このプロトコルは、進行した食道扁平上皮癌で食道嚥下障害および痰湿/血停滞症候群を呈する患者に対して、カムレリズマブおよびアンロチニブを併用した修飾サンオ煎じ液と二琴煎じ液の再現可能な臨床ワークフローを記述しています。プロトコルは、患者のスクリーニング、ランダム化、煮込み準備、治療投与、腫瘍反応評価、TCM症候群スコアリング、血清腫瘍マーカー検査、フローサイトメトリム免疫プロファイリング、安全性モニタリング、統計解析を標準化しています。
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このプロトコルは、進行した食道扁平上皮癌で食道嚥下障害および痰湿/血停滞症候群を呈する患者に対して、カムレリズマブおよびアンロチニブを併用した修飾サンオ煎じ液と二琴煎じ液の再現可能な臨床ワークフローを記述しています。プロトコルは、患者のスクリーニング、ランダム化、煮込み準備、治療投与、腫瘍反応評価、TCM症候群スコアリング、血清腫瘍マーカー検査、フローサイトメトリム免疫プロファイリング、安全性モニタリング、統計解析を標準化しています。
本プロトコルは、進行した食道扁平上皮癌で食道嚥下障害および痰湿/血停滞症候群を呈する患者に対して、修正された三澳煎じ薬および二真煎薬をカムレリズマブおよびアンロチニブと組み合わせて評価するためのランダム化、オープンラベル、評価者盲検の臨床ワークフローを記述しています。従来の第一選択プラチナ系化学療法後に進行した96名の患者は、カムレリズマブとアンロチニブを併用している対照群、または同じレジメンで修正された三敖および二陳滴薬を用いた観察群に割り当てられました。プロトコルには、標準化された患者スクリーニング、割り当て隠蔽、煮込み準備、治療投与、免疫修正RECIST基準を用いた腫瘍反応評価、TCM症候群スコアリング、血清腫瘍マーカー検出、T細胞サブセットのフローサイトメトリー解析、有害事象モニタリング、統計解析が含まれていました。3回の治療サイクル後、観察群はORRおよびDCRが高く、TCM症候群スコアおよび血清腫瘍マーカーの低下がより大きく、末梢T細胞パラメータの改善が対照群より良好であることが示されました。重度の骨髄抑制、肝機能障害、吐き気・嘔吐は観察群で少なく見られました。これらの発見は、統合レジメンが実現可能かつ臨床的に有望であることを示唆していますが、単一施設のオープンラベル設計と短い追跡期間が因果解釈を制限しています。プラセボ対照と長期の生存追跡調査を含む大規模な多施設試験が必要です。
伝統中国医学(TCM)において、食道がんは食道嚥下障害(シービ)の範囲に分類されます。石壁の病因は主に食生活の不規則さ、感情の調節障害、健康な気の不足に起因し、これらが脾臓や胃の機能障害を引き起こします。その結果、内部痰湿りが生じ、血停滞が食道を塞ぎ、臨床的には嚥下障害、胸骨後部の満腹感と痛み、拒食症、疲労、粘性痰として現れます。これらの症状は患者の栄養摂取や生活の質を著しく損なう2.現代医学では、この状態を食道癌および心臓がんの中期および進行期と関連付けています。
現在、カムレリズマブとアンロチニブの併用などの標的治療や免疫療法が臨床現場で日常的に使用されています。しかし、これらのレジメンはしばしば骨髄抑制、肝機能障害、消化器毒性などの有害事象を伴い、耐性が低い患者は治療を中止せざるを得なくなることが多い4.さらに、従来の現代療法は痰湿や血停滞に関連するTCM症候群の緩和効果が限定的です。
食道がんの進行は、特に扁平上皮がん抗原(SCC-Ag)、炭水化物抗原19-9(CA199)、がん胚性抗原(CEA)など、特定の血清腫瘍マーカーを通じて厳重に監視されます。これらのバイオマーカーは腫瘍負荷を反映するだけでなく、長期間の痰や静止によって引き起こされる内部環境の混乱とも本質的に結びついています。さらに、腫瘍免疫微小環境は疾患の経過において重要な役割を果たします。疾患進行はしばしば重度の免疫抑制を特徴とし、CD4+ T細胞の枯渇や異常な末梢CD4+/CD8+比率、さらにエフェクターT細胞の機能的枯渇など、Tリンパ球の不均衡が示されます。従来の標的治療は悪性細胞に対して攻撃的ですが、この繊細な免疫平衡を再構築できず、むしろ全身毒性によって免疫抑制を悪化させることさえあります。
これらの制約を克服するために、TCMを現代の腫瘍治療法と統合することは、包括的ながん管理における非常に有望な治療戦略として浮上しています。複雑な多成分の相乗効果機構を通じて機能するTCM製剤は、腫瘍微小環境の調節において潜在的な利点をもたらすと仮説されています。痰やスタシスの根本原因を標的とすることで、中医学は悪性腫瘍に関連する慢性炎症状態を緩和し、免疫監視を支援し、従来の免疫療法を補完する可能性があると仮定されています。具体的には、痰を解消し血液を活性化させる戦略は、局所粘膜の微小循環を改善し、組織の低酸素症を軽減し、理論的にはエフェクターT細胞の腫瘍床への強固な浸潤を促進すると仮説されています。これにより、カムレリズマブのような免疫チェックポイント阻害薬と相乗効果が高まり、抗腫瘍性の有効性を高めつつ、固有の毒性を軽減する非常に有利な免疫学的環境が生まれます。
中医学理論によれば、痰湿と血の停滞という複雑な相互作用が進行性の石壁症候群の核心的症候群です。したがって、治療の原理は湿気の乾燥、痰の溶解、血液の活力、気の調整に焦点を当てなければなりません。三敖煎は肺を通気させ、風邪を払い、咳を和らげ、停滞を効果的に解き、気の動きを促進します 5,6,7。呼吸器疾患に古典的に適応されますが、食道嚥下障害(石壁/一葛)への応用は、中医学の内臓協調の原理に深く根ざしています。肺気の下降は生理学的に胃気の下流を助けるため、肺を換気することで間接的に食道閉塞を緩和し、吐痰や嚥下障害などの症状を緩和します。逆に、二真煎湯は湿気を乾かし痰を溶かす古典的な処方であり、脾を強化し中焦を調和させる効果があります。
現代の薬理学的研究は、これらの古典的な植物学処方の腫瘍学への応用をますます裏付けています。例えば、二真煮込みのような古典的な植物処方やその有効成分は、慢性炎症を緩和し腫瘍進行に伴う代謝経路の調節に寄与する可能性がますます認められています。 Pinellia ternata は伝統的に粘膜痰の除去に用いられ、これは上皮細胞の慢性的な病的刺激を減らすと仮説されています。さらに、前臨床的証拠では、脾臓を強化し湿気を除去するために伝統的に用いられてきた ポリア・ココスが、マクロファージの食細胞機能を調節し、粘膜の完全性の維持を助ける可能性があることを示唆しています。これらの薬理学的特性は、全身免疫の恒常性を支持し、重度の吐き気や嘔吐などの消化管の有害反応を緩和する可能性があると仮説されています。
これら二つの煎じ薬の相乗的変異は、湿気と血停滞症候群を特徴とする石壁の病因と正確に一致しています。したがって、本研究は、湿痰および静血症候群の石碧治療における改良三澳および二真煎薬の臨床的有効性、安全性、免疫調節機構を体系的に解析することを目的としています。
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研究プロトコルは、患者登録前にミアンジュ中国医学病院の倫理委員会によって審査・承認されました(承認番号2024.0;プロトコルバージョン1.0、バージョン日:2024年5月9日)。倫理審査は迅速審査手続きで実施され、研究は実施が承認されました。すべての患者またはその認可された法定後見人は、研究に参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供しました。この研究はヘルシンキ宣言およびヒト参加者を含む臨床研究に関する関連する機関的要件に従って実施されました。
患者選択とベースラインの特徴
2024年10月から2025年9月の間に树竹漢医病院に登録し、完全な治療を完了した石壁病と診断された合計96名の患者が、ランダムな数字表を用いて対照群(n=48)と観察群(n=48)に無作為に割り当てられました。患者スクリーニング、登録、ランダム化、追跡調査、分析集団の定義(免疫パラメータ評価のための症例の特定消失を含む)の詳細プロセスは、CONSORTフロー図(補足図1)に示されています。配分の隠蔽は、順番の不透明な封筒を使い、綿密に管理されていた。TCM煎じ物の独特な味、香り、見た目から、二重盲設計は実現不可能でした。したがって、本研究は盲検アウトカム評価を用いたオープンラベル試験として実施されました。具体的には、腫瘍反応を評価する放射線科医と血液サンプルを分析する検査技師は、患者群の割り当てに対して厳格に盲検されていました。本研究の最終追跡およびデータ締切日は2025年12月31日でした。登録された96名全員が3か月間の治療計画を全て完了し、データ解析開始前に必要な臨床および検査室評価を受けていることが確認されています。選定基準は以下の通り定義されました:1) 食道がんの標準診断および治療ガイドライン11に記載された西洋医学的診断基準を満たし、組織学的に確認された進行期(ステージIV)の食道扁平上皮癌(ESCC)および、前回の第一選択プラチナ系化学療法中またはその後に病変進行が記録されていること(均質な第二選択治療環境を保証すること);2) 臨床TCM腫瘍学12号に基づく痰湿および血停滞症候群の中医学診断基準を満たしていること。主な症状は嚥下障害、口の渇きと喉の渇き、咳出、胸痛でした。副次症状には、くすんだ肌色、拒食症、やせ細り、疲労、便秘、点状出血を伴う濃い紫色の舌、厚い白い油脂状の被膜、そして滑りやすく荒い脈拍が含まれていました。3) カルノフスキーパフォーマンスステータス(KPS)スコア≥60、推定生存期間は3か月≥。除外基準には、併発する固形悪性腫瘍、自己免疫疾患、本研究薬の禁忌、または長期追跡に協力できない患者が含まれていました。両群間のベースライン特性は統計的差異なし(P > 0.05)、比較可能性を示しました(表1)。
治療プロトコル
両群ともカムレリズマブ療法を受けました。1日目にはカムレリズマブ200mgを静脈内点滴で投与しました。対照群はさらに経口アンロチニブ(10mg、1日1回)を14日間連続で投与し、その後7日間の安静を取った。1回の治療サイクルは21日間続き、合計3回のサイクルが実施されました。観察群では、カムレリズマブとアンロチニブの標準的なレジメンをTCM介入と併用して実施しました。同時に、観察グループには改良された三澳煎湯と二真煎湯が投与されました。基礎的な配合はエ フェドラ (10g)、ビターアプリコットシード(15g)、リコリス(15g)、 ポリアココス (50g)、タンジェリンピール(30g)、 ピネリア・テルナータ (10g)で構成されていました。血筋付き痰の患者にはパナックス・ノトギンセン(15g)が添加されました。激しい胸痛、頭痛、手足の痛みがある方には、伝雄(30g)が取り入れられました。バッチごとの一貫性と臨床再現性を確保するため、すべての原産漢方原料は認証済みの適正製造基準(GMP)サプライヤーから調達され、ミアンジュ中医病院薬局によって認証されました。品質管理は、各ハーブの一次有効成分の高効率液体クロマトグラフィー(HPLC)定量と並行して、中国薬典(2020年版)に基づき厳格に実施されました。
標準化された調合工程では、処方されたハーブ混合物を最初に蒸留水1000mlに30分間浸し、その後2回連続で煮込みました:最初は45分、2回目は30分です。その後、混合ろ過液を1日あたり標準的に400 mLまで濃縮しました。最終液体は滅菌パウチに真空封され、4°Cで保存されました。 患者には経口投与前に煮込み薬を温め、食後に約133mLを1日3回服用するよう指示されました。治療日ごとに、1つのハーブパッケージから1回の新鮮な1日分が準備されました。三澳滴薬にはエフェドラが含まれており、エフェドリンアルカロイドが交感神経興奮作用の可能性があるため、患者の心血管パラメータ(血圧、安静時心拍数、心電図(ECG)トレーシングなどは、ベースラインおよび各治療サイクル前に厳格にモニタリングされました。この監視は、特にアンロチニブを同時に投与されている患者において、ハーブと薬物の相互作用や心血管毒性の悪化を特定するために確立されました。
アウトカム指標
一次および二次的評価項目。 主要有効性評価評価項目は客観的応答率(ORR)でした。副次的評価項目には、疾患制御率(DCR)、伝統中国医学(TCM)症候群スコア、血清腫瘍マーカーレベル、免疫機能パラメータ、安全性アウトカムが含まれていました。腫瘍反応は、非定型免疫関連反応パターンを考慮した免疫修正反応評価基準(RECIST)に基づき、3回の治療サイクル後に評価されました。完全反応(CR)は、対象病変が4週間以上消失した状態と定義されました。部分的反応(PR)は、標的病変直径の合計が4週間以上維持され、少なくとも30%減少したと定義されました。進行性疾患(PD)は、病変の大きさが少なくとも30%増加するか、新たな病変が出現することと定義されました。安定病(SD)とは、PRまたはPDのいずれの基準も満たさない反応と定義されました。
ORR = (CR + PR) / 合計× 100%(1)
DCR = (CR + PR + SD) / 合計× 100%(2)
TCM症候群のスコア。 中医症候群のスコアは、 新中国医学臨床研究の指導原則に従って評価されました。診断の一貫性を確保し主観的バイアスを減らすために、すべてのTCM症候群評価は、診断基準に関する統一された事前研修を受けた2名の上級TCM医師によって独立して実施されました。症状の等級付けや舌・脈の区別に関する意見の相違は、第三の主任医師との協議または協議を通じて解決されました。症状は無、軽度、中等度、重度とグレード付けされ、それぞれ0、2、4、6点のスコアが割り当てられました。舌と脈の症状は、存在する場合は1点、なしの場合は0点と評価されました。
血清腫瘍マーカーの評価。 基次ラインおよび3回の治療サイクル後に末梢静脈血液サンプルを採取しました。血清腫瘍マーカー検査のために、一晩の断食後に3mLの静脈血を血清分離管に採取しました。サンプルは室温で30分間凝固させ、その後1,500分、4°Cで10分間遠心分離しました。 血清は分離され、−80°Cで保存され、分析が行われるまで保管されました。血清のSCC-Ag、CA199、CEAレベルは、製造元の指示に従い酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キットを用いて定量化されました。すべてのサンプルを重複検査し、アッセイ内変動係数が15%を超える場合はアッセイを繰り返しました。
免疫機能評価。 免疫機能解析用の末梢血液サンプルは、ベースラインおよび3回の治療サイクル後にEDTA抗凝固チューブに採取され、採取後4時間以内に処理されました。CD3+、CD4+、CD8+ Tリンパ球サブセットは、フルオロクロム結合モノクローナル抗体を用いたフローサイトメトリーで測定されました。リンパ球はまず前方および側面散乱特性に基づいて同定され、その後、破片や二重線を除外しました。CD3+、CD4+、CD8+の細胞の割合は、ゲートリンパ球集団内で計算されました。各分析バッチ前に標準品質管理ビーズを用いて機器の校正と蛍光補正が行われました。採集および処理時の血液量不足またはサンプル溶血のため、各群の40名から完全なペアドフローサイトメトリーデータが取得されました。この免疫機能サブセットの基礎人口統計学的および臨床的特徴は両群間で比較可能であり(P > 0.05)、比較免疫解析の信頼性を支持しました。
安全性評価。 有害事象は治療期間中を通じて記録され、Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)バージョン5.0に従って評価されました。安全性モニタリングには、定期的な血液検査、肝臓および腎機能検査、消化器症状、血圧、安静時心拍数、心電図所見が含まれていました。特に肝毒性、血液毒性、消化器毒性、心血管毒性の可能性に注意が払われました。なぜなら、カムレリズマブ、アンロチニブ、エフェドラ入りの煎じ薬が含まれていたからです。
バイオセーフティと廃棄物処理。 すべての血液サンプル、使用済みチューブ、鋭利器、使い捨て消耗品、残留生物材料は臨床廃棄物として扱われました。残留したハーブの煮込み材料と包装は、機関の医療廃棄物およびバイオセーフティ手順に従って廃棄されました。すべての廃棄物は、ミアンジュ中医病院の規則に従い、訓練を受けたスタッフによって回収され、ラベルを貼られ、運搬され、処分されました。
統計解析
統計解析はSPSS 26.0ソフトウェアを用いて実施されました。サンプル数は主要有効性評価項目(ORR)に基づいて決定されました。対照群の推定ORRが30%、観察群で60%の改善が予想される場合、両側の有意水準α = 0.05で80%の検出力を達成するには、各腕あたり最低39人の患者が必要でした。約20%の中退率に対応するため、サンプル数はグループあたり48名に拡大されました。有効性と安全性の分析は、割り当てられた治療を少なくとも1回投与された全解析セット(FAS)で実施されました。登録された96名全員が処方された治療サイクルと評価を追跡の妨げなく完了したため、欠損データの統計的補完法は必要ありませんでした。連続変数は平均±標準偏差として表され、独立した標本t検定を用いて解析されました。カテゴリ変数はパーセンテージで表され、カイ二乗(χ2 )検定で解析されました。 P値<0.05は統計的に有意とされました。
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臨床有効性評価
3サイクルの標的介入を経て、臨床腫瘍反応を体系的に解析しました(表2)。修正中薬煎じを統合した観察群は、5例で完全反応(CR)(10.42%)、19例で部分的反応(PR)を達成した(39.58%)。対照群ではCRは0例、PRは14例(29.17%)のみでした。その結果、観察群の客観応答率(ORR)は50.00%に達し、対照群の29.17%(χ2 = 4.341, P = 0.037)を大きく上回りました。さらに、観察群の19人(42.22%)が安定病(SD)を維持し、疾病制御率(DCR)は89.58%でした。対照群ではDCRが72.92%で、13例(28.89%)が進行(PD)しました。このDCRの差は統計的に有意であり(χ2 = 4.376、 P = 0.036)、TCMアプローチの統合が腫瘍の停滞と退行に有利に寄与する可能性を示唆しています。
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石壁の核病因は気の停滞、痰の内部蓄積、血の停滞、肺と胃の不調和を含みます。臨床的には、食後または食後の胸の締め付け、排痰、拒食、嚥下障害として現れ、時には咳や嘔吐を伴うことがあります。本研究では、観察群が3回の治療サイクル後、対照群よりも客観的反応率(ORR)および疾患制御率(DCR)が高いことが示されており、これは食道がんにおける統合的中医学治療戦略に関する従来の研究と概ね一致しています17。中医理論の観点からは、エフェドラは肺を換気し冷気を吹き飛ばすことで、肺気の下降運動を促進します。苦いアプリコットシードは気を下に導き、咳を和らげるのを助けます。甘草はこの処方の性質を調和させ、肺気を補強します。ピネリア・テルナタは胸と胃の痰湿を解消し、みかん皮は気の調節、胃の調和、吐痰と満腹感の緩和に使われます。ポリアは脾臓を強化し、湿気の除去を促進します。特定の症状のある患者には、血を活性化し止血するためにパナックス・ノトギンゼンが加え...
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著者たちは何も明かすことはありません。
本研究の実施に必要な臨床施設と管理支援を提供してくださったミアンジュ伝統中医病院総合外来科に心から感謝申し上げます。この試験に参加したすべての患者に特別な感謝を申し上げます。ご協力と信頼は研究の成功に不可欠でした。また、観察期間中の患者ケアとデータ収集に協力してくださった看護師および臨床スタッフの貴重な貢献にも感謝いたします。本研究は、公共、商業、非営利分野の資金提供機関から特定の助成金を受けていません。
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| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| カンレリズマブ | 江蘇恒瑞医藥有限公司 | 200 mg/バイアル | 標準治療 |
| アンタルチニブ | 嘉泰天慶薬業集団有限公司 | 10 mg/カプセル | 抗腫瘍標的治療 |
| 改良三奥湯と二陳湯 | 綿竹市中医院 | 漢方処方 | 漢方治療の補助 |
| ELISAキット | 商業サプライヤー | 製造元の指示に従って | SCC-Ag、CA199、CEAの測定 |
| フローサイトメーター | 商業サプライヤー | 標準的な臨床機器 | CD3+、CD4+、CD8+ T細胞サブセットの測定 |
| SPSSソフトウェア | IBM株式会社 | バージョン26.0 | 統計分析 |