アルブミン補正陰イオンギャップと敗血症集中治療患者の死亡率:集中治療IVにおける医療情報市場を用いた分析

サマリー

Medical Information Mart for Intensive Care IV(MIMIC-IV)データベースから8,286人の集中治療室(ICU)敗血症患者を対象としたこの回顧的研究では、アルブミン補正陰イオンギャップ(ACAG)が高いほど30日間の入院およびICU死亡率の増加と有意に関連しており、23日の転換点との非線形関係が示されました。

要約

集中治療室(ICU)の敗血症患者にとって、早期予後評価は非常に重要です。本研究は、敗血症のICU患者におけるアルブミン補正陰イオンギャップ(ACAG)と臨床アウトカムの関係を調査しました。この後ろ向きコホート研究は、MIMIC-IV(バージョン2.2)データベースから8,286名の敗血症患者を解析しました。主要アウトカムは30日間の入院死亡および30日間のICU死亡率でした。著者らはカプラン・マイヤー分析、対数ランク検定、多変数Cox回帰、制限立方スプライン(RCS)回帰を用いてACAGとアウトカムの関連を評価しました。サブグループ分析では、異なる要因間の一貫性を評価しました。ACAG値が高いほど死亡リスクの増加と有意に関連していました。連続変数として、ACAGは完全調整モデルで独立してより高い入院死亡率を予測しました(HR 1.01、95% CI 1.01–1.02、p < 0.001)。四分位分析では、完全調整モデルでは第4四半期患者(ACAG > 26.62)が第1四半期より41%高い入院死亡リスクを示しました(HR 1.41、95%信頼区間1.24–1.49、p < 0.001)。ICU死亡率では、Q4はQ1より54%高いリスクを示しました(HR 1.54、95% CI 1.41–1.75、p < 0.001)が、完全調整モデルでは連続ACAGは有意ではありませんでした(p = 0.099)ため、閾値効果が示唆されました。RCS解析により、ACAG = 23の屈折点との非線形関連が特定されました。サブグループ解析により、体格指数、急性腎損傷、持続的腎置換療法、人工呼吸に対する有意な相互作用が一貫した効果が確認されました。ACAG値が高いとICU敗血症患者における30日間死亡率の増加と有意に関連しており、23の転換点を挙げる非線形パターンを示します。ACAGのモニタリングは、特にこの閾値を超える重症敗血症患者のリスク評価に役立つ可能性があります。メカニズムの解明と臨床的有用性の検証にはさらなる研究が必要です。

概要

敗血症は、感染に対する身体の不適切な反応によって引き起こされる異質な症候群です。発生率と致死率はさまざまな集団や年齢層で依然として高く、世界の^{医療システムに}大きな負担をかけています。敗血症および敗血症性ショックは、組織灌流不足と低酸素症を特徴とする重大な状態であり、多臓器の機能障害を引き起こし、生命を脅か^{すリスクをもたらします 2,3}.敗血症の診断と治療の進歩にもかかわらず、敗血症は重度の心臓疾患に次ぐ高い患者死亡率の主要な原因であり続けています^。患者が診断に到着した際に最小限の臨床データを適用することで、医療提供者は迅速かつ効果的に予後を評価し、潜在的に重篤な症例を特定し、早期に的確な治療を行うことができます。このアプローチは敗血症患者の死亡率を下げることができます。重要な焦点は、敗血症死亡率を予測するためのバイオマーカーの特定です。

臨床現場では、C反応性タンパク質(CRP)、プロカルシトニン(PCT)、白血球数(白血球数)、好中球とリンパ球比(NLR)など、複数のパラメータが敗血症の予測に用い^{られます。}しかし、これらの指標やスコアリングシステムの中には、特異性の欠如や感度が低いといった制限があるもの^{もあります。}さらに、一部のパラメータは臨床現場での適用が容易では複雑すぎる場合があります。これらの従来のバイオマーカーと比較して、アルブミン補正アニオンギャップ(ACAG)は酸塩基状態(アニオンギャップを介して)と栄養・炎症状態(アルブミンによる)の両方を統合し、通常の検査から容易に計算できるという潜在的な利点を提供します。したがって、敗血症の重症度と予後を予測するためには、敏感で特異的かつ容易に入手可能なパラメータが依然として必要とされています。これは臨床医が効果的な診断と治療計画を立て、医療資源を効率的に配分し、患者や家族の経済的負担を軽減するために非常に重要です。

代謝性アシドーシスは、^{さまざまな原因により}重篤な患者で一般的に観察されます。研究によれば、ICU入院時の代謝性アシドーシスの種類が患者の死亡率と相関していることが示されています^8,9。臨床的には、血清陰イオンギャップ(AG)は通常、代謝性アシドーシスの種類や酸塩基不均衡の程度を評価するために用いられます^10,11。現在の研究では、AGは心不全¹²、心筋梗塞¹³、急性腎損傷¹⁴、脳梗塞¹⁵など、さまざまな疾患の有望な予測因子であることが示されています。逆に、¹⁶の研究ではAGの敗血症死亡率予測能力が限られていると報告されています。しかし、他の研究者¹⁷は、これがアルブミン電荷の影響によるもので、AGが「擬似正常」な挙動を示す可能性があると示唆しています(18,19,20)。アルブミン補正陰イオンギャップ(ACAG)は、肝疾患²⁰および腎疾患患者の酸塩基バランスをよりよく反映^し、臨床治療の指針となる可能性があります。

最近の研究では^急性腎損傷患者²²や肝硬変患者²³、高齢者²⁴におけるACAGの特定サブグループでのACAGが調査されましたが、大規模で未選択のICU敗血症集団におけるACAGの包括的な評価、特に非線形関係や臨床的に実行可能な閾値の特定は行われていません。したがって、本研究はMIMIC-IVデータベースを用いて、敗血症のICU患者大規模コホートにおいてACAGと30日間死亡率(入院およびICUの両方)との独立関連を調査し、制限立方スプライン(RCS)回帰法を用いてACAGと死亡率の非線形関係の可能性を探り、特に転折点の有無を検証することを目指します。また、人口統計学、併存疾患、臓器支援療法によって定義される臨床的に関連性の高いサブグループ間でのこの関連性の一貫性を評価する。アルブミン補正アニオンギャップレベルの向上は30日間死亡率の増加と独立して関連しており、特定の閾値を超えると非線形的な関係を持ち、それを超えると死亡率リスクが急激に上昇すると仮説されています。

プロトコル

データソースと研究設計

回顧的コホート研究は、Medical Information Mart for Intensive Care IVデータベース2.2版から得たデータを用いて実施されました。このデータベースは、包括的な病院全体の電子カルテ(EHR)とICU専用の臨床情報システム(2008年から2024年までのデータをカバー)という2つの社内システム^{で構成されています。}本研究は機関ガイドラインに準拠して実施されました。MIMIC-IVデータベースはマサチューセッツ工科大学(MIT)およびベス・イスラエル・ディーコネス医療センターから承認を受けました。本研究は寧波第2病院人間研究倫理委員会(承認番号:YJ-NBEY-KY-2022-107-01、2022年9月7日付)によって審査・承認されました。患者健康情報の遡及的デザインと匿名性のため、同じ倫理委員会は同じ承認の下でインフォームドコンセントの要件を免除しました(YJ-NBEY-KY-2022-107-01)。データベースへのアクセスは、著者の一人(JQ L)によって確保され、必要な認証を受け、共同機関研修イニシアティブ試験(認証番号60691748)を完了しました。

この研究は後ろ向きであったため、従来のサンプルサイズ計算や検出力分析は行われませんでした。しかし、データベース内の利用可能な記録の量は研究の目的を満たすのに十分と判断されました。この評価は、アルブミン補正アニオンギャップ(ACAG)と、大規模かつ多様な患者集団における死亡率転帰との関係を調査することに基づいています。データベースから抽出された利便性サンプルは集中治療集団を効果的に表しており、本研究で用いられた統計分析を支持しています。

参加者

本研究はMIMIC-IV v2.2データベースの全敗血症患者を対象としました。敗血症はSepsis-3.0基準に基づいて定義され、構造化クエリ言語(SQL)クエリを用いて感染疑いのある患者を特定し、24時間¹⁹分以内に連続的な臓器不全評価(SOFA)スコアが≥2に変化しました。このコホートのすべての患者は、最初の入院地点としてICUに入院しました。一般病棟に入院し後にICUに移された患者は、早期ICU入院の均質な集団を確保するために除外されました。データ抽出はデータベース管理ツール²⁰を用いて行われ、使用されたすべてのソフトウェア、データベース、分析ツールはアルファベット順に並べられた 材料表に一覧化されました。対象基準は、ICUに初めて入院した18歳以上の敗血症患者を対象としていました。除外基準には以下が含まれていました:(1) 18歳未満の患者;(2) ICU滞在時間が48時間未満;(3) 敗血症による複数回のICU入院;および(4)アルブミンやアニオンギャップの記録欠如など、データ不足(図1)。

研究手順と定義

MIMIC-IVからのデータ抽出はSQLクエリを用いて行われました。抽出されたデータは、患者の人口統計(年齢、身長、体重、性別、保険状況、人種、婚姻状況)、病歴(高血圧、2型糖尿病、心不全、心筋梗塞、悪性腫瘍、慢性腎臓病、肝硬変、肝炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、高脂血症を含む)、および初期検査結果を含みました。これらの結果には、白血球数および赤血球数、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、グルコース、陰イオンギャップ、血液pH、トロンビン時間、フィブリノーゲン、部分トロンボプラスチン時間、国際標準化比率、総コレステロール、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼが含まれていました。さらに、特別治療(持続的腎置換療法や人工呼吸など)、臨床スコア(SOFA、急性生理学および慢性健康評価III【APACHE III】、簡略急性生理学スコアII【SAPS II】、オックスフォード急性重症度スコア【Oasis】、チャールソン併存疾患指数【チャールソン】、グラスゴー昏睡スケール【GCS】スコア)、および臨床転帰(入院期間、 入院死亡率、ICU滞在率、ICU死亡率)を収集しました。データクレンジングの際に、>30%のデータ欠損がある予測変数は除外されました。

アルブミン補正アニオンギャップ(ACAG)は、ICU入院後24時間以内に得られた血清アニオンギャップおよび血清アルブミンの最初の測定値を用いて算出されました。最初の24時間以内に複数の測定値が利用可能であれば、入院時間に最も近い値を用いました。ACAGの公式は次の通りです:

アルブミン - 補正アニオンギャップ = アニオンギャップ + [40 - 血清アルブミン(g/dL)] × 0.25²¹ (1)

アウトカムと指標

本研究の主なアウトカムは、30日間の入院死亡率および30日間のICU死亡率でした。生存分析の指標日はICU入院時点でした。患者はこの指標日から30日間、退院状況に関わらず追跡されました。退院後の死亡事象は、MIMIC-IVデータベースに統合された社会保障死亡指数(SSDI)記録を用いて記録し、院外死亡の正確な確定を確保しました。

統計解析

連続変数は平均(標準偏差)または中央値(四分位範囲)で表され、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで示されました。正規分布に従うデータについては、t検定または分散分析(ANOVA)が用いられました。正規分布に従わないデータは、マン・ホイットニーU検定またはクルスカル・ウォリス検定を用いて解析されました。カプラン・マイヤー生存分析を用いて、異なるACAGレベルにわたるエンドポイントイベントの発生率を評価し、その差はログランク検定を用いて評価しました(図2)。

Cox比例ハザードモデルを用いて、ACAGと死亡率の関連に関するハザード比(HR)および95%信頼区間(CI)を算出しました。ACAGは連続変数として、また四分位数で分析されました。モデルの調整は以下の通りです:モデル1は単変量解析を担当し、モデル2は年齢、性別、身長、体重、人種を調整したものです。さらに、保険状況、婚姻状況、白血球および赤血球数、RDW、アルブミン、塩化物、ALT、AST、SOFAスコア、APACHE IIIスコア、SAPS IIスコア、Oasisスコア、チャールソンスコア、さらに高血圧、2型糖尿病、心不全、心筋梗塞、悪性腫瘍、慢性腎疾患、急性腎不全、肝硬変、肝炎などの併存疾患をさらに調整したものです。 肺炎、脳卒中、高脂血症、急性腎障害、慢性閉塞性肺疾患。モデル3の共変量間の共線性は分散インフレ係数(VIF)を用いて評価され、VIF > 5は有意な共線性を示しました。有意な共線性は検出されませんでした(すべてのVIFは3<)。

4ノットの制限立方スプライン(RCS)回帰モデルを用いて、病院およびICUの両方の環境におけるベースラインACAGと死亡率の非線形関係を調べました。RCS解析は、死亡率リスク曲線の傾きが変化する転換点を特に検証しました。年齢(≤70歳対>70歳)、性別、体格指数(BMI;<21.4, 21.4–31.2, ≥31.2 kg/^{m 2})、高血圧、2型糖尿病、心筋梗塞、慢性腎疾患、脳卒中、急性腎損傷、ならびに連続腎置換療法(CRRT)および人工呼吸の使用など、層間で潜在的な差を調べるサブグループ解析が行われました。これらの分析は、主要アウトカムに対するACAGの予後価値の一貫性を評価しました。コックスモデルはサブグループ分析でも用いられ、すべてのベースライン変数を調整しました。相互作用のp値を計算し、効果修飾を評価する。データ処理および解析はRバージョン4.3.0(RRID: SCR_001905)を用いて行われ、統計的有意地は2尾p <0.05に設定されました。欠損値の処理には、Rパッケージ「マウス」を用いて、欠失ランダム仮定のもとで連鎖方程式による多重補完(MICE)を適用しました。欠損変数が30%を超える場合は補完前に除外されました。

結果

MIMIC-IVデータベースの成人患者のうち、22,517名の被験者が適格基準を満たしました。当初、データベースから152の予後因子が抽出されました。データクレンジング後、30%以上のデータが欠落している105の予測変数が除外されました。最終的に、分析のために47の予後因子がモデルに含まれました。

対象患者の特徴

本研究の選考基準を満たす敗血症患者は合計8,286名含まれました。スクリーニングの過程は 図1に示されています。4つのカテゴリーに階層化した後、各変数のグループ間の分布を分析し、すべてのベースラインデータを表 1に示しました。参加者のうち、2,070人がACAG四分位数1(24.98%)、2,072人が第2四分位(25.01%)、2,072人が第3四分位(25.01%)、2,072人が四分位数4(25.01%)に割り当てられ...

ディスカッション

本研究は、重度敗血症患者において、より高いアルブミン補正アニオンギャップ(ACAG)が30日間死亡率の増加と有意に関連していることを示しています。重要な新しい発見は、ACAGと死亡率の非線形関係であり、23の転換点が23であり、それを超えるとリスクが不均衡に増加します。サブグループ解析では、体格指数(BMI)、急性腎損傷(AKI)、持続的腎置換療法(CRRT)使用、および人工呼吸による有意な効果修飾が示されており、ACAGの予後価値は特定の患者集団で特に顕著である可能性が示唆されました。

これまでの研究²²は主に乳酸、プロカルシトニン(PCT)、C反応性タンパク質(CRP)などの従来のマーカーに焦点を当て、敗血症関連死亡率の評価にあたります。これらのバイオマーカーと比較して、ACAGは酸塩基状態(陰イオンギャップによる)と栄養・炎症状態(アルブミンによる)の両方を統合し、追加のコストなしで通常の検査から容易に計算できるという利点があります。最近の研究

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
データベース管理ツール	Navicat Premium(バージョン16)	https://www.navicat.com	SQLクエリの実行やMIMIC-IVデータベースからのデータ抽出に使用されます。
MIMIC-IVデータベース(バージョン2.2)	MIT計算生理学研究所	https://mimic.mit.edu	重症患者向けの非識別電子カルテの出典;アクセスにはCITIトレーニングの修了が必要です。
PostgreSQL	PostgreSQLグローバル開発グループ	https://www.postgresql.org	MIMIC-IVデータベースのクエリに使用されるリレーショナルデータベース管理システム。
R パッケージ: ggplot2	R統計計算財団	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	カプラン・マイヤー曲線やRCSプロットを含む論文品質の図の作成に使用されます。
Rパッケージ:マウス	R統計計算財団	https://cran.r-project.org/package=mice	欠損データの複数補完に用いられます。
Rパッケージ:rms	R統計計算財団	https://cran.r-project.org/package=rms	非線形関係をモデル化するための制限立方スプライン(RCS)回帰に用いられます。
Rパッケージ:サバイバル	R統計計算財団	https://cran.r-project.org/package=survival	カプラン・マイヤー生存分析およびコックス比例ハザード回帰の関数を提供します。
Rソフトウェア(バージョン4.3.0)	R統計計算財団	リッド:SCR_001905	Cox回帰分析、RCS、サブグループ分析を含むすべてのデータ解析のための統計計算環境。