本研究では、軽症の小皮質下梗塞後における早期神経学的悪化のための入院時変動変数ノモグラムを開発し、ブートストラップ法による内部妥当性検証、画像診断および治療の感度分析、ならびに血圧変動の24時間ランドマーク解析について報告した。
この記事について
サマリー
要約
軽症皮質下梗塞後の早期神経学的悪化（END）は頻見されるが、内因性小血管病や分枝アテローム血栓性疾患（BAD）を含む不均一なメカニズムにより、その予測は困難であった。本レトロスペクティブ解析では、症状発現から24時間以内に入院し、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコアが5点以下の患者240名を対象とした。ENDは、入院後72時間以内にNIHSSが2点以上上昇したことと定義した。主要なロジスティックモデルでは、入院時の収縮期血圧（SBP）を連続変数として保持し、ベースラインのNIHSS、好中球/リンパ球比（NLR）、および50%以上の血管狭窄を組み込んだ。SBPの非線形性を評価するために、3ノットの制限付き三次スプラインを用いた。内部妥当性の検証には1,000回のブートストラップ再標本化を用い、キャリブレーションにはブートストラップのout-of-bag予測を用いた。ENDは240名中54名（22.5%）に発生した。SBPが10 mmHg上昇するごとの調整オッズ比（OR）は1.19（95%信頼区間 [CI], 1.04–1.36）であり、同様にNIHSS 1点あたり1.36（1.04–1.78）、NLR 1単位あたり1.34（1.10–1.62）、狭窄ありで2.21（1.13–4.31）であった。SBPの非線形性の根拠は認められなかった（P = 0.595）。主要モデルの見かけ上の受信者動作特性曲線下面積（AUC）は0.762（95%ブートストラップ CI, 0.686–0.826）、楽観度補正後AUCは0.741、out-of-bag Brierスコアは0.158であった。MRIのみの解析、親血管狭窄の除外解析、および虚血性END解析の結果は方向性において一致していた。END症例の83.3%にBADが疑われ、拡張探索モデルにおいて性能が大幅に向上したことから、病因の不均一性が強調された。24時間のランドマーク解析では、SBP変動性の追加により24時間後の悪化に対する識別能が向上したが、これらの入院後の指標は入院時のみのモデルには組み込まれなかった。本ノモグラムは、モニタリングの強化および再評価のための内部妥当性が検証された予後推定を提供したが、治療選択やベッドサイドでの導入の前には外部妥当性の検証が必要である。
概要
急性虚血性脳卒中は、世界的に主要な死因および長期的な障害の原因であり続けている1。ベースラインのNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアが低い場合はしばしば軽症脳卒中と表現されるが、「軽症」であることは、生物学的な安定性や障害の不在ではなく、発症時に測定された欠損状態を反映しているに過ぎない。初期に見られた軽度の筋力低下、歩行障害、構音障害、または手指機能の喪失は、最初の数時間から数日の間に悪化することがある。このような早期神経学的悪化（early neurological deterioration：END）は、モニタリングの必要性、診断の再評価、リハビリテーション計画、および予後を変化させる可能性がある。ラクナ梗塞または小皮下梗塞において、プールされたデータは、患者の約5分の1から4分の1にENDが発生することを示しており、少なくとも2点のNIHSSスコアの上昇が最も頻繁に使用される閾値であり、比較的一貫した推定値が得られている2。悪化した患者は、安定していた患者よりも機能的アウトカムが不良であった3。
基礎となる表現型の定義にも注意が必要であった。「小皮質下梗塞」は解剖学的パターンを、「小動脈閉塞」は病因論的分類を、「ラクナ症候群」は臨床像を記述するものである。これらの概念は重複しているが、互換性があるわけではない。適合する症候群は、穿通枝自体の病変、穿通枝起始部のプラーク、または親動脈のアテローム硬化から生じる可能性があり、通常の分類では常にこれらのメカニズムを区別できるとは限らなかった4。脂質・ヒアリン変性、微小アテローム、血栓の進展、側副路供給の不全、および親動脈疾患が共存し得た5,6。分岐アテローム性疾患（BAD）は、直径15 mm以上の病変、3枚以上の軸方向スライスにわたる病変、または橋腹側表面への進展から推測されることが多く、特に進行と関連していた7。磁気共鳴拡散強調画像は病変の確認を向上させたが、コンピューター断層撮影では、小さな急性皮質下梗塞を直接視覚化することなく出血を除外することができた。したがって、より広義な用語である「軽症小皮質下梗塞」が使用され、画像診断およびBADに関連する不確実性が明示的に検討された。
深穿通枝は側副血行路による接続が限定的であるため、病変体積がわずかに増加しただけで、密集した戦略的経路が遮断される可能性があります。したがって、ENDは虚血の拡大、穿通枝に沿った血栓の進展、浮腫、再発性虚血、または灌流の変動を反映していると考えられます。虚血に伴う炎症や内皮細胞障害が、組織損傷をさらに増幅させる可能性もあります8。これらのメカニズムはベッドサイドモデルを用いて直接測定されたわけではありませんが、日常的に利用可能な臨床的、検査的、および血管的な変数は、組織の脆弱性を示す実用的なマーカーとなり得ます。
入院時の血圧（BP）はそのような指標の一つでしたが、その解釈は複雑でした。収縮期血圧（SBP）の高値は、慢性高血圧、急性ストレス、または灌流を維持するための代償機序を表している可能性があり、また、自動調節能が損なわれている場合には、過剰な圧力が血管内皮や血液脳関門への負荷となる可能性もありました9,10。したがって、この関連性は必ずしも因果関係であるとは限らず、予後予測的なものでした。ベースラインのNIHSSをSBPで補完することで、初期の神経学的重症度を要約でき、病変の負荷や戦略的経路の関与を間接的に反映させることが可能となります。SBPを連続変数としてモデリングすることで、データから導き出された単一のカットオフ値によって低リスク患者と高リスク患者が分けられるという仮定を避けることができ、また、非線形性を評価することで、単純な線形傾向で十分であるかどうかを判断することができました。
炎症および血管に関する測定値によって、さらなる情報を得られる可能性がある。好中球・リンパ球比（NLR）は安価で迅速に算出でき、循環好中球とリンパ球のバランスを要約する指標となる。NLRの高値はENDと関連しているが、感染症、生理学的ストレス、および併存疾患の影響を受ける非特異的なマーカーであることに変わりはない11。記録された動脈狭窄は、アテローム性動脈硬化の負荷、流入の不全、または見かけ上のラクナ梗塞提示における親動脈メカニズムを示唆している可能性がある。したがって、SBP、ベースラインNIHSS、NLR、および狭窄を組み合わせることで、特殊なバイオマーカーを用いることなく、リスクの血行動態的、臨床的、炎症的、および血管的側面を表現できる可能性がある。
血圧（BP）は入院後にも変動しました。短期間のBP変動性は、自己調節能が損なわれた際の不安定な灌流を介して、END12に関連している可能性がありました。しかし、変動性指標は繰り返し測定が必要であり、入院時には利用できず、また病状の悪化や治療の影響を受ける可能性がありました。これらの指標をベースラインモデルに直接追加すると、時間的な不整合が生じたと考えられます。そこで、ENDを発症しなかった患者を対象に24時間のランドマーク解析を行うことで、蓄積されたBP情報がその後の悪化の予測能を向上させるかどうかを評価しました。
公表されているENDスコアはそれぞれ異なる集団から導出されており、本コホートに直接適用できるとは限りません。ある進行性ラクナ梗塞スコアでは、糖尿病、拡張期血圧、純粋運動症候群、および無症候性頭蓋内アテローム形成術が用いられており13、一方で、大血管閉塞を伴う血栓溶解療法施行後の軽症脳梗塞に対する虚血性由来のENDスコアでは、閉塞部位と血栓の長さが用いられていました14。これらの予測因子は、異なるメカニズム、治療法、および適格基準を反映したものです。さらに、多変量モデルに見られる見かけ上の開発サンプルにおける優位性は、過学習の補正後に減少する可能性があります。したがって、ベッドサイドでの適用や既存のツールとの比較を行う前に、内部妥当性の検証、キャリブレーション評価、および感度分析が必要でした。
小皮質下梗塞後のEND（早期神経学的悪化）に関する入院時変数ノモグラムを開発するため、回顧的コホートの再解析を行った。本解析は、画像診断、急性期治療、欠測データ、およびアウトカム確定の手順を透明に報告すること、連続変数としてのSBPを保持し、非線形性を評価し、内部的な楽観度を定量化すること、そしてMRIのみ、親動脈狭窄、BAD、虚血性END、および治療調整解析における堅牢性を検証することを目的として設計された。別途、24時間ランドマーク解析を行い、血圧変動を用いた動的予測とベースライン予測を区別した。入院時SBP、ベースラインNIHSS、NLR、および記録された血管狭窄が、相補的な予後情報を提供すると仮説を立てた。本モデルは、観察の強化と適時の再評価を支援することを目的としており、因果関係の確立、治療の強制、または前向きな外部妥当性の検証なしにアウトカムの改善を示唆することを意図したものではない。
プロトコル
本研究はヘルシンキ宣言に準拠して実施され、金華市中心医院の施設倫理委員会（承認番号：No. 2022129）の承認を得た。後向きで匿名化されたデータのみを解析したため、書面によるインフォームド・コンセントの必要性は免除された。本プロトコルで使用した研究ツールは材料表に記載されている。
1. 研究デザインおよび対象集団
中国浙江省の金華市中心医院の総合脳卒中センターにおいて、レトロスペクティブ観察コホート研究を実施した。2024年6月から2025年9月までの連続的な入院患者をスクリーニングした。症状発現から24時間以内に入院し、ベースラインのNIHSSスコアが5以下であり、治療チームによって皮質下小血管領域または穿通枝領域の病変に合致する軽症虚血性脳卒中と診断された患者を組み入れた。その他の病因サブタイプが記録されている患者、ベースラインのNIHSSスコアが5を超える患者、発症から入院までの時間が24時間を超える患者、重度の既往神経機能障害または重度の全身性疾患がある患者、あるいは主要な臨床データまたは画像データが不完全な患者は除外した。すべての除外例をフローチャートに記録した。
2. 病因分類および脳画像診断
治療を担当した脳卒中チームによる日常診療中の病因分類を抽出した。本研究は電子カルテを用いたレトロスペクティブな研究であったため、分類はプロスペクティブ、中央管理、盲検化、または独立した再判定によるものではないとみなされた。MRIで確認された症例では、拡散強調画像において神経学的症候群と矛盾しない急性皮質下病変が認められ、かつ対応する見かけの拡散係数（ADC）の異常があり、皮質梗塞を認めないことが要件とされた。CTのみの症例では、出血および皮質領域梗塞が除外され、かつ矛盾しないラクナ臨床症候群を呈していることが要件とされた。CT単独では、小さな急性皮質下梗塞を直接的に確認できない可能性があることが認められた。
画像診断法、発症から画像診断までの時間、病変の最大径、スライス厚、病変を含む軸位断スライス数、橋腹側の関与、親動脈の狭窄、および非責任血管の狭窄を記録した。BADの疑いは、最大病変径が15 mm以上、3枚以上の軸位断スライスに関与、または橋腹側への関与のいずれかであることと定義した。詳細な病変側、解剖学的部位、責任動脈分枝、および追跡可能な独立した盲検再読影は得られなかったため、補完は行わなかった。
3. 狭窄の血管造影評価
CTAまたはMRAによる狭窄の測定値は、臨床画像報告書から抽出した。頭蓋内狭窄率は、WASID式を用いて算出した：
[1 - (最狭腔径
/隣接する正常参照動脈径)] x 10015
親動脈狭窄は、梗塞領域に血液を供給する動脈において50%以上の狭窄があることと定義した。非責任病変の狭窄は、当該領域外において50%以上の狭窄があることと定義した。主要なモデル変数である「50%以上の血管狭窄」は、いずれかの構成要素が陽性であれば陽性とみなした。原因となった動脈セグメントが保存されていなかったため、セグメント固有の測定値を独立して検証することはできなかった。
4. ベースラインの臨床、検査および治療変数
年齢、性別、血管疾患歴、喫煙、飲酒、脳卒中発症前の抗血小板薬の使用、脳卒中発症前の修正ランキン尺度（modified Rankin Scale）スコア、発症から入院までの時間、入院時の収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）、ベースラインのNIHSS、血小板数、血糖値、好中球数、リンパ球数、および採血時間を抽出した。NLRは、好中球絶対数をリンパ球絶対数で除して算出した。
静脈内血栓溶解療法、単剤versus二剤抗血小板療法、入院後の治療開始時間、スタチンの強度、院内血圧降下治療、血糖管理、抗凝固療法、および採血に対する抗血栓薬投与の記録されたタイミングが報告された。院内で抗凝固療法を受けた参加者はなかった。静脈内輸液量は、信頼性の高い回収が不可能であったため除外した。これらの介入は、ランダム化された曝露ではなく、潜在的な交絡因子または臨床状態の結果として扱われた。
5. 神経学的評価およびEND
入院時、約24時間後および72時間後に記録されたNIHSSスコアを使用し、臨床的な悪化によって誘発された追加評価も組み込んだ。スコアは日常的な脳卒中チームによって記録された。予測因子のブラインド化および中央での二重スコアリングについては記録されていなかった。主要なENDは、現代のラクナ梗塞に関する文献2,3に基づき、入院後72時間以内にベースラインからNIHSS合計スコアが少なくとも2点増加したことと定義した。悪化した時刻および記録された悪化原因を記録した。全原因による適格な悪化を主要アウトカムに含め、虚血性原因によるENDのみを用いてモデルを再構築した。
6. 欠損データの処理
解析前に欠損値の監査を行った。生のNLR値が欠損しているが好中球数とリンパ球数が得られている3件の記録については、決定論的にNLRを算出した。生の24時間SBP SDが欠損しているが平均SBPと変動係数が得られている4件の記録については、SDを「変動係数 × 平均SBP」として算出した。これらの決定論的な導出の後、4つの主要予測因子およびアウトカムは完全な状態で揃い、多重代入法を用いることなく全240名の患者を主要モデルに組み込んだ。採血前の抗血栓薬投与状態が欠損していた1件の記録のみ、治療調整後の探索的モデルから除外した。
7. 統計解析およびモデル開発
ほぼ対称な連続変数は平均値 ± SDとしてまとめ、歪んだ変数または順序変数は中央値（四分位範囲）としてまとめた。適宜、Welchのt検定またはMann–Whitney U検定を用いた。カテゴリー変数はn (%)としてまとめ、カイ二乗検定またはFisherの正確確率検定を用いて比較した。
主要なロジスティック回帰モデルには、10 mmHgあたりのスケールで調整した入院時SBP（連続変数）、1点あたりのベースラインNIHSS、1単位あたりのNLR、および50%以上の血管狭窄の有無が含まれました。切片、係数、標準誤差、OR、95% CI、および両側P値を報告しました。SBPの非線形性は、10、50、90パーセンタイル（130.9、157.0、および194.0 mmHg）に3つのノットを配置した制限付き立方スプラインを用いて検討し、NIHSS、NLR、および狭窄で調整しました。非線形項については尤度比検定を用いました。非線形性が支持されなかった場合は、SBPの線形項を使用しました。
SBPの閾値169 mmHgは、二次的な簡略化分析としてのみ維持されました。この閾値は、開発データにおける最大Youden指数を用いて選択され、カットオフの不確実性は1,000回のブートストラップ再サンプリングを用いて定量化されました。検証されていない0–12スコア、および低・中・高リスクカテゴリーは再導入されませんでした。
判別能はAUCおよび95%ブートストラップCIを用いて推定した。複合モデルと各構成要素の比較にはペアブートストラップ差を用い、差のCIにゼロが含まれる場合は優越性は主張しなかった。楽観性は1,000回のブートストラップ再サンプリングを用いて推定した。校正およびBrierスコアの算出には、アウトオブバッグ・ブートストラップ予測を生成した。決定曲線分析は、モデル化されたアクションが自動的な治療ではなく、神経学的観察の強化および臨床医による再評価となる閾値確率5%～30%の範囲のみで実施した。
感度分析は、MRIのみのコホート、50%以上の親動脈狭窄を除外した後、BADが疑われる症例を除外した後、および虚血性原因のENDのみを用いて実施した。不安定性を低減するため、画像、発症時間、および治療変数を組み込んだ探索的なリッジ正則化拡張モデルを適合させた。24時間ランドマーク解析では、24時間前に悪化した患者を除外し、ランドマークモデルを、SBP SD、変動係数（CV）、または平均実変動（ARV）を追加したモデルと比較した。これらのモデルは、入院後の動的な予測として解釈した。透明性の高い予測モデル報告原則に従った16。再現可能な修正分析は、Python 3.13.5、pandas 2.3.3、NumPy 2.3.3、およびSciPy 1.16.2を用いて実施した。
結果
コホートおよびベースライン特性
スクリーニングを行った965人の患者のうち、240人が組み入れられた（Figure 1）。組み入れられた患者のうち、194人（80.8%）がMRIを受け、46人（19.2%）がCT画像のみを用いて分類された。ENDは54人の患者（22.5%）に発生した。ベースラインのNIHSSは、END群で3（IQR, 2–4）、非END群で2（IQR, 1–3）であった（P < 0.001）。NLRは、それぞれ3.2（IQR, 2.7–4.3）および2.3（IQR, 1.8–3.2）であった（P < 0.001）。入院時のSBPは、END群で169.1 ± 25.8 mmHg、非END群で156.5 ± 24.5 mmHgであった（P = 0.002）。50%以上の血管狭窄は、END群の31/54人（57.4%）、非END群の69/186人（37.1%）に認められた（P = 0.008）。BADの疑いは、END群の45/54人（83.3%）、非END群の41/186人（22.0%）に認められた（P < 0.001）。入院後の治療開始時間の中央値は、END群で2.7 h（IQR, 2.0–3.9）、非END群で3.2 h（IQR, 2.1–4.9）であった（P = 0.104）。院内での抗凝固療法を受けた参加者はなかった。ベースラインの臨床的特性、画像診断特性、および治療特性をTable 1に示した。
図1: 研究コホートの流れ。 スクリーニングされた965名の患者のうち、725名が除外され、240名が開発コホートに組み込まれた。194名はMRIを受け、46名はCTのみを用いて分類された。このコホートには、ENDを認めなかった186名の患者と、72 h以内にENDを認めた54名の患者が含まれている。値はnまたはn (%)で示されている。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
| 特性 | 全体 (n = 240) | ENDなし（n = 186） | END (n = 54) | P値 | 欠損, n |
| 年齢（歳） | 63.4 ± 11.1 | 63.6 ± 11.4 | 62.9 ± 10.2 | 0.665 | 0 |
| 雄性 | 159 (66.2%) | 128 (68.8%) | 31 (57.4%) | 0.119 | 0 |
| 高血圧 | 145 (60.4%) | 114 (61.3%) | 31 (57.4%) | 0.607 | 0 |
| 糖尿病 | 61 (25.4%) | 44 (23.7%) | 17 (31.5%) | 0.245 | 0 |
| 冠動脈性心疾患 | 13 (5.4%) | 10 (5.4%) | 3 (5.6%) | 1 | 0 |
| 脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の既往 | 23 (9.6%) | 17 (9.1%) | 6 (11.1%) | 0.665 | 0 |
| 現在喫煙中 | 101 (42.1%) | 79 (42.5%) | 22 (40.7%) | 0.82 | 0 |
| アルコールの使用 | 77 (32.1%) | 58 (31.2%) | 19 (35.2%) | 0.579 | 0 |
| 脳卒中発症前の抗血小板薬の使用 | 25 (10.4%) | 22 (11.8%) | 3 (5.6%) | 0.184 | 0 |
| 発症から入院までの時間（時間） | 12.9 (7.9–17.7) | 13.4 (8.1–18.3) | 12.1 (6.4–14.9) | 0.046 | 0 |
| 入院時収縮期血圧 (SBP), mmHg | 159.3 ± 25.3 | 156.5 ± 24.5 | 169.1 ± 25.8 | 0.002 | 0 |
| 入院時拡張期血圧（DBP）、mmHg | 89.6 ± 15.9 | 87.9 ± 15.2 | 95.4 ± 16.7 | 0.004 | 0 |
| ベースラインNIHSSスコア | 2.0 (1.0–3.0) | 2.0 (1.0–3.0) | 3.0 (2.0–4.0) | <0.001 | 0 |
| NLR（NOD様受容体） | 2.6 (1.9–3.5) | 2.3 (1.8–3.2) | 3.2 (2.7–4.3) | <0.001 | 0 |
| 血小板数, ×10⁹/L | 207.0 ± 57.7 | 204.3 ± 55.6 | 216.3 ± 64.2 | 0.216 | 0 |
| 血糖値, mmol/L | 5.1 (4.5–6.3) | 5.0 (4.5–6.1) | 5.5 (4.6–7.1) | 0.042 | 0 |
| 指標梗塞分類に使用されるMRI | 194 (80.8%) | 151 (81.2%) | 43 (79.6%) | 0.799 | 0 |
| 指標梗塞分類に使用されるCT | 46 (19.2%) | 35 (18.8%) | 11 (20.4%) | 0.799 | 0 |
| 最大病変径 (mm) | 12.4 (10.3–15.0) | 12.1 (9.9–13.7) | 17.2 (13.2–20.2) | <0.001 | 0 |
| 分枝動脈粥状硬化症の疑い | 86 (35.8%) | 41 (22.0%) | 45 (83.3%) | <0.001 | 0 |
| 親血管狭窄率50%以上 | 26 (10.8%) | 16 (8.6%) | 10 (18.5%) | 0.039 | 0 |
| 非責任病変の狭窄率50%以上 | 74 (30.8%) | 53 (28.5%) | 21 (38.9%) | 0.145 | 0 |
| 50%以上の血管狭窄がある場合 | 100 (41.7%) | 69 (37.1%) | 31 (57.4%) | 0.008 | 0 |
| 静脈内血栓溶解療法 | 35 (14.6%) | 27 (14.5%) | 8 (14.8%) | 0.956 | 0 |
| 抗血小板薬二剤併用療法 | 127 (52.9%) | 102 (54.8%) | 25 (46.3%) | 0.268 | 0 |
| 単剤抗血小板療法 | 113 (47.1%) | 84 (45.2%) | 29 (53.7%) | 0.268 | 0 |
| 高用量スタチン | 170 (70.8%) | 129 (69.4%) | 41 (75.9%) | 0.35 | 0 |
| 院内血圧降下治療 | 113 (47.1%) | 79 (42.5%) | 34 (63.0%) | 0.008 | 0 |
| 血糖管理介入 | 18 (7.5%) | 16 (8.6%) | 2 (3.7%) | 0.378 | 0 |
| 入院後治療開始までの時間（時間） | 3.1 (2.1–4.7) | 3.2 (2.1–4.9) | 2.7 (2.0–3.9) | 0.104 | 0 |
| 院内での抗凝固療法 | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 該当なし | 0 |
| 採血前の抗血栓薬曝露歴の記録 | 201 (84.1%) | 153 (82.7%) | 48 (88.9%) | 0.274 | 1 |
| 値は、記載の通り平均値±標準偏差（SD）、中央値（四分位範囲［IQR］）、または件数（％）で示した。P値は、適宜Welchのt検定、Mann–WhitneyのU検定、カイ二乗検定、またはFisherの直接確率検定を用いて算出した。Missingは、記録が不十分な件数を示す。治療開始時間は入院後に測定した。全参加者において抗凝固療法は行われていなかったため、群間P値は算出していない。BAD：分枝アテローム性疾患、BP：血圧、CT：コンピュータ断層撮影、DBP：拡張期血圧、END：早期神経学的悪化、IQR：四分位範囲、MRI：磁気共鳴画像法、NIHSS：米国国立衛生研究所脳卒中スケール、NLR：好中球・リンパ球比、SBP：収縮期血圧、SD：標準偏差、TIA：一過性脳虚血発作。 | |||||
表1：ベースライン時の臨床的、画像学的、および治療的特性。 およそ対称的な変数は平均値 ± SD、歪度のある変数または順序変数は中央値 (IQR)、カテゴリー変数は n (%) で示している。治療開始時間は入院後 h で測定した。全参加者において抗凝固療法は行われていなかったため、群間P値は算出していない。
数値は、記載の通り平均値 ± SD、中央値 (IQR)、または n (%) である。P値は、適宜、Welchのt検定、Mann–Whitney U検定、カイ二乗検定、またはFisherの直接確率検定を用いて算出した。nの記載がないものは、記録が利用不可であることを示す。治療開始時間は、入院後の時間で測定した。全ての参加者において抗凝固療法は行われていなかったため、群間P値は算出していない。BAD：分枝粥状硬化性疾患、BP：血圧、CT：コンピューター断層撮影、DBP：拡張期血圧、END：早期神経学的悪化、IQR：四分位範囲、MRI：磁気共鳴画像法、NIHSS：米国国立衛生研究所脳卒中スケール、NLR：好中球・リンパ球比、SBP：収縮期血圧、SD：標準偏差、TIA：一過性脳虚血発作。
主要モデル、スプライン解析、ノモグラム、および簡略化された閾値
3ノットの制限付き立方スプラインでは、SBPとENDの間の非線形相関は認められなかった（尤度比 P = 0.595；図 2）。したがって、主要モデルには連続線形SBPを保持した。二次的な169 mmHgの閾値における感度は53.7%、特異度は72.0%であった。その95%ブートストラップ信頼区間は153–183 mmHgであり、コホート依存性があることが示された。簡略化した二値SBPモデルでは、NIHSS、NLR、および狭窄度で調整後、169 mmHg以上のSBPはOR 2.69（95% CI, 1.38–5.23; P = 0.004）と関連していた（付随表 1）。
図 2: 入院時SBPとENDの制限立方スプライン相関。 解析には240人の参加者と54件のENDイベントが含まれた。3つのノットを130.9、157.0、194.0 mmHgに配置し、157.0 mmHgをリファレンスとした。ベースラインのNIHSS、NLR、および50%以上の狭窄の有無で調整後、調整オッズ比（OR）および95% Wald信頼区間（CI）を算出した。非線形性の検定は有意ではなかった（P = 0.595）。この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
SBPとDBPには中程度の相関が認められた（Pearson r = 0.71）。SBP–DBP併用感度モデルにおいて、SBPはENDと独立した関連を示さなかったが（10 mmHgあたりのOR 1.04; 95% CI 0.86–1.26; P = 0.689）、DBPは境界線上の関連を示した（10 mmHgあたりのOR 1.35; 95% CI 0.99–1.84; P = 0.058）。併用モデルにおいても、ベースラインのNIHSS、NLR、および狭窄はENDとの関連を維持していた（付録表2）。
主要な多変数ロジスティックモデルにおいて、切片は−6.1206（SE: 1.2121）であった。SBPが10 mmHg上昇するごとのORは1.19（95% CI: 1.04–1.36; P = 0.012）であった。また、NIHSSの1ポイントごとのORは1.36（95% CI: 1.04–1.78; P = 0.024）、NLRの1ユニットごとのORは1.34（95% CI: 1.10–1.62; P = 0.003）、そして50%以上の血管狭窄がある場合のORは2.21（95% CI: 1.13–4.31; P = 0.020）であった（表2）。適合方程式は logit(p) = −6.1206 + 0.1715 × (SBP/10) + 0.3080 × NIHSS + 0.2917 × NLR + 0.7935 × stenosis であり、これが入院変数のノモグラム（図3）に変換された。
図3入院変数ノモグラム ノモグラムは、54件のENDイベントが発生した240人の参加者に適合させ、連続変数であるSBP、ベースラインNIHSS、NLRおよび狭窄状態をポイントと予測確率に変換した。正確なロジスティック方程式をスケールの上部に記載した。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 予測因子 | β | 標準誤差 (SE) | オッズ比 (OR) | 95% CI 下限 | 95% CI 上限 | P値 |
| 切片 | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| SBP (10 mmHgあたり) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| ベースライン NIHSS (1点あたり) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| NLR (1単位あたり) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| 50%以上の血管狭窄あり | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
表2：一次多変数ロジスティックモデル。 モデルには240人の参加者と54件のENDイベントが含まれている。SBPは10 mmHgあたりのスケールで調整した。係数、標準誤差（SE）、オッズ比（OR）、95%信頼区間（CI）、P値、および切片により、独立した計算が可能である。
モデルにはn = 240人の参加者と54件のENDイベントが含まれていた。SBPは10 mmHgあたりのスケールで算出した。CI：信頼区間、END：早期神経学的悪化、NIHSS：米国国立衛生研究所脳卒中スケール、NLR：好中球・リンパ球比、OR：オッズ比、SBP：収縮期血圧、SE：標準誤差。
識別能、較正、および決定分析
54件のENDイベントが発生した240人の参加者のうち、一次モデルの見かけのAUCは0.762（95%ブートストラップCI, 0.686–0.826）であり、楽観度補正後のAUCは0.741であった。個別のAUCは、SBPで0.648（95%ブートストラップCI, 0.560–0.731）、NIHSSで0.668（95%ブートストラップCI, 0.592–0.740）、NLRで0.711（95%ブートストラップCI, 0.634–0.781）、狭窄度で0.602（95%ブートストラップCI, 0.524–0.683）であった（図4）。ペアブートストラップAUCの差では、複合モデルがSBP（差, 0.114; 95% CI, 0.043–0.186; P < 0.001）、NIHSS（差, 0.095; 95% CI, 0.025–0.169; P = 0.008）、狭窄度（差, 0.161; 95% CI, 0.087–0.240; P < 0.001）よりも優れていたが、NLR（差, 0.051; 95% CI, −0.021 – 0.128; P = 0.188）に対しては決定的な優位性は認められなかった。
図 4: 統合一次モデルおよび個々の予測因子のROC曲線。 分析には240名の参加者と54件のENDイベントが含まれている。凡例には、1,000回の非パラメトリック参加者レベルのブートストラップ再サンプリングから得られたAUCおよび95%パーセンタイル信頼区間（CI）が記載されている。ペアごとのAUCの差は、統合モデルと各比較対象に対して、同一の再サンプリングされた参加者インデックスを用いて算出した。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
1,000回のブートストラップ反復を用いた結果、参加者レベルのアウトオブバッグ（out-of-bag）予測におけるAUCは0.733、ブライアスコア（Brier score）は0.158となりました。参加者をアウトオブバッグ予測確率の平均値で順位付けし、較正（キャリブレーション）評価のために48名ずつ5つの等分グループに分けました（図5）。中間範囲のグループではサンプリングによる変動が見られたため、較正は「極めて良好」ではなく「概ね良好」であると記述されました。決定曲線分析（Decision-curve analysis）では、あらかじめ設定した5%～30%の閾値範囲の大部分において、全例または全例除外のモニタリングよりも、強化された神経学的モニタリングの方がより高い純便益（net benefit）を示すことが示されました（図6）。この分析は数学的な有用性を表したものであり、モデルに基づいたモニタリングがアウトカムを改善したという根拠を示すものではありません。
図5ブートストラップ・アウトオブバッグ校正。 1,000回のブートストラップ反復のそれぞれにおいて、ブートストラップサンプルを用いて主モデルを再適合させ、そのサンプルに選択されなかった参加者の予測を行った。参加者ごとのアウトオブバッグ（out-of-bag）予測値を平均し、ソートした後、48人ずつの5つの等分グループに分けた。各点は、グループごとの予測確率の平均値と観察されたENDの割合を比較したものである。アウトオブバッグAUCは0.733であり、ブライア・スコア（Brier score）は0.158であった。 45° 直線は理想的なキャリブレーションを示す。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
Figure 6: 強化神経学的モニタリングおよび医師による再評価の決定曲線分析。 分析には240名の参加者と54件のENDイベントが含まれた。ネットベネフィットは、閾値5%–30%において、真陽性数/n − 偽陽性数/n × [閾値確率/(1 − 閾値確率)] として算出された。入院モデルを、「全患者をモニタリングする戦略」および「どの患者もモニタリングしない戦略」と比較した。モデル化された介入は、強化神経学的観察および医師による再評価であり、血栓溶解療法、抗血栓療法の強化、または血圧治療を規定するものではなかった。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
感度、交絡因子、および動的血圧解析
MRIのみのコホート（n = 194; イベント数 43）における見かけのAUCおよび楽観的補正後のAUCは、それぞれ0.784と0.763であった。50%以上の親動脈狭窄を除外した後（n = 214; イベント数 44）では0.767および0.743となり、虚血性原因のENDのみ（イベント数 52）では0.766および0.745であった。BADの疑いがある症例を除外したところ、154名の患者のうちイベントは9件のみとなった。その結果、見かけのAUC 0.844および楽観的補正後のAUC 0.777が得られたが、これらは精度が低く、内在性小血管疾患における性能を確立させるには至らなかった（表3）。
疑わしいBAD、親動脈狭窄、非責任病変狭窄、病変径、発症から搬送までの時間、および画像診断法を追加したリッジ回帰ペナルティ付き拡張ベースラインモデルでは、見かけのAUCが0.917、楽観度補正後のAUCが0.895であった。239名の患者を対象とした治療調整済み探索的モデルでは、見かけのAUCと楽観度補正後のAUCがそれぞれ0.928および0.894であった。性能の向上は、主にBADおよび病変特性に関連していた。これらの事後解析モデルは、外部妥当性検証に代わるものではない。
24時間ランドマーク解析では、早期にENDに至った12名の患者を除外した結果、228名の患者と42件の後期イベントが残りました。ベースラインのランドマークモデルにおけるAUCは、見かけ上の値が0.900、楽観度補正後の値が0.886でした。SBP SDを加えると見かけ上のAUCは0.933、補正後は0.917となり、SBP CVを加えるとAUCはそれぞれ0.938および0.924、SBP ARVを加えるとAUCはそれぞれ0.926および0.911となりました（表4）。血圧変動性の指標は互いに強く相関していたため、一つずつ評価されました。これらの指標は最初の24時間を要約したものであるため、入院の予測因子としては解釈されませんでした。
| 解析 | n | ENDイベント | AUC（曲線下面積） | 95%信頼区間 下限 | 95%信頼区間上限 | 楽観視補正後AUC | 平均的楽観主義 |
| MRIのみのコホート | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| 親血管狭窄 50%以上の症例を除外 | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| BAD疑いの除外 | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| 虚血性原因の神経学的欠損（END）のみ | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| 各解析において、4つの予測変数を用いた連続値SBPモデルを再適合させた。件数は整数で示している。BAD：分枝粥状動脈硬化症、AUC：受信者動作特性曲線下面積、CI：信頼区間、END：早期神経学的悪化、MRI：磁気共鳴画像法、SBP：収縮期血圧。 | |||||||
表 3：感度分析。 各分析において、4つの予測変数を用いた連続値SBPモデルの再適合を行った。サンプルサイズおよびENDイベント数は整数で表記している。BAD疑い例を除外した後の結果は、イベント数が限定的であった。
各解析において、4つの予測因子を用いた連続的SBPモデルを再適合させました。カウントは整数で表記しています。BAD：分枝動脈粥腫性疾患、AUC：受信者動作特性曲線下面積、CI：信頼区間、END：早期神経学的悪化、MRI：磁気共鳴画像法、SBP：収縮期血圧。
| 解析 | n | ENDイベント | AUC（曲線下面積） | 95%信頼区間下限 | 95%信頼区間上限 | 楽観度補正AUC | 平均的楽観主義 |
| 24時間ランドマークベースモデル | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| 24時間ランドマーク + SBP標準偏差 | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| 24時間ランドマーク + SBP CV | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| 24時間ランドマーク法 ＋ SBP ARV | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| 24時間以内に早期神経学的悪化（END）を呈した患者は除外した。血圧（BP）変動指標は1つずつ追加した。件数は整数で表記している。ARV、平均実変動；AUC、受信者動作特性曲線下面積；BP、血圧；CI、信頼区間；CV、変動係数；END、早期神経学的悪化；SBP、収縮期血圧；SD、標準偏差。 | |||||||
表4：探索的な24時間ランドマーク解析。 24時間以内にENDを発症した患者は除外した。共線性を避けるため、BP変動指標を1つずつ追加した。サンプルサイズおよびENDイベント数は整数で報告している。
24時間以内にENDを発症した患者は除外した。BP変動指標を1つずつ追加した。件数は整数である。ARV、平均実変動；AUC、受信者動作特性曲線下面積；BP、血圧；CI、信頼区間；CV、変動係数；END、早期神経学的悪化；SBP、収縮期血圧；SD、標準偏差。
公開済みENDモデルの適用可能性
純粋運動麻痺症候群および公開されているDBPカテゴリーが記録されておらず、コホートの定義も異なっていたため、進行性ラクナ梗塞スコアを算出することはできなかった。血栓長および責任動脈セグメントが不明であったこと、また、本スコアが異なる大血管閉塞集団を対象に開発されたものであることから、ENDIスコアを算出することはできなかった。現時点での入院モデルは、連続的なSBP、ベースラインのNIHSS、NLR、および50%以上の血管狭窄を用いることで算出可能であったが、開発コホート内での内部妥当性の確認にとどまった（付録表3）。
データの利用可能性：
本改訂に使用された匿名化済みの参加者レベルのデータセットは、補足ファイル1として提供されています。
補足表1：簡略化されたバイナリSBPモデル。 二次モデルには、169 mmHgで二分化したSBP、ベースラインのNIHSS、NLR、および50%以上の血管狭窄の有無が含まれた。SBPの閾値は、最大Youden Indexを用いて選択された。その95%ブートストラップ信頼区間は153–183 mmHgであった。本モデルは、二次的な簡略化分析としてのみ提示された。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
補足表2：SBP–DBP共同感度モデル。このモデルには、SBPとDBPをそれぞれ10 mmHgあたりでスケール化したものと、ベースラインのNIHSS、NLR、および50%以上の血管狭窄の有無を同時に組み込んだ。解析では、これら2つの血圧成分とENDとの共同関連性を評価した。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
付随表 3：既報のENDモデルの適用可能性。 この表は、Progressive Lacunar Strokeスコア、ENDiスコア、および今回の入院モデルについて、元の対象集団、必要な予測因子、および適用可能性を比較したものである。必要な予測因子の構成要素が利用できない場合、または対象集団が本コホートと異なる場合には、既報のスコアは算出していない。こちらのリンクをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足ファイル 1：匿名化された参加者レベルのデータセット。 このCSVファイルには、改訂分析に使用された匿名化済みの参加者レベルデータが含まれています。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
略語：ARV：平均実質変動性、AUC：受信者動作特性曲線下面積、BAD：分枝アテローム性疾患、BP：血圧、CI：信頼区間、CT：コンピュータ断層撮影、CV：変動係数、DBP：拡張期血圧、END：早期神経学的悪化、ENDi：虚血性原因による早期神経学的悪化、IQR：四分位範囲、MRI：磁気共鳴画像法、NIHSS：米国国立衛生研究所脳卒中スケール、NLR：好中球・リンパ球比、OR：オッズ比、ROC：受信者動作特性、SBP：収縮期血圧、SD：標準偏差、SE：標準誤差、TIA：一過性脳虚血発作。
ディスカッション
本開発コホートにおいて、ENDの発生率は22.5%であり、これはラクナ梗塞における最近のプール推定値とほぼ一致していた2。4変数モデルでは、入院中の継続的なSBP、ベースラインのNIHSS、NLR、および記録された狭窄の有無がENDに関連していた。しかし、楽観度補正後のAUCが0.741、アウトオブバッグBrierスコアが0.158であったことから、予後予測性能は決定的なものではなく、中程度であることが示された。
修正後のSBP解析により、解釈が大きく変わった。以前の169 mmHgによる二分化は情報を破棄しており、正当化できる以上に精度が高く見えていた。スプライン曲線では非線形性の証拠は認められず、ブートストラップ・カットオフ区間は153–183 mmHgであった。加えて、DBPを組み込むことでSBPの係数は減衰した。これらの知見は、BPを連続的な予後マーカーとして扱い、普遍的な治療閾値を設けることを避けることを支持した。BPは、脳卒中に関連するストレス、既存の高血圧、自動調節能の障害、疼痛、または初期の生理学的不安定性を反映していた可能性があるが、観察的な関連性だけではBP低下による有益性や有害性を判断することはできなかった。
24時間時点のランドマーク解析により、動的な血圧（BP）に追加の情報が含まれているという懸念が裏付けられました。先行研究では、急激なBP変動と早期神経学的悪化（END）との関連が示されていました12,17。本データセットにおいて、SD、CV、およびARVはそれぞれ24時間後の悪化に対する識別能を向上させました。しかしながら、これらの測定はアウトカムの観察期間中に行われたため、治療や脳卒中の進行による影響を受けていた可能性があります。したがって、これらはベースライン時の交絡因子や治療の因果的ターゲットではなく、時間とともに更新される警告マーカーであると考えられました。
BADが病因的な不均一性の最大の要因であった。END症例の83%がBADの操作的定義を満たしており、BADおよび病変の特徴を加えることで、モデルの見かけ上の性能が著しく向上した。より大きく、より近位に位置する病変は、複数の穿通枝や親動脈のプラークに関与していた可能性があり、梗塞の拡大が起こりやすかったと考えられる7。同時に存在する狭窄が灌流予備能を低下させていた可能性もあるが、動脈セグメントおよび血管壁のデータがなかったため、原因となるプラークの確認はできなかった。したがって、病因的に均一なSAOであることを示唆するのではなく、タイトルには「微小皮質下梗塞（minor small subcortical infarction）」という用語を用いた。
0–5の範囲内においてNIHSS値が高いことは、戦略的に重要な皮質脊髄路の関与、あるいは初期組織損傷が大きいことを示していた可能性があります。NLRは虚血に関連した自然免疫の活性化を反映していたと考えられます。好中球由来物質、酸化ストレス、およびマトリックスメタロプロテアーゼは内皮損傷を悪化させる可能性がある一方で、相対的なリンパ球減少はストレスシグナリングを反映している可能性があります8,11。これらのメカニズムは生物学的に妥当であると考えられますが、今回のレトロスペクティブな関連性によって確定されたものではありません。
公表されているスコアを用いた妥当な定量的比較は不可能であった。Progressive Lacunar Strokeスコアには、純粋運動症候群であることおよび公表されているDBPカテゴリーが必要であるが、これらはデータセットに記録されていなかった。13ENDiスコアは、閉塞部位および血栓長の情報を必要とし、大血管閉塞を伴う血栓溶解療法施行後の軽症脳卒中を対象に開発された。14一部の構成要素が欠落した状態でいずれかのスコアを算出した場合、誤解を招く比較となる恐れがありました。そのため、定性的な適用性の比較を〜に追加しました。 付随表3個々の予測因子との比較を報告し、既存モデルに対する優位性の主張は削除した。
いくつかの重要な限界があった。第一に、本研究は外部妥当性検証を行っていない単一施設での後ろ向き開発研究であった。第二に、病因の割り当ては日常診療に基づいたものであり、病変の詳細な部位、側性、責任動脈分枝、生データの再読影、および追跡可能な独立した盲検判定は得られなかった。第三に、46名の患者はCT画像のみを用いて分類されており、CTでは小さな急性皮質下梗塞を見逃した可能性がある。MRIのみの解析によりこの懸念は部分的に解消されたが、完全に排除されたわけではない。第四に、イベント分布はBAD疑い例が大部分を占めており、非BAD解析に含まれるイベントは9件のみであった。第五に、治療はランダム化されていなかった。治療のタイミングは臨床経過に関連していた可能性があり、採血前の治療値が1件欠損していたほか、静脈内輸液量は不明であった。第六に、NIHSS評価は中央で盲検化されたものではなく、日常的な評価であった。第七に、拡張モデルに対してサンプル数が少なかったため、ブートストラップ法による検証では地理的および時間的な妥当性検証を代替することはできなかった。最後に、24時間血圧（24-hBP）変動解析はランドマーク解析に基づいたものであり、入院時のみのノモグラムと無批判に組み合わせることはできなかった。
開示事項
著者は利益相反がないことを開示しました。
謝辞
患者のケアおよびデータ収集への協力に対し、金華市中心病院の神経内科および高度脳卒中センターの医療スタッフに感謝いたします。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 自動血球計数器 | Sysmex Corporation | XN-1000 | 好中球・リンパ球比を算出するためのルーチン血球数測定 |
| コンピュータ断層撮影（CT）スキャナー | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | 通常の診療における単純CTおよびCT血管造影（CTA）画像の取得 |
| CTA/MRA画像取得および狭窄評価 | Department of Radiology, Jinhua Municipal Central Hospital | 施設内の臨床CTA/MRAプロトコル；頭蓋内狭窄に対するWASID測定基準 | 署名済みのルーチン診療放射線レポートからの後方視的抽出；独立した研究用画像プラットフォームは使用せず。プロトコル識別番号は割り当てられていない |
| 電子カルテおよび臨床データソース | Jinhua Municipal Central Hospital | 施設内の病院情報、検査、投薬、および放射線レポートシステム | 匿名化されたルーチン診療データの後方視的抽出；独立した研究用電子カルテ製品は使用せず。市販のカタログ番号、バージョン、およびRRIDは適用外。 |
| 磁気共鳴画像（MRI）スキャナー | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | 通常の診療における拡散強調画像、ADCマップ、および磁気共鳴血管造影（MRA）画像の取得 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | 表の確認および投稿用パッケージの作成 |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | 原稿の作成 |
| 米国国立衛生研究所脳卒中尺度（NIHSS） | National Institute of Neurological Disorders and Stroke | NIHSS assessment form | ルーチンの神経学的評価 |
| NumPy | Open-source Python package | 2.3.3 | 数値計算；プロジェクト固有のRRIDは報告されていない |
| pandas | Open-source Python package | 2.3.3 | データ管理；プロジェクト固有のRRIDは報告されていない |
| Python | Python Software Foundation | 3.13.5 | 再現可能な統計解析；RRID: SCR_008394 |
| SciPy | Open-source Python package | 1.16.2 | 統計関数；プロジェクト固有のRRIDは報告されていない |
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