このコンテンツを表示するには、JoVEへの購読が必要です。 または、無料トライアルをお申し込みください。

研究記事

ネットワーク薬理学および分子動力学シミュレーションを用いた前立腺癌におけるプルンバギンの計算解析

96 回視聴

⸱

2026年9月11日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinical Laboratory, DongGuan SongShan Lake Tungwah Hospital, 2Dongguan Key Laboratory of Medical Molecular Biology, 3Department of Hematology, DongGuan Tungwah Hospital, 4Department of Emergency, DongGuan Tungwah Hospital, 5School of Medical Technology, Guangdong Medical University, 6Department of Clinical Laboratory, DongGuan Tungwah Hospital

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究では、ネットワーク薬理学と分子動力学シミュレーションを用い、前立腺がん治療におけるプルンバギンの分子メカニズムおよびパスウェイを調査した。その結果、プルンバギンはAKT1、ESR1、BCL2、EGFR、TNF、MAPK3、HSP90AA1、SRC、およびPPARGに安定して結合することが示された。

要約

前立腺がんは、男性におけるがん関連死亡の主要な要因となっている。多くの患者が局所進行または転移ステージに進行した後に診断されるため、根治的な治療が不可能である場合が多い。本研究では、ネットワーク薬理学、分子ドッキング、および分子動力学シミュレーションを組み合わせた統合的な計算アプローチを適用し、前立腺がんにおけるプルンバギンの治療効果の根底にある潜在的な分子メカニズムを探索した。統合的なデータベース解析を通じて潜在的な治療ターゲットを特定し、次にタンパク質間相互作用ネットワークの構築、機能濃縮解析、分子ドッキング、および分子動力学シミュレーションを行い、タンパク質-リガンド相互作用の安定性を評価した。計算解析の結果、プルンバギンはAKTセリン/スレオニンキナーゼ1（AKT1）やエストロゲン受容体1を含む複数のハブターゲットと安定した相互作用を形成する可能性が明らかになった。 (ESR1)、BCL2アポトーシス調節因子 (BCL2)、上皮成長因子受容体 （EGFR）、腫瘍壊死因子 (TNF)、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ3 (MAPK3)、熱衝撃タンパク質90αファミリークラスAメンバー1 (HSP90AA1)、SRC原がん遺伝子, 非受容体型チロシンキナーゼ (SRC)、およびペルキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ (PPARG), 前立腺がんの進行に関与する主要な経路を調節する可能性が示唆されています。これらの イン・シリコ これらの知見は、プラムバギンの考えられる分子メカニズムに関する新たな洞察を提供し、今後の実験的検証に向けた根拠を提示するものである。しかしながら、さらなる in vitro および in vivo その機能的活性および治療有効性を確認するための研究が必要である。

概要

前立腺がんは不均一な疾患であり、その臨床的徴候は、進行することのない無症状の検診発見病変から侵襲性の高い悪性腫瘍まで多岐にわたります。また、世界的に罹患率および死亡率の主要な原因となっています1,2。世界的に、前立腺がんの新規症例数は2020年の140万件から2040年には290万件へと倍増すると予測されており、年間の死亡者数は2020年の37万5,0人から2040年には約70万人に増加すると予想されています3。当初はアンドロゲン依存性悪性腫瘍として診断され、前立腺がんはアンドロゲン除去療法で治療可能です。しかしながら、初期反応は良好であるものの、疾患は不可避的にアンドロゲン非依存性の形態へと進行します。ホルモン耐性前立腺がんの患者は、骨転移を発症するリスクが著しく高く、臨床的に重要な骨病変に至ります4,5,6,7。さらに、早期の前立腺がんは手術や放射線療法で根治可能ですが、多くの患者は診断時にすでに局所進行または転移性の状態で現れ、それらに対する根治的な治療法は現在のところ存在しません8,9。したがって、前立腺がん転移の予防および／または治療のための、効果的で選択性の高い薬剤を開発することが急務となっています。

リコピン、大豆製品、緑茶、ザクロフェノール類、アピゲニン、ならびにビタミンDおよびEなどの様々な天然抽出物が、前立腺がんの発症を効果的に予防することが示されている10,1,12,13。天然に広く存在するナフトキノン化合物であり、Plumbago zeylanicaの主要成分であるプランバギン（PLB）は、抗感染14、抗炎症15、抗動脈硬化16、および抗腫瘍17,18特性を有する。PLBは、乳がん、非小細胞肺がん、肝がん、膵がん、大腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、および網膜芽細胞腫を含む様々ながん細胞型において抗腫瘍効果を発揮することが研究で示されている19,20,21。In vitro実験により、PLBが前立腺がん細胞の増殖を抑制することが示された2,23。また、PLBはマイクロプロテインの発現を調節し、それが前立腺がん細胞における細胞周期制御、アポトーシス、オートファジー、および上皮間葉転換を含む複数の細胞挙動に影響を与える24,25。さらに、PLBは皮下異種移植マウスモデルにおいて、アンドロゲン非依存性がん細胞の増殖を遅延させる2,26。

PLBが前立腺がん細胞の増殖および浸潤を抑制することは多くの研究で示されていますが、PLBがこれらの細胞に作用するターゲットおよび経路に関する系統的な調査は現在のところ行われていません。本研究では、ネットワーク薬理学、分子ドッキング、および分子動力学シミュレーションを用いて、前立腺がんにおけるPLBの治療効果の根底にある潜在的なターゲットと経路を明らかにすることを目的としました。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

プロトコル

PLBの潜在的ターゲットの予測およびスクリーニング

PLBの化学構造情報はPubChemデータベース（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）から取得した。PLBの分子標的は、SwissTarget（https://swisstargetprediction.ch/index.php）、SEA（https://sea.bkslab.org/）、TargetNet（http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/）、PharmMapper（https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html）、Comparative Toxicogenomics Database（CTD, https://ctdbase.org/）、Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/index.php）、およびHERB（http://herb.ac.cn/）データベースを用い、リガンドベースの2次元および3次元類似性に基づいて予測した。データの信頼性と再現性を確保するため、データベース固有のフィルタリング閾値を次のように適用した。TCMSPでは、経口生物学的利用能（OB）≥ 30%かつ薬物らしさ（DL）≥ 0.18の標的を保持した。SwissTargetPredictionでは、予測確率 ≥ 0.5のエントリーを保持した。PharmMapperでは、正規化フィットスコア ≥ 4.0の標的を選択した。SEAでは、E-value < 0.001の標的のみを有意に濃縮されたものとして含めた。TargetNetでは、予測確率 > 0.5の標的を保持した。CTDでは、キュレートされた根拠（化学物質-遺伝子相互作用から推論）があり、かつ相互作用スコア > 0.3の標的のみを含めた。HERBでは、文献根拠スコア ≥ 0.4の標的を保持した。上記のデータベースから取得したすべてのタンパク質識別子は、UniProtデータベース（https://www.uniprot.org/）を用いて、種をHomo sapiensに限定して公式のヒトHGNC遺伝子シンボルに標準化した。すべてのソースにわたる重複エントリーを削除した後、後続の解析のために計50個の固有なPLB関連標的を得た。

前立腺癌関連遺伝子の抽出

前立腺癌に関する疾患関連遺伝子は、GeneCards (https://www.GeneCardss.org/)、DrugBank (https://go.drugbank.com/)、CTD、およびHERBから取得した。データの信頼性を確保するため、データベース固有の組み入れ基準を適用した。GeneCardsでは、疾患クエリとの関連を示す中程度から強力なエビデンスを持つ遺伝子を抽出するため、関連性スコアが0.5以上の遺伝子を保持した。DrugBankでは、実験的根拠（例：FDA承認薬または前立腺癌の治験薬）があるエントリーのみを含め、計算的に予測された相互作用や理論的な相互作用は除外した。CTDでは、キュレーションされた化学物質-遺伝子-疾患相互作用に基づき、エビデンスレベルが「marker」または「mechanism」に分類されるレコードのみを保持した。HERBでは、十分な実験的根拠またはテキストマイニング根拠を確保するため、文献に基づいた信頼性スコアが0.4以上のターゲットを含めた。すべての遺伝子シンボルはUniProtデータベース (https://www.uniprot.org/) を介してHGNC命名法に統一し、種をHomo sapiensに限定して重複を削除した結果、その後の解析に向けて1,19個の一意な前立腺癌関連ターゲットを得た。

重複するターゲットの同定およびコンフリクト注釈の補正

50個のPLBターゲットと1,19個の前立腺がんターゲットを、Venny 2.1 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html)を用いて標準化されたHGNCシンボルで共通抽出した結果、151個の重複する候補ターゲットが得られました。データベース間のアノテーションの不一致を解消するため、以下の3段階の補正パイプラインを実施しました：(i) UniProt IDマッピングツールを用いて遺伝子エイリアスの不整合を統一した。(ii) CD-HITを用い、配列類似性の閾値を> 0.4としてパラログの冗長遺伝子を除外した。(iii) 相 contradictoryな機能アノテーションについては、少なくとも2つの独立したデータベースで支持されている場合のみ保持し、単一のソースによる固有の相反する記述は破棄した。

ネットワーク構築およびハブの同定

重複するターゲットをSTRINGデータベース（version 12.0, https://cn.string-db.org/）に登録し、検索対象をHomo sapiensに限定してタンパク質相互作用（PPI）ネットワークを構築した。高い信頼性を確保するため、統合信頼度スコアが0.70以上の相互作用のみを保持し、接続を持たないすべてのノードをネットワークから除外した。構築したPPIネットワークをCytoscape（version 3.10.2）で視覚化し、トポロジカル解析を行った。その後、cytoHubbaプラグインを用い、主要なランキングアルゴリズムとしてMCC（Maximal Clique Centrality）を、補助的なクロスバリデーション指標としてDegreeを採用してハブ遺伝子を決定した。

機能濃縮解析

発現変動遺伝子に対するGene Ontology (GO) 機能アノテーションおよびKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) パスウェイ濃縮解析は、Bioinformatics Online Analysis Platform (https://www.bioinformatics.com.cn、最終アクセス日：2026年5月4日) を用いて実施した。同プラットフォームでは、フィッシャーの正確確率検定を用いて未補正のP値を算出し、多重検定補正による偽発見率 (FDR) の制御にはBenjamini-Hochberg (BH) 法を用いた。FDR < 0.05 のGO用語（生物学的プロセス、細胞成分、分子機能）およびKEGGパスウェイを、有意に濃縮されていると見なした。

分子ドッキング

活性コンフォメーションを示す選択された標的タンパク質の結晶構造を、RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/) から取得した。タンパク質の調製は Discovery Studio を用いて行い、水分子とヘテロ原子の除去、冗長な鎖の削除、欠損残基の修復、pH 7.4 での水素原子の付加、Gasteiger 電荷の割り当て、およびエネルギー最小化を実施した。結合ポケットは、共結晶化したリガンドの座標に基づき、すべての重要な基質結合残基を包含するグリッドを使用して定義した。PLB の分子ドッキングは、SwissDock ウェブサーバー (http://www.swissdock.ch/) の Attracting Cavities モジュールを用いて実施した。親和性を評価するために結合自由エネルギーを算出し、各標的に対して最もエネルギーが低いコンフォメーションを最終的なドッキングポーズとして選択した。分子ドッキングシミュレーションの結果を可視化し、その妥当性を検証した。

分子動力学シミュレーション

分子動力学（MD）シミュレーションはGROMACS 202.2を用いて実施した。タンパク質の記述にはAmber14SB力場を用い、システムはTIP3P水で溶媒和させた。Plumbaginのパラメータ（AM1-BCC部分電荷およびGAFF2原子型を含む）はAntechamberを用いて生成し、続いてACPYPEによるトポロジー変換とJoung-Cheathamイオンパラメータの割り当てを行った。各タンパク質-リガンド複合体を、タンパク質からボックス端までの最短距離が1.2 nmとなる切断正十二面体シミュレーションボックスに配置し、TIP3P水分子で溶媒和させ、0.15 M Na⁺/Cl⁻を添加して中和した。最急降下法によるエネルギー最小化（Fmax < 1,00 kJ·mol⁻1·nm⁻1）の後、システムを298 KでNVTおよびNPT平衡化にそれぞれ20 psずつ順次かけた。その後、Verletカットオフスキームを用い、積分タイムステップ2 fsのNPT条件下で200 nsのプロダクションシミュレーションを行った。長距離静電相互作用はparticle mesh Ewald（PME）法で計算し、静電相互作用およびvan der Waals相互作用の両方に1.2 nmのカットオフ距離を採用した。水素を含む結合の拘束にはLINCSアルゴリズムを用いた。温度はNosé-Hooverサーモスタットを用いて298 Kに、圧力はParrinello-Rahmanバロスタットを用いて1 barに維持した。後の解析のため、座標を10 psごとに保存した。トラジェトリ解析および可視化にはGROMACSユーティリティ、VMD、およびPyMOLを使用し、適宜gmx_MMPBSAを用いてMM-PBSA結合自由エネルギー計算を行った。

分子動力学トラジェトリの平衡化評価およびMM-PBSA自由エネルギーサンプリングプロトコル

各タンパク質–plumbagin複合体について、GROMACSを用いて20 nsの全原子プロダクション分子動力学シミュレーションを実施した。10 nsの時点を平衡化の境界として設定し、0–10 nsのセグメントをコンフォメーション緩和相と定義した。この期間中、タンパク質の主鎖およびリガンド結合ポケットは継続的なコンフォメーション調整を受けた。一方、100–20 nsのセグメントは、RMSD、回転半径（Rg）、残基ごとのRMSF、リガンドの埋没SASA、分子間水素結合、およびリガンド–受容体相互作用エネルギーにおいて一方向的なドリフトが見られず、わずかな定常状態の変動のみが確認されたため、熱力学的に安定したプラトーであると特定した。すべての定量的キネティックパラメータおよびMM/PBSA結合自由エネルギーは、10–20 nsの平衡相のみから算出した。この平衡相から10 psごとにフレームを均等に抽出し、gmx_MMPBSAの入力用として1システムあたり1,00個の平衡スナップショットを得た。自由エネルギー計算におけるコンフォメーションドリフトによる干渉を排除するため、最初の10 nsの緩和トラジェクトリは破棄した。

前立腺がんにおける標的遺伝子の予後解析

予後解析は、The Cancer Genome Atlas (TCGA) の前立腺がんデータセットを用いて行われた。RNAシーケンシング (STAR-counts) データおよび対応する臨床情報は、Genomic Data Commons ポータル (https://portal.gdc.cancer.gov) から取得した。遺伝子発現カウントを transcripts per million (TPM) に変換し、log2(TPM + 1) を用いて正規化した。臨床情報が不完全なサンプルを除外した後、498例を解析対象とした。各遺伝子の発現レベルの中央値を用いて、患者を高発現群と低発現群に分けた。SRCについては全生存期間 (OS)、MAPK3については無増悪生存期間 (PFS) を評価するため、ログランク検定を用いたカプランマイヤー生存分析および単変量Cox比例ハザード回帰を行い、ハザード比 (HRs) および 95%信頼区間 (CIs) を算出した。さらに、1年、3年、5年時点での時間依存性受信者動作特性 (ROC) 曲線を生成し、予測性能を評価した。統計解析は R version 4.0.3 で実施し、P < 0.05 を統計的に有意とみなした。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

結果

PLBと前立腺がん標的の予測結果

PLBのPubChem CIDは10205であり、IUPAC名は5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1,4-dione、SMILESはCC1=CC(=O)C2=C(C1=O)C=CC=C2O、InChIKeyはVCMMXZQDRFWYSE-UHFFFAOYSA-N、InChIはInChI=1S/C11H8O3/c1-6-5-9(13)10-7(11(6)14)3-2-4-8(10)12/h2-5,12H,1H3、分子量は188.18、分子式はC11H8O3、CAS番号は481-42-5である。重複を除去した後、本研究ではSwissTarget、SEA、TargetNet、PharmMapper、CTD、TCMSP、およびHERBデータベースを用いて、500個の潜在的なPLB標的を予測した（付録表 S1）。重複を除去した後、GeneCards、DrugBank、TCMSP、CTD、およびHERBデータベースを用いて、前立腺がんの潜在的なターゲットを1,199個...

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

ディスカッション

AKT1、ESR1、BCL2、EGFR、TNF、MAPK3、HSP90AA1、SRC、およびPPARGが、がんの進行を促進させる多様な役割を担っていることが研究で示されています。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）/セリン/スレオニンプロテインキナーゼ（AKT）/メカニスティックターゲットオブラパマイシン（mTOR）シグナル伝達経路は、細胞の成長、増殖、アポトーシス、血管新生、炎症反応、および走化性を含む様々な病態生理学的プロセスを調節する重要な細胞内信号伝達経路です43。AKTはPI3Kの重要な下流標的キナーゼであり、p-AKTはこのシグナル伝達経路に不可欠です。p-AKTは、抗アポトーシス蛋白Bcl-2を活性化し、前アポトーシス蛋白Baxの活性化を抑制することで、抗アポトーシス効果を発揮します4。GSK3βは主要な細胞内セリン/スレオニンファミリーキナーゼであり、AKTの重要な下流標的分子として、複数のシグナル伝達経路に関与することで、細胞周期、アポトーシス、細胞浸潤/転移、および血管新生を調節します

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

開示事項

著者らに開示すべき利益相反はありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
比較毒性ゲノミクスデータベース国立環境健康科学研究所、国立神経疾患・脳卒中研究所https://ctdbase.org/CTDは、環境曝露がヒトの健康にどのような影響を与えるかについての理解を深めることを目的とした、堅牢で公開されているデータベースである。
本データベースは、化学物質と遺伝子・タンパク質の相互作用、化学物質と疾患の関係、および遺伝子と疾患の関係に関する、手作業でキュレーションされた情報を提供します。これらのデータは、機能データおよびパスウェイデータと統合されており、環境要因が関与する疾患の根底にあるメカニズムに関する仮説構築に役立てられます。
Cytoscapeシステム生物学研究所（ISB）、Leroy Hoodhttps://cytoscape.org/もともとはバイオ分子相互作用ネットワーク専用に設計されていましたが、現在は複雑なネットワークを分析するための汎用的なプラットフォームへと進化しており、バイオインフォマティクス、システム医学、ソーシャルネットワーク、セマンティックネットワークなどの分野で幅広く活用されています。
DAVIDデータベースアメリカ国立衛生研究所 (NIH)https://davidbioinformatics.nih.gov/list.jspDAVID（Database for Annotation, Visualization and Integrated Discoveryの略称）は、遺伝子セットの機能アノテーションおよび濃縮解析に用いられる、最も古典的で広く利用されている無料のオンラインプラットフォームである。
DrugBankアルバータ大学（カナダ）https://go.drugbank.com/DrugBankはバイオファーマのためのインテリジェンス・オペレーティングシステムであり、創薬から患者への導入に至るまで治療法の進展を支援するため、最も包括的で構造化された生物医学的知見を提供しています。
GeneCardLifeMap Scienceshttps://www.genecards.org/GeneCardsは、アノテーション済みおよび予測されたすべてのヒト遺伝子に関する包括的でユーザーフレンドリーな情報を提供する、検索可能な統合データベースです。このナレッジベースは、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、遺伝学、臨床および機能に関する情報を含む193のウェブソースから、遺伝子中心のデータを自動的に統合しています。
gmx_MMPBSAメデジンコロンビア大学https://valdes-tresanco-ms.github.io/gmx_MMPBSA/Valdによって開発されたオープンソースの自由エネルギー計算ツールであるgmx_MMPBSAéMM/PBSAおよびMM/GBSA法に基づいた結合自由エネルギーを算出するため、s-Tresancoらの手法を採用した。本手法はAmberToolsのMMPBSA.pyエンジンに基づいて構築されており、手動によるフォーマット変換を行うことなく、GROMACSで生成されたトラジェトリファイルを直接処理できる。主要なアミノ酸の結合への寄与を定量化するために、残基ごとのエネルギー分解、計算によるアラニンスキャン、およびエントロピー補正を実施し、エネルギー成分の統計解析と可視化には内蔵のgmx_MMPBSA_anaモジュールを使用した。
GROMACS王立工科大学 (KTH)、ウプサラ大学www.gromacs.orgGROMACSは、分子動力学、すなわち数百から数百万個の粒子からなる系のニュートン運動方程式のシミュレーションを行うための多機能なパッケージであり、コミュニティ主導のプロジェクトです。ドキュメントの改善、バグ修正のためのパッチ、フォーラムでのアドバイス、問題の再現を可能にするバグ報告、および新機能の追加など、さまざまな形態での貢献を歓迎します。
ハーブ北京中医药大学, 北京中医药大学http://herb.ac.cn/ハイスループット実験およびリファレンスガイドに基づいた中薬データベース。
PharmMapper華東理工大学 薬学学院 / 情報科学・工学院https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.htmlPharmMapperサーバーは、ファーマコフォアマッピング法を用いて、与えられたプローブ小分子（医薬品、天然物、または結合標的が未同定のその他の新規発見化合物）に対する潜在的な標的候補を同定するために設計された、自由的にアクセス可能なウェブサーバーです。非常に効率的かつ堅牢なマッピング法の恩恵により、PharmMapperは高いスループット能力を備えており、数時間以内にデータベースから潜在的な標的候補を同定することができます。
PubChemアメリカ国立衛生研究所 (NIH)https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/PubChemは、米国国立衛生研究所（NIH）が提供するオープンな化学データベースです。
PyMOLシュレーディンガーöディンガーhttps://pymol.orgPyMOLは、当初Warren Lyford DeLanoによって開発され、現在はSchrödinger社によって維持管理されています。öPyMOL（Schrödinger, Inc.）は、構造生物学やコンピュータ支援創薬において広く採用されているクロスプラットフォームの分子可視化ツールである。RCSB PDBからダウンロードしたタンパク質-リガンド複合体構造をPyMOLにロードし、結合コンホメーション、水素結合、および主要な相互作用残基を可視化した。構造の重ね合わせ、サーフェスレンダリング、および出版品質の高解像度分子グラフィックスは、内蔵のPythonスクリプトインターフェースを介して作成した。
RCSB Protein Data Bank構造バイオインフォマティクス研究共同利用センターhttps://www.rcsb.org/RCSB PDB (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank)は、1998年にHelen M. Bermanによって設立され、同氏が主導するWorldwide Protein Data Bank (wwPDB)コンソーシアムの米国データセンターとして機能している。本データベースは、X線結晶構造解析、クライオ電子顕微鏡、およびNMR分光法によって解明されたタンパク質、核酸、およびそれらの複合体の実験的に決定された三次元原子構造をアーカイブしており、さらにAlphaFoldによる数百万件のAI予測タンパク質構造モデルを統合している。そのウェブポータルは、多次元検索、リアルタイムの3D分子可視化、座標ファイルのバッチダウンロード、および構造データを遺伝子機能、疾患、低分子リガンドに結びつける相互参照アノテーションをサポートしており、ターゲット同定や分子ドッキング研究に広く利用されている。
SEA カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）医薬品化学科 Shoichet研究室https://sea.bkslab.org/Similarity Ensemble Approach (SEA)は、リガンド間のセット単位での化学的類似性に基づき、タンパク質を関連付ける手法である。本手法は、大規模な化合物データベースの迅速な探索や、ターゲット間の相互類似性マップの構築に利用できる。
STRINGデータベースGlobal Biodata CoalitionおよびELIXIR。https://cn.string-db.org/STRINGは、既知および予測されるタンパク質間相互作用のデータベースである。これらの相互作用には、直接的（物理的）および間接的（機能的）な関連性が含まれ、コンピューターによる予測、生物種間の知識転移、および他の（一次）データベースから集約された相互作用に基づいている。
Swiss Dockウェブサーバー ローザンヌ大学分子モデリンググループおよびSIBスイスバイオインフォマティクス研究所https://www.swissdock.ch/SwissDockは、標的タンパク質と低分子化合物の間で起こりうる分子間相互作用を予測するウェブサービスです。
SwissTarget Prediction SIB | スイスバイオインフォマティクス研究所 分子モデリンググループhttps://swisstargetprediction.ch/index.phpこのウェブサイトでは、生物活性を持つと想定される低分子化合物の、最も可能性の高い高分子標的を推定することができます。この予測は、3つの異なる種の3,00種類以上のタンパク質に対する370,0個の既知の活性物質ライブラリを用いた、2Dおよび3Dの類似性の組み合わせに基づいています。
TargetNet計算生物学 & 創薬設計グループhttp://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/TargetNetは、任意の分子に対して複数のターゲットの結合をネット化または予測するために利用可能な、オープンウェブサーバーである。
中医学システム薬理学データベースおよび解析プラットフォームZhejiang Jiwei Health Co., Ltdhttps://www.tcmsp-e.com/index.phpTCMSPは、薬剤、ターゲット、および疾患の間の関係性を捉えた、中薬に関する独自のシステム薬理学プラットフォームである。本データベースには、化合物、ターゲット、薬剤-ターゲットネットワーク、およびそれに関連する薬剤-ターゲット-疾患ネットワークが含まれている。また、天然化合物の薬物動態学的特性として、経口バイオアベイラビリティ、薬物らしさ（drug-likeness）、腸上皮透過性、血液脳関門などが含まれている。  水溶性などが挙げられます。この画期的な進展により、さまざまな種類の伝統的な生薬から候補薬剤を探索することへの関心が新たに高まっています。
UniProtデータベース欧州バイオインフォマティクス研究所 (EMBL-EBI)、SIBスイスバイオインフォマティクス研究所、およびタンパク質情報リソース (PIR)https://www.uniprot.org/UniProtは、世界的に[... ]’タンパク質配列および機能情報に関する、高品質で包括的、かつ自由にアクセス可能な主要リソース
Venny 2.1 オンラインツール国立バイオテクノロジーセンターía, (CNB-CSIC)https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.htmlVennyは単一の標準的なHTMLファイルで構成されています。ハードディスクに保存し、お好みのブラウザで開くだけで、インターネット接続がない環境でも、すぐに美しいベン図を作成することができます。
VMD米国イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校ベックマン研究所、理論・計算生物物理学研究グループ（TCBG）VMD (Visual Molecular Dynamics) VMDは、生体分子の構造を可視化し、解析するためのプログラムです。 VMDの主な機能は、分子ダイナミクス（MD）シミュレーションの結果を可視化することですが、静的な構造の解析や、分子表面の作成、透過的な表現、分子間相互作用の解析などの機能も備えています。 VMDは、多くの異なる分子形式のファイルを読み込むことができ、また、他の解析ツールとの連携も可能です。 VMDは無料のソフトウェアであり、アカデミックおよび商用利用が可能です。 インストールについては、こちらのページをご参照ください。VMD (Visual Molecular Dynamics) は、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の Klaus Schulten 教授率いる理論・計算生物物理学グループによって開発された、無料のクロスプラットフォーム分子可視化およびトラジェクトリ解析ソフトウェアである。本ソフトウェアは、標準的な PDB 構造および GROMACS、NAMD、Amber によって生成された MD トラジェクトリをサポートしており、多様な分子レンダリングスタイルと組み込みの Tcl スクリプトインターフェースを備えている。タンパク質とリガンドの動的な相互作用および構造ゆらぎを特性化するため、RMSD、水素結合占有率、SASA、リガンド結合ポケットの幾何学的構造などの定量解析を実施した。

参考文献

  1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
  2. Loeb S, et al. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(6):1046-55.
  3. James ND, et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024;403(10437):1683-722.
  4. Bussard KM, Gay CV, Mastro AM. The bone microenvironment in metastasis: what is special about bone? Cancer Metastasis Rev. 2008;27(1):41-55.
  5. Keller ET, et al. New trends in the treatment of bone metastasis. J Cell Biochem. 2007;102(5):1095-102.
  6. Kingsley LA, Fournier PG, Chirgwin JM, Guise TA. Molecular biology of bone metastasis. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-17.
  7. Valdespino V, Tsagozis P, Pisa P. Current perspectives in the treatment of advanced prostate cancer. Med Oncol. 2007;24(3):273-86.
  8. Albertsen P. Predicting survival for men with clinically localized prostate cancer: what do we need in contemporary practice? Cancer. 2008;112(1):1-3.
  9. So A, Gleave M, Hurtado-Col A, Nelson C. Mechanisms of the development of androgen independence in prostate cancer. World J Urol. 2005;23(1):1-9.
  10. Gupta S. Prostate cancer chemoprevention: current status and future prospects. Toxicol Appl Pharmacol. 2007;224(3):369-76.
  11. Patel D, Shukla S, Gupta S. Apigenin and cancer chemoprevention: progress, potential, and promise. Int J Oncol. 2007;30(1):233-45.
  12. Kallifatidis G, Hoy JJ, Lokeshwar BL. Bioactive natural products for chemoprevention and treatment of castration-resistant prostate cancer. Semin Cancer Biol. 2016;40-41:160-9.
  13. Montuori E, et al. Marine natural products with activities against prostate cancer: recent discoveries. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1435.
  14. de Paiva SR, Figueiredo MR, Aragão TV, Kaplan MAC. Antimicrobial activity in vitro of plumbagin isolated from Plumbago species. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(7):959-61.
  15. Luo P, et al. Anti-inflammatory and analgesic effect of plumbagin through inhibition of nuclear factor-κB activation. J Pharmacol Exp Ther. 2010;335(3):735-42.
  16. Sharma I, Gusain D, Dixit VP. Hypolipidaemic and antiatherosclerotic effects of plumbagin in rabbits. Indian J Physiol Pharmacol. 1991;35(1):10-4.
  17. Awale S, et al. Targeting pancreatic cancer with novel plumbagin derivatives: design, synthesis, molecular mechanism, in vitro and in vivo evaluation. J Med Chem. 2023;66(12):8054-65.
  18. Zhang R, Jiang Q, Guo R, Guo K, Qiu J. Unveiling the power of plumbagin: revitalizing exhausted T cells to combat tongue cancer. Cancer Cell Int. 2025;25(1):271.
  19. Panichayupakaranant P, Ahmad MI. Plumbagin and its role in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:229-46.
  20. Kuete V, et al. Cytotoxicity of plumbagin, rapanone, and 12 other naturally occurring quinones from Kenyan flora towards human carcinoma cells. BMC Pharmacol Toxicol. 2016;17(1):60.
  21. Gharbaran R, Shi C, Onwumere O, Redenti S. Plumbagin induces cytotoxicity via loss of mitochondrial membrane potential and caspase activation in metastatic retinoblastoma. Anticancer Res. 2021;41(10):4725-32.
  22. Aziz MH, Dreckschmidt NE, Verma AK. Plumbagin, a medicinal plant-derived naphthoquinone, is a novel inhibitor of the growth and invasion of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2008;68(21):9024-32.
  23. Powolny AA, Singh SV. Plumbagin-induced apoptosis in human prostate cancer cells is associated with modulation of cellular redox status and generation of reactive oxygen species. Pharm Res. 2008;25(9):2171-80.
  24. Qiu JX, et al. Plumbagin elicits differential proteomic responses mainly involving cell cycle, apoptosis, autophagy, and epithelial-to-mesenchymal transition pathways in human prostate cancer PC-3 and DU145 cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:349-417.
  25. Wang F, et al. Plumbagin induces cell cycle arrest and autophagy and suppresses epithelial-to-mesenchymal transition involving the PI3K/Akt/mTOR-mediated pathway in human pancreatic cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:537-60.
  26. Lai L, et al. Plumbagin inhibits tumour angiogenesis and tumour growth through the Ras signalling pathway following activation of the VEGF receptor-2. Br J Pharmacol. 2012;165(4b):1084-96.
  27. Wu WI, et al. Crystal structure of human AKT1 with an allosteric inhibitor reveals a new mode of kinase inhibition. PLoS One. 2010;5(9):e12913.
  28. Bai L, et al. A potent and selective small-molecule degrader of STAT3 achieves complete tumor regression in vivo. Cancer Cell. 2019;36(5):498-511.e17.
  29. Fanning SW, et al. The SERM/SERD bazedoxifene disrupts ESR1 helix 12 to overcome acquired hormone resistance in breast cancer cells. Elife. 2018;7:e37161.
  30. Suraweera CD, Caria S, Järvå M, Hinds MG, Kvansakul M. A structural investigation of NRZ-mediated apoptosis regulation in zebrafish. Cell Death Dis. 2018;9(10):967.
  31. Boulanger MJ, Chow DC, Brevnova EE, Garcia KC. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/IL-6 α-receptor/gp130 complex. Science. 2003;300(5628):2101-4.
  32. Jia Y, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-32.
  33. Dos Santos Nascimento IJ, da Silva-Júnior EF. TNF-α inhibitors from natural compounds: an overview, CADD approaches, and their exploration as anti-inflammatory agents. Comb Chem High Throughput Screen. 2022;25(14):2317-40.
  34. Chaikuad A, et al. A unique inhibitor binding site in ERK1/2 is associated with slow binding kinetics. Nat Chem Biol. 2014;10(10):853-60.
  35. Brasca MG, et al. Discovery of NMS-E973 as a novel, selective, and potent inhibitor of heat shock protein 90. Bioorg Med Chem. 2013;21(22):7047-63.
  36. Gurbani D, et al. Structure and characterization of a covalent inhibitor of Src kinase. Front Mol Biosci. 2020;7:81.
  37. Gellrich L, et al. L-thyroxin and the nonclassical thyroid hormone TETRAC are potent activators of PPARγ. J Med Chem. 2020;63(13):6727-40.
  38. Weng Z, Shen X, Zheng J, Liang H, Liu Y. Structural basis of DEPTOR to recognize phosphatidic acid using its tandem DEP domains. J Mol Biol. 2021;433(13):166989.
  39. Huck JD, et al. Structures of Hsp90α and Hsp90β bound to a purine-scaffold inhibitor reveal an exploitable residue for drug selectivity. Proteins. 2019;87(10):869-77.
  40. Luo G, et al. Discovery of isonicotinamides as highly selective, brain-penetrable, and orally active glycogen synthase kinase-3 inhibitors. J Med Chem. 2016;59(3):1041-51.
  41. Orlando BJ, Malkowski MG. Crystal structure of rofecoxib bound to human cyclooxygenase-2. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2016;72(Pt 10):772-6.
  42. Nuti E, et al. Development of thioaryl-based matrix metalloproteinase-12 inhibitors with alternative zinc-binding groups: synthesis, potentiometric, NMR, and crystallographic studies. J Med Chem. 2018;61(10):4421-35.
  43. Li Q, Li Z, Luo T, Shi H. Targeting the PI3K/AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK pathways for cancer therapy. Mol Biomed. 2022;3(1):47.
  44. Wang B, et al. Propofol protects against hydrogen peroxide-induced injury in cardiac H9c2 cells via Akt activation and Bcl-2 up-regulation. Biochem Biophys Res Commun. 2009;389(1):105-11.
  45. Majewska E, Szeliga M. AKT/GSK3β signaling in glioblastoma. Neurochem Res. 2017;42(3):918-24.
  46. Yang H, et al. mTOR kinase structure, mechanism, and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.
  47. Fong CJ, Sherwood ER, Mendelsohn J, Lee C, Kozlowski JM. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibody inhibits constitutive receptor phosphorylation, reduces autonomous growth, and sensitizes androgen-independent prostatic carcinoma cells to tumor necrosis factor α. Cancer Res. 1992;52(21):5887-92.
  48. Visakorpi T, Kallioniemi OP, Koivula T, Harvey J, Isola J. Expression of epidermal growth factor receptor and ERBB2 (HER-2/Neu) oncoprotein in prostatic carcinomas. Mod Pathol. 1992;5(6):643-8.
  49. Ibrahim GK, et al. Differential immunoreactivity of epidermal growth factor receptor in benign, dysplastic, and malignant prostatic tissues. J Urol. 1993;149(1):170-3.
  50. Davies P, Eaton CL. Binding of epidermal growth factor by human normal, hypertrophic, and carcinomatous prostate. Prostate. 1989;14(2):123-32.
  51. Bahar ME, Kim HJ, Kim DR. Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):455.
  52. Guo YJ, et al. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis. Exp Ther Med. 2020;19(3):1997-2007.
  53. Ullah R, Yin Q, Snell AH, Wan L. RAF-MEK-ERK pathway in cancer evolution and treatment. Semin Cancer Biol. 2022;85:123-54.
  54. Chambard JC, Lefloch R, Pouysségur J, Lenormand P. ERK implication in cell cycle regulation. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(8):1299-310.
  55. Gesmundo I, et al. Proton pump inhibitors promote the growth of androgen-sensitive prostate cancer cells through ErbB2, ERK1/2, PI3K/Akt, GSK-3β signaling and inhibition of cellular prostatic acid phosphatase. Cancer Lett. 2019;449:252-62.
  56. Schopf FH, Biebl MM, Buchner J. The HSP90 chaperone machinery. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(6):345-60.
  57. García-Alonso S, et al. Structure of the RAF1-HSP90-CDC37 complex reveals the basis of RAF1 regulation. Mol Cell. 2022;82(18):3438-52.e8.
  58. Chiosis G, Digwal CS, Trepel JB, Neckers L. Structural and functional complexity of HSP90 in cellular homeostasis and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(11):797-815.
  59. Li J, Buchner J. Structure, function, and regulation of the Hsp90 machinery. Biomed J. 2013;36(3):106-17.
  60. Youssef ME, et al. Role of ganetespib, an HSP90 inhibitor, in cancer therapy: from molecular mechanisms to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(5):5014.
  61. Solit DB, Scher HI, Rosen N. Hsp90 as a therapeutic target in prostate cancer. Semin Oncol. 2003;30(5):709-16.
  62. Hoter A, Rizk S, Naim HY. The multiple roles and therapeutic potential of molecular chaperones in prostate cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1194.
  63. Moon SJ, et al. Bruceantin targets HSP90 to overcome resistance to hormone therapy in castration-resistant prostate cancer. Theranostics. 2021;11(2):958-73.
  64. Li J, et al. Androgen-targeted hsa_circ_0085121 encodes a novel protein and improves the development of prostate cancer through facilitating the activity of the PI3K/Akt/mTOR pathway and enhancing AR-V7 alternative splicing. Cell Death Dis. 2024;15(11):848.
  65. Taneja SS, et al. Toremifene: a promising therapy for the prevention of prostate cancer and complications of androgen deprivation therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(3):293-305.
  66. Yang J, et al. Protective effect of Fuzi Lizhong decoction against non-alcoholic fatty liver disease via an anti-inflammatory response through regulation of p53 and PPARG signaling. Biol Pharm Bull. 2020;43(11):1626-33.
  67. Sui Q, et al. Ganoderic acid A: an in-depth review of pharmacological effects and molecular docking analysis. J Ethnopharmacol. 2025;349:119868.
  68. Zhang T, et al. PPARG is a potential target of Tanshinone IIA in prostate cancer treatment: a combination study of molecular docking and dynamic simulation based on transcriptomic bioinformatics. Eur J Med Res. 2023;28(1):487.
  69. Astakhova A, et al. Inhibitors of oxidative phosphorylation modulate astrocyte inflammatory responses through AMPK-dependent Ptgs2 mRNA stabilization. Cells. 2019;8(10):1185.
  70. Liu Y, Cai Y, He C, Chen M, Li H. Anticancer properties and pharmaceutical applications of plumbagin: a review. Am J Chin Med. 2017;45(3):423-41.
  71. Ahmad I, et al. Synergistic inhibition of colon cancer cell proliferation via p53, Bax, and Bcl-2 modulation by curcumin and plumbagin combination. ACS Omega. 2025;10(18):19045-60.
  72. Bello IJ, Oyebode OT, Olanlokun JO, Omodara TO, Olorunsogo OO. Plumbagin induces testicular damage via mitochondrial-dependent cell death. Chem Biol Interact. 2021;347:109582.
  73. Hafeez BB, et al. Plumbagin inhibits prostate carcinogenesis in intact and castrated PTEN knockout mice via targeting PKCε, Stat3, and epithelial-to-mesenchymal transition markers. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(5):375-86.
  74. Kumar MR, et al. Formulation of plumbagin-loaded long-circulating pegylated liposomes: in vivo evaluation in C57BL/6J mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2011;18(7):511-22.
  75. Mandala Rayabandla SK, et al. Preparation, in vitro characterization, pharmacokinetic, and pharmacodynamic evaluation of chitosan-based plumbagin microspheres in mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2010;17(3):103-13.
  76. Tiwari SB, Pai RM, Udupa N. Temperature-sensitive liposomes of plumbagin: characterization and in vivo evaluation in mice bearing melanoma B16F1. J Drug Target. 2002;10(8):585-91.
  77. Onoue S, Yamada S, Chan HK. Nanodrugs: pharmacokinetics and safety. Int J Nanomedicine. 2014;9:1025-37.

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

再版と許可

さらに記事を探す

プランバジン治療分子ドッキングタンパク質相互作用ネットワーク機能濃縮分析タンパク質-リガンド相互作用治療ターゲットがんの進行
お問い合わせ
図書館に推薦する

プライバシー

利用規約

ポリシー

著作権 © 2026 MyJoVE Corporation. 無断転載を禁じます。