本研究では、複数の公開データベースを用いて包括的なバイオインフォマティクス解析を行い、さまざまながんにおけるPTDSS1およびPTDSS2の遺伝子発現パターン、臨床相関、生存予測、腫瘍幹スコア、免疫関連特性を評価しました。これらの発見は、これらの遺伝子ががん診断、予後、免疫療法のバイオマーカーとして機能する可能性を示唆しています。
このコンテンツを表示するには、JoVEへの購読が必要です。 または、無料トライアルをお申し込みください。
方法論記事
本研究では、複数の公開データベースを用いて包括的なバイオインフォマティクス解析を行い、さまざまながんにおけるPTDSS1およびPTDSS2の遺伝子発現パターン、臨床相関、生存予測、腫瘍幹スコア、免疫関連特性を評価しました。これらの発見は、これらの遺伝子ががん診断、予後、免疫療法のバイオマーカーとして機能する可能性を示唆しています。
ホスファチジルセリン合成酵素PTDSS1およびPTDSS2は、膜の組成やシグナル伝達を含む細胞プロセスにおいて重要な役割を果たします。これらの酵素の異常発現は、腫瘍関連マクロファージ浸潤や乳がんにおける生存率の低下と関連しています。しかし、これらの多様ながんタイプに対する包括的な役割は依然として明確ではありません。本研究では、PTDSS1およびPTDSS2の診断、予後、免疫浸潤、免疫治療的関連性を評価するために、汎がん解析を実施しました。複数の公開データベースを用いて、さまざまながんにおける遺伝子発現パターン、臨床相関、生存アウトカム、腫瘍幹性スコア、免疫関連特性を解析しました。その結果、PTDSS1およびPTDSS2はヒト組織で広く発現し、ほとんどの腫瘍組織で正常組織と比べて有意に上行調節していることが示されました。PTDSS1またはPTDSS2の高い発現は、いくつかのがんタイプで総生存率(OS)の低下と関連し、臨床ステージや腫瘍幹性スコアと有意な相関を示しました。さらに、機能解析により、これらの遺伝子が腫瘍形成、免疫調節、化学療法耐性に寄与する可能性が示唆されました。総じて、これらの発見はPTDSS1およびPTDSS2の多発がんにおける予後的重要性を強調し、がん診断や予後におけるバイオマーカーとして機能する可能性、さらには免疫療法の有望な標的となる可能性を示唆しています。
過去数世紀にわたり腫瘍学で大きな進歩が見られましたが、がんは依然として世界中の主要な死因および疾患負担の一つです 1,2。現在の臨床管理は、多様な治療法を組み合わせて有効性を最大化しつつ、患者の生存率と全体的な健康を向上させるマルチモーダル治療戦略にますます依存しています。この文脈で、がん免疫療法は急速に現代腫瘍学の中心的な柱へと進化しました。標的選択性、持続的な治療効果、複数の腫瘍タイプへの適用性、耐性軽減能力、他の治療法との適合性などの利点は、広範な関心を呼んでいます。しかしながら、臨床応用は患者反応性の変動、免疫関連毒性、後天性耐性、高い経済的負担、治療モニタリングの制限など、いくつかの要因によって制約されています。これらの課題は、この分野における継続的な洗練とイノベーションの必要性を示しています。同時に、代謝再プログラミングががんの特徴として浮上しており、脂質代謝が注目を集めています。脂質の獲得、合成、利用の変化は腫瘍細胞の成長と生存に不可欠な支援を提供し、治療抵抗の発達にも関与する可能性があります3,4。再プログラムされた脂質の取り込みと利用はがん細胞増殖を支え、治療抵抗性に寄与する可能性があります5.さらに、脂質関連バイオマーカーは患者の予後および治療反応とも関連しています6,7。関心が高まっているにもかかわらず、がんにおける脂質代謝のメカニズムや効果的な脂質標的治療の開発は十分に解明されておらず、さらなる調査が必要です。
ホスファチジルセリンシンターゼ(PTDSS1およびPTDSS2)は、細胞膜11における主要なアニオン性リン脂質の一つであるホスファチジルセリン(PS)8,9,10の生合成に関与する重要な酵素です。PSは細胞膜11の主要なアニオン性リン脂質であり、膜構造と機能8,12,13の維持に不可欠です。これらの酵素は配列の類似度(~32%)を共有し、複数の膜貫通領域を持ち、主に小胞体およびミトコンドリア関連膜に局在します14,15,16。PSは既存のリン脂質8,9とのセリン交換反応によって生成され、PTDSS1はホスファチジルコリン17,18を優先的に利用し、PTDSS2はホスファチジルタンノールミン19,20を優先的に利用します。PTDSS1は組織全体で広く発現している21に対し、PTDSS2はより限定的な分布を示し、マウス脳ニューロンや精巣セルトリ細胞でより高いレベルを示します19。機能的には、PTDSS2は正常な精巣発生に不可欠であり、約10%のオスノックアウトマウスが不妊と精巣のサイズ縮小を示しますが、これはPTDSS1欠損マウスでは観察されない表現型です19。どちらの酵素の単一遺伝子欠失も生存率を損なうことはありませんが、同時に失われると胚致死率が高まる19,22は、PS生合成が細胞生存にいかに重要であるかを強調しています。最近の証拠は、腫瘍におけるPTDSS1およびPTDSS2の調節異常が、乳がん患者における腫瘍関連マクロファージ浸潤の変化および生存率の低下と関連していることを示唆しています(23)。これらの発見は総じて、PTDSS1およびPTDSS2が膜恒常性に重要であり、その異常な発現が特にがんにおける疾患進行に寄与する可能性があることを示しています。
本研究は、PTDSS1およびPTDSS2が腫瘍発現、予後、幹性、免疫調節、ゲノム変異、治療反応に与える汎がん効果を体系的に比較します。単一がんタイプや単離脂質代謝イベントに焦点を当てた従来の研究とは異なり、本研究は多オミクスデータを統合し、ホスファチジルセリン生合成、腫瘍免疫、がん進行の関連性を探ります。解析には発現パターン、腫瘍特性および免疫関連因子との相関、ゲノム的特徴、薬剤感受性の予測が含まれます。本研究は、PTDSS1およびPTDSS2の異なる悪性腫瘍における機能的役割の理解を深め、個別化治療戦略の開発のための理論的基盤と実践的指針を提供することを目指しています。
アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。
この研究は公開されているデータセットのみに基づいており、直接的な人間や動物の関与は含まれていませんでした。したがって、機関の倫理的承認やインフォームド・コンセントは必要ありませんでした
1. PTDSS1またはPTDSS2の発現解析
2. 病態病期、生存率、腫瘍幹性分析
3. 生存予後分析
4. PTDSS1またはPTDSS2関連遺伝子解析
5. 遺伝子変異解析
6. 免疫調節遺伝子、免疫チェックポイント、RNA修飾遺伝子解析
7. 免疫浸潤解析
8. 汎がんにおけるPTDSS1およびPTDSS2の薬剤感受性
アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。
さまざまなヒト正常組織におけるPTDSS1またはPTDSS2 mRNA発現
HPAデータベースのデータを用いて、PTDSS1およびPTDSS2のmRNA発現プロファイルを様々なヒト組織で調査しました。解析により、組織特異的な顕著な発現パターンが認められました。PTDSS1は副甲状腺、心筋、リンパ節、扁桃腺、骨髄で高発現を示しました(図1A)一方、PTDSS2は副甲状腺、精巣、骨格筋、腎臓、大脳皮質で発現が上昇しました(図1B)。これらの発見は、PTDSS1とPTDSS2がヒト組織全体で異なる発現パターンを示すことを示しています。
PTDSS1またはPTDSS2は複数のヒトがんで上行調節されました
PTDSS1およびPTD...
アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。
がんは複数のシステムの調節障害を特徴とする全身性疾患であり、通常は排除期、平衡期、逃避期の3段階を経て進行します。除去段階では、免疫系が新たに形成されたがん細胞を効果的に排除します。平衡段階では、がん細胞と免疫細胞が相対的なバランスを保ち、腫瘍の拡大や転移を防ぎます。最終的に、逃避期ではがん細胞は免疫監視を回避し、急速に増殖・転移します。したがって、免疫監視の回復やバランスの取れた進行状態の確立は、効果的な抗腫瘍治療のために極めて重要です。医学の進歩により、現代のがん治療は治療効果の向上、患者の生存率向上、生活の質の向上を目的とした多様な方法を含む包括的なアプローチを採用しています26,27。免疫療法は、その強い特異性、持続的な反応、広範な応用可能性、耐性克服特性、組み合わせ可能性から、現在の
アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。
著者には利益相反を主張するものはありません。
著者たちは本論文の研究、著者、出版に対して一切の資金援助を受けていません。
アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| cBioPortalプラットフォーム | cBioPortal | http://www.cbioportal.org/ | 多次元がんゲノミクスデータの可視化および解析プラットフォーム |
| GDCポータル | ゲノムデータコモンズ(GDC) | https://portal.gdc.cancer.gov/ | TCGAゲノムおよび突然変異データセットのダウンロードポータル |
| GEPIAプラットフォーム | ゲピア | http://gepia.cancer-pku.cn/ | TCGAおよびGTExデータセットに基づく遺伝子発現プロファイリングおよび生存分析のためのウェブサーバー |
| GEPIA2 | GEPIA2 | http://gepia2.cancer-pku.cn/#index | 遺伝子発現相関およびインタラクティブ解析のための更新されたウェブサーバー |
| GTExデータベース | 遺伝子型-組織発現(GTEx)プロジェクト | http://commonfund.nih.gov/GTEx/ | 正常なヒト組織からの遺伝子発現プロファイルを含むデータベース |
| ヒトタンパク質アトラス(HPA)データベース | ヒトタンパク質アトラス | https://www.proteinatlas.org | 正常組織およびがんにおけるタンパク質およびRNA発現プロファイル解析のためのデータベース |
| KEGG REST API | 京都遺伝子・ゲノム百科事典(KEGG) | https://www.kegg.jp/kegg/rest/keggapi.html | KEGG経路注釈を取得するためのアプリケーションプログラミングインターフェース |
| KMプロッターツール | KMプロット | https://kmplot.com/analysis/ | 複数のがんにおける遺伝子の予後的重要性を評価するオンラインツール |
| maftools R パッケージ | バイオコンダクターパッケージ maftools | バージョン 2.8.05 | 腫瘍変異負荷および変異解析に使用されるRパッケージ |
| psych R パッケージ | CRAN R パッケージ サイコロック | バージョン 2.1.6 | 相関分析および心理統計解析に使用されるRパッケージ |
| Rパッケージ | R統計計算財団 | バージョン 4.1.3 | 薬物感受性解析に用いられる統計計算ソフトウェア |
| R package clusterProfiler | バイオコンダクターパッケージクラスタプロファイラー | バージョン 3.14.3 | KEGGおよび機能的濃縮解析に使用されるRパッケージ |
| Rパッケージの生存 | CRAN Rパッケージの生存 | バージョン 3.2-7 | Cox回帰およびKaplan&ndashに使用されたRパッケージ;マイヤー生存分析 |
| Rソフトウェア | R統計計算財団 | バージョン 3.6.4 | バイオインフォマティクスおよび生存分析に使用される統計計算ソフトウェア |
| STRINGデータベース | ストリング | https://cn.string-db.org/ | タンパク質&ndashのデータベース;タンパク質相互作用ネットワーク解析 |
| TCGAデータベース | がんゲノムアトラス(TCGA) | http://cancergenome.nih.gov | ゲノミクス、トランスクリプトミクス、臨床がんデータを含む大規模ながんゲノミクスデータベース |
| タイマー2.0 | タイマー2.0 | http://timer.cistrome.org/ | 腫瘍における免疫細胞浸潤推定および相関解析のためのプラットフォーム |
| 腫瘍免疫推定リソース2.0(TIMER2)プラットフォーム | タイマー2.0 | http://timer.cistrome.org/ | 多様ながんタイプにおける免疫浸潤の体系的分析のためのウェブプラットフォーム |
| UCSC Xena プラットフォーム | UCSC ゼナ | https://xenabrowser.net/ | TCGAおよびその他の公開マルチオミクスデータセットの可視化および解析のためのプラットフォーム |