虚血性脳卒中患者の薬物遵守の縦断モニタリングおよび予測モデル

サマリー

本プロトコルは、退院後30日、90日、180日における自己申告による薬物服用の構造化された電話評価と、虚血性脳卒中生存者に対する早期追跡予測モデルの内部開発を記述します。プロトコルは自己申告摂取と薬局に基づくPDCを分離し、あらかじめ定義された人口統計学的および30日目の心理社会的予測因子を使用します。

要約

虚血性脳卒中後の二次予防において薬物遵守は中心的ですが、自己申告の遵守は追跡調査中に変化することがあります。この単一施設の縦断的枠組みでは、210名の参加者が登録され、191名が180日間の評価を完了しました。薬物服用は、1〜30日目、31〜90日目、91〜180日目に構造化された電話面接を用いて評価され、曝露日加重複合遵守率が80%以上であれば良好と分類されました。中国のBMQ特有およびファミリーAPGARは30日目、90日目、180日目に実施されました。4予測ロジスティックモデルは居住、性別、30日目BMQ-NCD、30日目ファミリーAPGARを用い、1,000件のブートストラップ再サンプルで内部検証されました。191件の完全症例のうち、良好な遵守率は30日目に84.3%(95%信頼区間、78.3%–89.1%)、90日目に77.0%(95%信頼区間、70.3%–82.7%)、180日目に72.8%(95%信頼区間、65.9%–79.0%)でした。都市部の居住、男性の性別、30日目のBMQ-NCD、および30日目の家族APGARスコアが180日目の遵守と関連していました。見かけのAUCは0.879(95%信頼区間、0.821–0.928)、楽観補正AUCは0.867でした。このプロトコルは自己申告の遵守率の縦断的評価のための再現可能な枠組みと、内部検証された30日目予測モデルを提供します。臨床実施前に外部からの検証および客観的な遵守措置が必要です。

概要

脳卒中は世界的に長期的な障害と死亡率の主要な原因であり続けており、病理学的証拠と画像診断の両方を考慮した洗練された臨床定義が必要です^。急性介入の進歩にもかかわらず、世界的な脳卒中の負担は増加し続けており、虚血性脳卒中が症例の大多数を占めています^。この傾向は特に中国で顕著で、血管リスク因子の有病率が臨界レベルに達し、^{医療システムに}甚大な負担をかけています。証拠は、初発の脳卒中生存者は再発性血管イベントの高いリスクに直面していることを示しており、地域ベースの研究ではこの集団の持続的な脆弱性が強調^{されています4。}急性期の管理には^{大きな課題があります}が、これらの患者の長期生存率と平均寿命は主に二次予防戦略の有効性によって左右されます。

二次予防の基盤は、血圧低下や抗血小^{板療法を含む}厳格な薬理学的管理^です。アメリカ心臓協会(AHA)、欧州脳卒中機構(ESO)、カナダ脳卒中ベストプラクティス推奨の国際ガイドラインは、これらのレジメンの遵守が再発防止に不可欠であることを強調しています。しかしながら、これらの介入の臨床的有用性はしばしば低調な薬剤遵守によって損なわれています^15,16。服薬遵守は、開始と継続の両方を含む多次元的な概念です(^15,17)。最近の登録データは、二次予防薬の遵守率が高いことが生存率を有意に改善し再発率を減少させることを示しています(^17,18)。例えば、スタチンの遵守は再発リスクの低減と独立して関連しています¹⁹。

これらの利点にもかかわらず、縦断的研究では退院後1年目に²⁰の遵守率に有意な「時間的減少」が観察されています。性別差や社会経済的地位などの人口統計的要因が^{持続に影響を与える一方で、}心理社会的・認知的要因が患者行動形成に果たす役割が認識されつつあります^23,24。薬に関する信念質問票(BMQ)は、「必要性・懸念」フレームワークを通じて薬物の認知表象を評価するための検証済みツールとして登場^{しました。}システマティックレビューにより、BMQスコアは中国におけるさまざまな慢性疾患における遵守の強固な予測因子であることが示されています²⁶。同様に、社会環境、特に家族の機能も重要な役割を果たします。ファミリーAPGAR指数は、脳卒中後の^{複雑な生活を}乗り越える患者にとって極めて重要な、信頼できる支援の指標を提供します

NIHSSおよび修正ランキンスケールは神経学的重症度と機能^{的アウトカ}ムを記述^{していますが、}薬物使用に関する信念や家族機能の認識を直接測定するもの^{ではありません。}モバイルヘルスとWeChatベースのサービスは、遵守サポートとして^32,33件が研究されています。したがって、本プロトコルには2つの目的があります。すなわち、30日目、90日目、180日目の薬物服用評価を一貫した用語で定義すること、そして研究中に収集されたあらかじめ定義された人口統計学的および心理社会的変数を用いて解釈可能な180日目遵守モデルを開発することです。

プロトコル

このプロトコルは四川大学華西病院生物医学研究倫理委員会によって承認されました(承認番号2021レビュー(1303)、承認日2021年11月8日)。報告されたすべての手続きは、委員会の要件および承認されたプロトコルに従って実施されました。完全な分析データセットは 補足ファイル1に提供されています。

1. 患者スクリーニングとベースライン登録

1. 神経内科の入院記録から潜在的な参加者を特定してください。磁気共鳴画像法(MRI)またはコンピュータ断層撮影(CT) によって 急性虚血性脳卒中と診断された選択患者。最初にスクリーニングされた個人の総数を記録し、参加者フローダイアグラムの基準プールを確立します。
2. 患者を事前に定めた選考基準に基づいてスクリーニングします。画像診断で急性虚血性脳卒中と確認された成人を含め、本人または法的に認可された代理人を通じて面接を行うことができます。
3. 除外基準を適用してください。重度の精神疾患の既往歴、臨床記録により認知機能障害がある患者、または平均余命6か月未満の患者は除外します。この段階での除外の正確な理由と対応する数値(例:平均寿命制限や同意拒否)を文書化してください。
4. 登録前に、患者から書面によるインフォームドコンセントを取得するか、患者が同意できない場合は、委員会承認のインフォームドコンセントフォームを使って法的に認められた代理人から取得してください。署名前に縦断的な研究デザイン、電話評価、180日間のフォローアップスケジュールについて説明してください。同意者の身元と役割、同意日、同意を得た研究スタッフを記録します。
5. 入院後48時間以内にベースラインの人口統計および臨床データを収集してください。標準化された症例報告フォームを使って、年齢、性別、居住地、学歴、月収を記録します。
6. 退院時には、訓練を受けた脳卒中臨床医に標準の11点のスコア付き中国NIHSSを用いて実施し、合計範囲は0–42²⁹です。総スコア、評価者の役割、研修状況、評価日、入院期間を記録します。
7. 退院前に構造化された対面面接、30日目、90日目、180日目の^25日目34日目に電話で認可された中国BMQ特有の^{投与を行います。}
   注:この文書には5つの必要性項目と5つの懸念事項が含まれています。各項目を1(強く反対)から5(強く同意)まで採点し、各サブスケールの5項目を合計します。必要性と懸念の合計は5から25の範囲です。
8. 必要性-懸念差(BMQ-NCD)を必要性から懸念を引いたもの(範囲、-20から20)として計算します。必要性が高く、BMQ-NCD値が高いほど、懸念に対して強いニーズを感じていることを示し、懸念値が高いほど不安が強いことを示します。
   注意:各サブスケールに対して5つの回答すべてを義務付けてください。そうでなければ、そのサブスケールとBMQ-NCDを「欠如」としてコード化してください。30日目のBMQ-NCDを連続モデル予測因子として使用してください。同時に、中国のAPGAR²⁷を管理しています。
9. 適応、パートナーシップ、成長、愛情、決意のスコアを0(ほとんどない)、1(時々)、または2(ほぼ常に)とし、5つの項目を合計して0から10の整数にします。スコアが高いほど、家族の機能が良好に感じられることを示します。もしファミリーのAPGARアイテムが欠けている場合は、合計を「欠損」としてコード化してください。計測器のバージョン、承認、管理者、回答者、日付、項目の反応、サブスケールの合計、総スコアを症例報告フォームに記録してください。

2. 退院準備と患者教育

1. 退院前に標準化された薬物カウンセリングセッションを実施してください。抗血小板薬、スタチン薬、降圧薬などの処方された二次予防薬のリストを書面で提出してください。
2. 患者とその主な介護者に対して、服薬遵守の重要性を伝えましょう。患者がピルボックスや日記を使用する意図がある場合、薬の摂取記録方法を実演してください。
3. 患者の主要な電話番号を確認してください。今後のフォローアップ通話の望ましい時間枠を設定し、離脱率を最小限に抑え、高い応答率を確保しましょう。

3. 退院後の縦断的フォローアップ(30日目、90日目、180日目)

1. 退院後30日目(目標期間、±3日)に最初の構造化電話面接を実施します。1日目から30日目まで処方された二次予防薬の各クラスについては、クラス名、処方された1日の投与頻度、曝露日数、および1日目から30日目までの自己申告のクラス遵守日数を記録します。
   1. 回答者(患者または主たる薬剤管理介護者)、連絡日、治療法の変更、医師指示による一時的な中断、未完了の理由を記録してください。同じ面接でBMQ固有およびファミリーAPGARを実施し、30日のスコアを記録します
2. 2回目の面接は90日目(目標ウィンドウ、±7日間)に実施してください。クラスごとの薬物問題を31日目から90日目までの重複期間で繰り返し、BMQとファミリーAPGARを実施します。参加者に1日目から30日目までの再構築を求めないでください。その間隔のソースとして30日目記録を保持します。
3. 最終面接は180日目(目標ウィンドウ、±7日)に実施してください。91日目から180日までの重複しない区間でクラス特有の薬剤問題を繰り返し、BMQと家族のAPGARを投与し、利用可能な場合は180日目mRSを記録します。
4. 3回のフォローアップすべてで同じ構造化された面接フォームと回答者ルールを用いてください。認知、言語、身体障害で患者が反応できない場合は、薬剤管理を担当する介護者を利用し、その代替を記録してください。薬の回数、日記、薬局、面接者の盲検検証は、出典記録に記載されていない限り主張しないでください。
5. 外来訪問は記述的フォローアップのみのため記録してください。30日目の評価後に使用する予測モデルには、退院後の利用率変数を含めないでください。
6. ベースラインを入院・退院時の評価と定義し、T1、T2、T3ではなくカレンダー時点(30日目、90日目、180日目)で遵守評価をラベル付けします。これにより、T1がベースラインと30日目の両方を言及した以前の対立を防ぎます。

4. 自己申告による服薬遵守の定量化

1. 調剤やリフィル記録の遵守が示されている場合を除き、PDCという用語は使用しないでください。抗血栓療法(抗血小板または経口抗凝固薬、所指示)、脂質低下療法、降圧療法、降糖療法は、その参加者に処方された場合のみ、別々の二次予防クラスとして扱います。
   1. 各処方されたクラスについて、クラス遵守日とは、そのクラスのすべての予定された投与が報告された日と定義します。予定された用量を省略すると、その授業日は不遵守となります。医師指示による中止、代替、一時的な保留は、記録された発効日から数日後の予想される曝露としてカウントされません。
   2. 区間複合自己申告の遵守率を、100に指定クラス間の授業遵守日数の合計を掛け、それらのクラス全体の予想クラス曝露日数の合計で割ったもので計算します。この曝露日加重計算は異なる処方期間に対応しており、すべてのクラスが同じ日数処方された場合に限り、クラスごとの割合の平均と同等です。1日目から30日目まで、90日目に31日目から90日目、91日目から180日目までを180日目に使います。
2. 各追跡調査で、良好な遵守率を自己申告の遵守日数のうち80%以上、遵守不良の割合を80%未満と分類します。欠落した遵守評価は欠落として扱う;彼らを不遵守カテゴリーに分類しないでください。

5. データ統合、縦断分析、予測モデリング

1. Pythonプログラミング言語(バージョン3.13.5)を用いて再現可能解析を行い、64ビットWindowsオペレーティングシステム上でデータ操作、数値計算、統計解析、可視化用のライブラリを利用できます。ランダムシードを71636に設定し、欠損値をNAとしてコードします。最終チームが代わりにRを使用した場合は、このセクションを実行されたRバージョン、パッケージバージョン、関数、スクリプトに置き換えます。未実行のソフトウェアワークフローを報告しないでください。
2. 30日目、90日目、180日目の良好な準拠率を両側95%クロッパー・ピアソン正確信頼区間でまとめます。コクランのQ検定で二項準拠の全体的なペア変化を検証し、その後にボンフェローニ補正を用いた正確な対対マクネマー検定を行います。
3. フリードマン検定を用いて、完全な症例の30日目、90日目、180日目にわたるBMQ-NCDおよび家族APGAR値を解析します。オムニバス検定が有意な場合は、ボンフェローニ補正とペアウィルコクソン符号付きランク比較を行います。平均値や標準偏差に加えて、中央値と四分位範囲も報告してください。分析前に項目レベルの回答から個別のスケール合計を計算すること;補間済みまたは手動平滑化されたアンケートの値を分析しないでください。
4. 180日の結果を「良好な遵守率=1」と定義します。「不良遵守率=0」とします。30日目に多変数ロジスティック回帰を4つのあらかじめ指定された予測変数を用いてリフィットします:居住地(都市=1;農村 = 0)、性別(男性 = 1;女性=0)、30日目BMQ-NCD(継続)、30日目家族APGARスコア(継続)。外来フォローアップは使わないでください。単変量スクリーニングや後方選択の記述は、実際に実行されコードで文書化されていない限り避けてください。
5. 完全な適合式を指定します:logit[P(180日目の良好付着)] = -10.3811 + 1.2921(都市型)- 1.5215(男性)+ 0.5211(BMQ-NCD)+ 0.6887(APGARファミリー)。これらの丸めていない係数から直接ノモグラムを作成し、リーダー向けのラベル、参照カテゴリ、スコア範囲、方向性を用います。
6. ROC AUCとパーセンタイル・ブートストラップ95%信頼区間を用いて識別力を評価します。Brierスコアで全体的な予測誤差を評価し、校正プロットと校正傾きで校正します。見かけのパフォーマンスは楽観補正パフォーマンスとは別に報告してください。
7. 1,000件の成功したブートストラップ再サンプルを実施してください。各リサンプルでは、完全な4予測モデルを修正し、ブートストラップサンプルのパフォーマンスと元のサンプルのパフォーマンスを比較して楽観性を推定します。見た目の成績から平均楽観主義を差し引く。

6. 患者の機密保持とデータ安全

1. 分析前に患者を特定できるすべての情報が削除されることを必ず確認してください。マスターリンクファイルを、許可された研究担当者のみがアクセス可能なパスワード保護・暗号化された機関システムに保存します。
2. 登録時に各参加者に固有の英数字IDを割り当ててください。このIDは、その後のすべてのフォローアップフォームやデジタル記録に使用してください。

結果

標準化されたプロトコルとコホート階層化の実装

参加者フローログによると、216名が評価され、6名が除外され、210名が登録されました。90日目の評価前に17人が失われ、180日目までにさらに2人が死亡し、縦断的およびモデリング解析のために191件の完全症例が残りました(補足図1)。19名の不完全者は参加者フロー報告のためのスクリーニングおよびフォローアップログに記録されましたが、分析データセットには含まれず、アウトカム値も付加されませんでした。したがって、分析ファイルには事前に指定された191名の完全症例コホートが含まれています。

180日目時点で、191名中139名が良好な遵守率、52名が低品質と分類されました(表1)。単変量比較では、都市居住率と性別は従順群間で異なり、他のベースライン変数はバランス型としてまとめて記述するのではなく、正確な効果推定値と <...

ディスカッション

本研究は標準化された縦断電話プロトコルを示し、虚血性脳卒中後の自己申告180日の服薬遵守率の30日予測モデルを内部で開発します。その中には三つの重要な発見があります。まず、良好な遵守率は30日目の84.3%から90日目に77.0%、180日目に72.8%に減少しました。次に、BMQ-NCDおよび家族のAPGARスコアも予定された評価全体で減少しました。第三に、都市居住、性別、30日目のBMQ-NCD、30日目の家族APGARが、事前に指定された30日予測モデルにおける180日目の遵守率と関連していました。これらの発見は、因果関係ではなく記述的かつ内部予測的な評価を保ちつつ、繰り返しの退院後評価を支持しています。

良好な遵守率の低下は、退院後に二次予防薬の継続が減少する可能性があることを示す過去の脳卒中研究と一致しています(17,18,19,20)。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
Analysis Script	Study Authors	JoVE_Analysis_Script.py (Uploaded as supplementary material)
Chinese Beliefs about Medicines Questionnaire-Specific (BMQ-Specific)	Original: Prof. Robert Horne. Chinese validation: Jiang S. et al. / Nie B. et al. (as cited in text)	Authorized Chinese Version. Administered via structured interview. Permission obtained from the original developer/copyright holder.
Chinese Family APGAR Index	Original: Dr. Gabriel Smilkstein. Chinese application: Smilkstein G. et al. (as cited in text)	Validated Chinese translation. Version: 5-item scale. Open access/Public domain for clinical research.
Chinese National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)	Original: National Institutes of Health (NIH). Chinese validation: Lyden P.D. et al. (as cited in text)	Validated Chinese version. 11-item clinical scale (0-42). Open access.
Matplotlib	The Matplotlib development team	Version 3.10.6. Open source (https://matplotlib.org/)
NumPy	The NumPy community	Version 2.3.3. Open source (https://numpy.org/)
Python	Python Software Foundation	Version 3.13.5 (64-bit Windows environment). Open source (https://www.python.org/)
pandas	The pandas development team (NumFOCUS)	Version 2.3.3. Open source (https://pandas.pydata.org/)
SciPy	The SciPy community	Version 1.16.2. Open source (https://scipy.org/)