、スティーブン・D452446アメリカ合衆国
2ローネイ、デイビッド27784フランス
3コッティン、ヴィンセント271347フランス
4ハンバート、マーク261675フランス
5ニクプール、マンダナ22250オーストラリア
6アラノア、ヤニック21482フランス
7スティーブンス、ウェンディ20236オーストラリア
8ハチュラ、エリック20706フランス
9カンナ、ディネシュ20755アメリカ合衆国
10プラウドマン、スザンナ17163オーストラリア

表2:ILDおよびPH分野における生産性の高い著者トップ10。 著者は総論文数でランク付けされました。少なくとも3本の論文を持つ著者のみが含まれていました。引用数は、著者の論文がデータセットで引用された総回数を表します。国別は、取得した記事に記載された著者の主機関に基づいています。

階級キーワード伯爵
1人間2311
2肺高血圧症2289
3間質性肺疾患2201
4記事1719
5人間1544
6女性1444
7男性1410
8成虫1276
9中年期903
10主要な臨床研究897

表3:頻度別トップ10キーワード。 重複除去されたデータセットからキーワードを取得し、CiteSpaceで解析しました。頻度は、検索した文献のタイトル、要旨、またはキーワードフィールドにおける各キーワードの出現回数を示します。一般的な索引付け用語はデータベースによって自動的に割り当てられ、特定の研究焦点ではなく索引作成の実践を反映しています。

階級キーワード中心性
1人間0.95
2記事0.71
3アザチオプリン0.44
4臨床的特徴0.43
5ランダム化比較試験(トピック)0.42
6コルチコステロイド療法0.41
7人間0.39
8臨床論文0.35
9症例報告0.35
10呼吸困難0.28

表4:中心性別トップ10キーワード。 中心性はCiteSpaceを用いて、異なる研究クラスター間の橋渡しとなるキーワードを特定しました。中心性値が高いほど、連結性が強くなり、共生ネットワークにおける媒介的役割が大きくなることを示します。

階級伯爵引用文献
168カンナ D, 2017, SYSTEMIC SCLEROSIS @ LANCET, V390, P1685-1699
241Thenappan T, 2021、間質性肺疾患による肺高血圧症における吸入トレプロスチニル @ N ENGL JOURNAL MED, V384, P325-334
336Celermajer DS, 2019, 肺高血圧症の血行動態的定義と最新の臨床分類 @ EUR RESPIR J, V0, P53
432コッティン V, 2020, 線維化性肺疾患のスペクトラム @ N ENGL JOURNAL, V383, P958-968
529シュロビンOA、2020年、間質性肺疾患におけるグループ3肺高血圧症の問題:診断のジレンマと胸部治療の難問、V158、P1651-1664
627Gahlemann M, 2019, NINTEDANIB for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease @ N ENGL JOURNAL, V380, P2518-2528
726Cottin V, 2019, 進行性線維化間質性肺疾患におけるニンテダニブ @ N ENGL JOURNAL MED, V381, P1718-1727
826Richeldi L, 2022年、特発性肺線維症(最新情報)および成人の進行性肺線維症:公式のATS/ERS/JRS/ALAT臨床実践ガイドライン@ AM J RESPIR CRIT CARE MED、V205、P0
924Clements PJ, 2016年、ミコフェノール酸モフェチルと経口シクロホスファミドの強皮症関連間質性肺疾患(SLS II)における比較:ランダム化比較二重盲検並行群試験@LANCET RESPIR MED、第4巻、P708-719
1023Hoeper MM, 2022, 2022 ESC/ERS 肺高血圧症診断および治療ガイドライン @ EUR HEART J, V43, P3618-3731

表5:最も頻繁に引用される参考文献トップ10。 引用文献は重複除去されたデータセットから取得され、CiteSpaceで解析されました。「カウント」とは、文献内で引用される頻度を指します。最も高い共引用数の参考文献のみが表示されます。

階級中心性引用文献
10.42Clements PJ, 2016年、ミコフェノール酸モフェチルと経口シクロホスファミドの強皮症関連間質性肺疾患(SLS II)における比較:ランダム化比較二重盲検並行群試験@LANCET RESPIR MED、第4巻、P708-719
20.41Barbera JA, 2017年、結合組織疾患関連肺動脈高血圧症(CTD-PAH)におけるアンブリセンタンおよびタダラフィルの初期併用療法:AMBITION TRIAL @ ANN RHEUM DIS, V76, P1219-1227 のサブグループ解析
30.32Hachulla E, 2013, 現代管理時代における全身性硬化症関連肺動脈高血圧症の生存率 @ ANN RHEUM DIS, V72, P1940-1946
40.26Visovatti S, 2019年、「全身性硬化症@関節炎リウマチにおける共存肺高血圧症および間質性肺疾患の有病率および治療結果」、V71, P1339-1349
50.25Dimopoulos K, 2014, 線維化性特発性間質性肺炎に関連する肺高血圧症におけるボセンタン @ AM 呼吸クリットケアメディ、V190, P208-217
60.24Smith P, 2021、間質性肺疾患による肺高血圧症にトレプロスチニルを吸入した @ N. ENGL.J. MED, V384, P325-334
70.24Pausch C, 2022, 特発性肺動脈高血圧症の表現型解析:登録分析 @ LANCET RESPIR MED, V10, P937-948
80.21Cottin V, 2019, 進行性線維化間質性肺疾患におけるニンテダニブ @ N ENGL JOURNAL MED, V381, P1718-1727
90.21ベゲッティ M, 2016, 2015 ESC/ERS 肺高血圧症診断および治療ガイドライン:欧州心臓学会(ESC)および欧州呼吸学会(ERS)の肺高血圧症診断・治療合同タスクフォース:欧州小児・先天性循環器学会(AEPC)@ 国際心肺移植学会(ISHLT)の支持を受けている。 ヴュー。ハート誌、P67-119
100.21Pope JE, 2018, 専門家による全身性硬化症の治療アルゴリズム @ 関節炎リウマチル, V70, P1820-1828

表6:中心性の観点からトップ10の参考文献。 中央性はCiteSpaceを用いて計算されました。異なる共引用クラスターをつなぐ橋渡しとしての参考文献の重要性を測定します。値が高いほど、参考文献が多様な研究テーマの統合において重要な役割を果たしていることを示します。

補足表1:Web of ScienceコアコレクションおよびScopusのデータベース検索パラメータ。 この表は、文献検索プロセス中に適用されるデータベースのバージョン、アクセス日、検索フィールド、日付範囲、文書の種類、言語制限、および主題分野のフィルターを詳細に示しています。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表2:Web of ScienceおよびScopusから重複除去前後に取得した全文献記録。 この表は、Web of ScienceコアコレクションおよびScopusから特定されたすべての文書の完全なエクスポート記録を示しています。この表は3つのセクションで構成されています:WoSCC単独の記録、Scopus単独の記録、そして重複除去された統合リストです。重複記録はDOIに基づいて特定され、削除されました。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表3:本研究でデータ処理、分析、可視化に使用されるRスクリプト。 この表は、本研究で使用されたすべてのRスクリプトを一覧にしており、文献計量分析、データ統合および重複除去、ベン図生成、交差遺伝子の統計およびプロットタスクに用いられます。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表4:タンパク質間相互作用(PPI)生データ。 この表は、STRINGデータベースからダウンロードされ、PPI解析ステップで可視化された具体的なデータを示しています。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足表5:本研究のために取得したKEGG経路の詳細な生データ。 この表は、KEGG(京都遺伝子・ゲノム百科事典)経路富集解析の完全な生データを示しています。経路識別、経路名、経路にマッピングされた入力遺伝子の数、関与遺伝子のリスト、特定の濃縮パラメータが含まれます。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

ディスカッション

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究は、ILDとPHの併存症を探るために、文献計量学とバイオインフォマティクスを統合的に応用した初の例です。過去10年間のこの分野の発達の軌跡、知識構造、最先端トレンドを体系的にレビューし、分子レベルでこの併存状態の基盤となるハブ遺伝子と主要なシグナル伝達経路を特定しています。マクロトレンドの観点から見ると、この分野の年間論文数は2016年の142件から2025年には402件に増加し、ほぼ3倍の増加を示しており、ILD-PH併存症に対する学術的関心の持続的な増加を反映しています。2020年から2022年および2023年から2025年の2つの期間に大きな急増が観察されました。成長の転換点は2020年頃で、COVID-19パンデミックと重なった。パンデミックがILDやPHの誘発または悪化を通じて、関連研究の急増を間接的に促進した可能性があります。2022年から2023年のピークは、PH-ILD治療法の探索、検証、臨床的初期応用の増加に起因すると考えられます 29,30,31。後者の急増は、新規標的治療の開発と診断における人工知能の応用によって部分的に説明できる。

国内貢献と国際協力に関しては、アメリカが823件の論文と21,943件の引用でトップでした。その中心的な位置は、出力量だけでなく、他国と比べて国際協力ネットワークにおける総リンク強度が大幅に高いこと、広範な協働ネットワークを形成していることにも表れています。イタリア、フランス、イギリスなどのヨーロッパ諸国もこれに続き、緊密な協力関係を持つ高度に相互に結びついた研究クラスターを形成しました。アジア諸国の中では、日本と中国がそれぞれ5位と6位にランクされましたが、ドイツやフランスなどのヨーロッパ諸国に比べて論文あたりの引用数は著しく低く、この分野における学術的影響力にさらなる改善が必要であることを示しています。ジャーナルの流通面では、 European Respiratory Journal や Journal of Heart and Lung Transplantationなどの影響力の高いジャーナルがこの分野で最も影響力のある研究成果を掲載し、 Journal of Clinical Medicine や Pulmonary Circulation のような専門誌が論文の大部分を占めています。この分布パターンは、この分野の研究が主に呼吸器専門誌に掲載されている一方で、学際的な協力も含んでいることを示しています。著者レベルでは、アメリカの学者ネイサン・スティーブン・Dが論文数と引用数の両方で1位にランクされ、この分野で最も影響力のあるコア研究者となりました。フランスの学者ローネー、ダヴィッド、コタン、ヴァンサン、アンベール、マルクはフランスを中心とした第2の研究力を形成しました。この分布は、国別および学術誌の分析で観察された米国とフランスの優位性と非常に一致しており、ILD-PH併存疾患研究における両国の主導的役割をさらに裏付けています。

このプロトコルにおける文献計量学とバイオインフォマティクスの統合は、単独のどちらの方法を超えた二重層の分析フレームワークを提供します。Bibliometricsは、文献からマクロレベルの研究動向、コラボレーションネットワーク、進化するホットスポットを捉え、この分野を俯瞰して見ることができます。一方、バイオインフォマティクスは公開データベースから分子データを活用し、候補遺伝子、タンパク質相互作用、濃縮経路を特定します。この二つの層を結びつけることで、研究者は分子標的や経路が新たな臨床的関心と整合しているかどうかを評価し、文献に根拠があり機構的に妥当な仮説を生み出します。この相乗効果は、ILD-PHのような複雑な併存疾患において特に価値があり、学際的な統合が不足しやすい場合です。

研究テーマの進化的軌跡に関しては、キーワードや参考文献の共生およびバースト検出分析が総合的に示され、この分野の発展の道筋が明らかになります。すなわち、疾患メカニズムの理解から診断・治療規範の探求、そして精密管理と予後評価へと至るまでの段階です。2016年から2020年にかけて、「病態生理学」「肺拡散能力」「断層撮影」といったバーストキーワードの登場は、ILD-PHの病理機構や肺機能・画像診断法に関する基礎研究を反映しています。2018年から2022年にかけて、「鑑別診断」「診療ガイドライン」「ステロイド」といったキーワードが、標準化された臨床診断と治療が注目の的となったことが示されました。2021年から2025年にかけて、「COVID-19」「疲労」「NT-proBNP」「集中治療室」「受講者運用特性」といったキーワードが、研究ホットスポットが精密かつ集中治療管理へとシフトしていることを示しました。この進化的傾向は、初期の画期的な研究が特発性間質性肺炎の分類やスクリーニングのためのDETECT研究を含む診断的基盤を確立したことで、参考文献分析によってさらに支持されています。2015年のESC/ERS肺高血圧症ガイドラインなどの中期ガイドライン文書は、診断と治療の標準化を促進しました。最近では、IPFの臨床実践ガイドラインの更新や進行性線維化ILDにおけるニンテダニブの試験を含む一時的な論文が発表され、実証的治療から標的的を絞った精密介入へのシフトを示しました。

分子メカニズムレベルでは、バイオインフォマティクス解析により271のILD-PH併存遺伝子が特定され、その後のネットワーク解析によりこの併存症の分子基盤の可能性が明らかになりました。PPIネットワークでは、FN1、IL6、TNF、AKT1、EGFR、STAT1を含む20のコア遺伝子間で高い結合性が示されました。その中で、FN1は細胞外マトリックス(ECM)の重要な構成要素であり、マトリックスの組み立ておよび再構築に関与しています。ILDにおける線維化過程は過剰なECM沈着を引き起こす可能性があり、これは機械伝達や成長因子隔離を通じて肺血管の再構築を引き起こすと推測されています。IL6、TNF、IL1Bなどの炎症因子はILDの炎症性損傷を引き起こすだけでなく、内皮細胞を活性化し平滑筋の増殖を促進することでPHの開始と進行にも関与している可能性があります(38,39,40,41)。KEGG経路濃縮解析により、これらのコア遺伝子はPI3K-Akt、TGF-β、MAPK、HIF-1、インテグレインシグナル伝達経路などの重要なシグナル伝達ネットワークにマッピングされました。これらの経路は、肺線維症および肺高血圧症の病因に関与することが以前から確認されています。具体的には、TGF-βシグナル伝達経路は肺線維症と血管再構築の両方に関与し、ILDとPH 42,43,44をつなぐ重要な分子の架け橋として機能します。HIF-1シグナル伝達経路は血管収縮および血管再構築を調節します45,46;また、PI3K-Akt経路は細胞の生存、増殖、炎症に広く関与しています(47,48,49)。上記のバイオインフォマティクス解析に基づき、本研究はILDとPHが複数のシグナル伝達経路の活性化を共有している可能性を予備的に示唆しています。今後の研究は以下の方向に焦点を当てるべきです。まず、IPF-PHやCTD-ILD-PHなどの異なるサブグループの分子特性を含むILD-PH併存のサブタイプ層別メカニズムの探求;第二に、併存疾患に対する標的薬の開発と臨床翻訳の推進;第三に、グローバルな多センター協働ネットワークの構築強化。

このプロトコルの実用的な再現性を高めるため、本研究では問題が発生しやすい以下のステップについて説明します。まず、異なるデータベースが一貫性のないフィールドタグやファイル形式を使用している場合、データベースエクスポートの互換性が低下することがあります。Web of Scienceの場合は「Full Record and Cited References」、Scopusの場合は「すべての利用可能なフィールドを含むCSVエクスポート」などの標準化されたタグセットを付けたプレーンテキスト形式での記録エクスポートを推奨します。第二に、DOIが欠落していたり、余分なスペースや小文字の文字などの細かなバリエーションがある場合に重複マッチングの衝突がよく発生します。私たちのプロトコルでは、DOIを主要な重複除去キーとして使用しています。もし記録にDOIがない場合は、タイトル、著者名、出版年、ジャーナルを組み合わせた複合キーを使用します。フォーマットの不一致がある場合は、句読点を削除し、小文字に変換し、空白をトリミングする文字列正規化ステップを適用します。第三に、バイオインフォマティクス解析における閾値感度、例えばSTRINGの結合スコアカットオフや差異発現におけるp値およびlogFCカットオフは、結果として得られるPPIネットワークやハブ遺伝子リストに強い影響を与えることがあります。不安定が観察された場合は、より保守的な閾値を選択するか、複数のデータベースから証拠を統合してください。第四に、KEGGフィルタリングや出力エラーは、経路注釈の欠如や更新された経路マップの取得失敗として現れることがあります。これは通常、古いKEGG APIバージョンや誤った生物コードが原因です。クラスタプロファイラーなどの最新バージョンのエンリッチメントツールがインストールされていること、そして生物パラメータが正しく設定されていること、例えば人間の場合は「has」が設定されていることを確認しましょう。出力にマッピングされた遺伝子のない経路が含まれている場合は、入力遺伝子識別子が注釈データベースのバージョンと一致しているか確認してください。これらの調整を試みることで、研究者は対応する問題を予備的に特定し解決することができます。

全体として、このプロトコルは文献計量学によるマクロレベルのホットスポット識別と、バイオインフォマティクスによる併存症ターゲットマイニングを組み合わせた予備的探査アプローチであり、併存疾患研究に有用な洞察をもたらす可能性があります。しかしながら、このプロトコルにはいくつかの制限があることを認めておくべきです。再現性に関しては、このフレームワークが他の併存疾患に適用できるかどうかは、データベースのカバレッジ、検索戦略、疾患用語、関連する分子データセットの入手可能性などの要因に依存する場合があります。書誌計量学の要素は英語以外の記事を除外しており、これにより知識マップの包括性が制限される可能性があります。バイオインフォマティクスの要素は、多様なデータソースやサンプル組成を持つ公開データベースに依存しており、その結果の再現性やデータセット間の整合性に影響を与える可能性があります。さらに、データベースの更新日も結果に影響を与えることがあります。最後に、すべてのバイオインフォマティクスの発見は因果関係ではなく連想的かつ仮説生成であり、新たな研究課題に適用する前には動物モデルや臨床コホート研究によるさらなる検証が必要です。

開示事項

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

著者らは本研究に利益相反はないと報告しています。

謝辞

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

著者らは、非感染性慢性疾患国家科学技術主要プロジェクト(2024ZD0522300、2024ZD0522301)および中国医学科学院非営利中央研究所基金(2022-ZHCH330-01)からの財政支援に感謝いたします。

材料

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この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
ビブリオメトリックオンライン分析プラットフォームK-Synth Srl (ビブリオメトリック)https://bibliometric.comオンライン分析プラットフォーム; モジュール: 国別関係; 国別協力コード図を生成; 2026年3月10日アクセス
CiteSpaceDrexel University6.4.R1ビブリオメトリック分析; 時間スライス: 2016〜2025; ノードタイプ: キーワード、参照; 剪定: Pathfinder + Pruning sliced networks
clusterProfiler (Rパッケージ)Guangchuang Yu et al.4.13.2KEGGエンリッチメント分析; 閾値: p < 0.05, q < 0.2
CytoscapeCytoscape Consortium3.10.3ネットワークの可視化と分析; プラグイン: CytoHubba; アルゴリズム: 度中心性; ハブ遺伝子識別に使用
GeneCardsWeizmann Institute of Sciencehttps://www.genecards.org遺伝子情報データベース; データベースバージョン 5.22; 2026年3月12日アクセス; フィルタリング基準: 関連性スコア ≥ 1
Journal Citation Reports (JCR)Clarivate Analyticshttps://jcr.clarivate.comジャーナルインパクトファクターおよび四分位数取得; 2026年3月9日アクセス
KEGGKyoto Encyclopedia of Genes and Genomeshttps://www.kegg.jp経路データベース; 2026年3月13日 clusterProfiler API 経由アクセス; 種: hsa
MeSHデータベースNational Library of Medicine (NLM)https://meshb.nlm.nih.govMeSH用語クエリデータベース; 2026年3月9日アクセス; 検索戦略の構築に使用
Microsoft ExcelMicrosoft Corporation16.88 (Microsoft 365)データ統計とグラフ生成; 出版数カウント、重複除去、グラフ作成に使用
org.Hs.eg.db (Rパッケージ)Bioconductor Core Team3.20.0ヒトゲノムアノテーションデータベース; 遺伝子ID変換に使用
RR Core Team4.4.2統計計算とプロット環境; 実行日: 2026年3月13日
Scimago GraphicaScimago Lab2可視化ツール; レイアウト: 地図投影; エッジ曲率: 0.5; カラーマッピング: クラスター別
ScopusElsevierhttps://www.scopus.com文献取得データベース; Elsevier Scopus 2026 完全版; 取得日: 2026年3月9日
STRINGEMBL12.0 / https://cn.string-db.orgタンパク質-タンパク質相互作用データベース; 2026年3月12日アクセス; 相互作用スコア閾値: 0.7 (高信頼); ネットワークタイプ: 物理的 + 機能的
VOSviewerLeiden University1.6.20ビブリオメトリック分析; 分析タイプ: 共著; 正規化方法: 関連強度
Web of Science Core CollectionClarivate Analyticshttps://www.webofscience.com文献取得データベース; SCIE と SSCI サブデータベースをカバー; 取得日: 2026年3月9日
```

参考文献

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