レビュー記事

前臨床がん研究のための標準化されたゼノグラフトモデル

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DOI:

10.3791/71892

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2026年8月18日

1Altogen Labs R&D

この記事について

サマリー

異種移植モデル（細胞株由来のCDX、患者由来のPDX、ヒト化、および自家移植）は、がん治療薬開発における主要なin vivoプラットフォームであり続けており、標準化された報告、合理的なプラットフォームの選択、およびAI駆動のトランスレーションが現在のベストプラクティスとされています。

要約

異種移植モデルは、前臨床腫瘍学における主要なin vivoプラットフォームであり、細胞培養と臨床研究を結ぶ最も確立された実験的な連携手段である。20世紀初頭の発がん物質に曝露させたウサギモデルから、現世代のヒト化患者由来異種移植（PDX）システムに至るまで、これらのプラットフォームはトランスレーショナルながん研究の要求に応じて進化してきた。本レビューでは、現在使用されている主要な異種移植プラットフォームの生物学的原理、方法論的標準、およびトランスレーショナルな応用について批判的に検証する。細胞株由来異種移植（CDX）モデルは、前臨床での有効性試験において依然として最も広く利用され、最も費用対効果の高い手法であり、数十年にわたり腫瘍薬開発パイプラインにおいてその役割を維持させてきた再現性、拡張性、およびアクセシビリティを提供している。一方、PDXモデルは、継代後もドナー腫瘍のゲノム景観、腫瘍内不均一性、および組織学的構造を維持できるため、共臨床試験（co-clinical trial）の設計、予測バイオマーカーの探索、および個別化腫瘍学への応用のための優先的なプラットフォームとして台頭している。免疫不全ホスト系統の選択、移植部位、腫瘍ソース、および継代生物学を含むPDXシステムの生着生物学について、免疫チェックポイント阻害剤、二特異性T細胞誘導抗体、およびキメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法の評価へとプラットフォームを拡張するヒト化および自家ヒト化構成とともに概説する。本レビューでは、免疫学的乖離、不完全な腫瘍微小環境の再現、および標準化の観点から、前臨床から臨床へのトランスレーションについて考察する。また、PDXモデル最小情報（PDX-MI）標準やヒト化マウス標準化のための最小情報（MISHUM）を含む正式な枠組みを、グローバルなバイオバンク基盤および新興のAI駆動型トランスレーショナル・モデリング手法とともに検討する。

概要

がんは依然として世界的な主要な死因であり、2040年までに年間推定2,840万件の新規診断が予測されています1。分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬、キメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法、抗体薬物複合体などの著しい治療上の進歩にもかかわらず、進行性悪性腫瘍患者の大部分で薬剤耐性が生じるか、あるいは初期治療に反応せず、多くの固形がんにおける5年生存率は依然として不十分なままです2。がん治療薬の開発は、依然として困難なトランスレーショナルなボトルネックに直面しています。前臨床段階で有望な活性を示した腫瘍学製剤の多くが臨床試験で失敗しており、これは多くの実験系が患者の反応を決定付ける生物学的要因を依然として捉えきれていないことを示唆しています3,4。ヒトがんのゲノム的、組織病理学的、および薬理学的特性を忠実に再現するin vivo前臨床系の必要性は十分に認められています。異種移植モデルは、細胞培養と臨床を結ぶ最も確立されたin vivoの架け橋であるため、この問題およびその潜在的な解決策の中心であり続けてきました。異種移植モデルは、ヒト腫瘍組織を免疫許容性のホスト、一般的には免疫不全マウスに移植することで作成されます5。この分野では主に2つの形式が主流となっており、確立されたがん細胞株から作製される細胞株由来異種移植（CDX）と、長期的な培養工程を経ずに新鮮な手術検体や生検検体を直接移植して作製される患者由来異種移植（PDX）です6,7。さらに、移植部位、材料源、またはホストの免疫状態を変更した、同所性、播種性、腎被膜下、オルガノイド由来、およびヒト化バリアントによって、この枠組みはさらに拡張されています8,9,10.

ヒトの悪性腫瘍は、体細胞変異、エピジェネティックな再プログラミング、腫瘍内不均一性、および腫瘍細胞集団とストローマ細胞集団の間の持続的な共進化相互作用によって形成される動的なシステムである6,11。歴史的に、がん細胞株は臨床反応の予測因子として効果が低いと考えられていたが3,4、この見解はその後修正されている10,12,13。細胞株は、ゲノムドリフト、ストローマおよび免疫成分の喪失、親腫瘍の不均一性からの乖離といった問題を抱えているが、その見かけ上の予測能の低さの多くは、モデル自体の固有の欠陥よりも、むしろ研究デザイン（小規模なパネル、不一致な組織学的特性、および分子生物学的層別化の欠如）を反映している14。PDXモデルは、新鮮な患者腫瘍断片を免疫不全マウスに直接移植することで、細胞株モデルの主な限界（ゲノムドリフト、不均一性の喪失、ストローマの欠如）を部分的に解消し、初期継代にわたりドナーの組織学、ゲノム構造、およびストローマ組織の側面を維持する 。また、同所性、播種性、腎被膜下、オルガノイド由来、およびヒト化バリアントにより、移植部位、ソース材料、およびホストの免疫状態にわたる枠組みが拡張されている10。集団規模のPDX試験は、適応レベルでの臨床反応を再現しており12、また、一致させた患者-PDXペアは、個々の患者の転帰と約87%の一致を示しているが、その解析における特異度は70%であった13。

異種移植の領域はさらに広がり、ヒト免疫系の構成要素を再構成した宿主でPDX腫瘍を育成するヒト化プラットフォーム9や、解剖学的に対応する原発部位への正位移植モデルおよび転移バリアント14までを包含しています。同時に、本レビューではマウス異種移植モデルに焦点を当てますが、ニワトリ絨殻膜（CAM）アッセイ15、ゼブラフィッシュ胚異種移植16、患者由来オルガノイド17などの補完的なシステムは、速度、スループット、拡張性の面で直交的な利点を提供し、統合されたマルチプラットフォームの前臨床ワークフローにおける位置付けを可能にします。国際的なPDXバイオバンキングのインフラはこの10年間で大幅に拡大し18、正式な標準化フレームワークであるPDXモデル最小情報（PDX-MI）標準19およびヒト化マウス標準化のための最小情報（MISHUM）20が確立されました。しかし、公表された文献における採用が不十分であることは、臨床翻訳への構造的な障壁となっております。臨床アノテーション、移植手法、継代履歴、品質保証、および免疫再構成パラメータの報告を調和させるため、正式な標準化フレームワークが確立されました。これらの進歩にもかかわらず、あらゆる翻訳上の疑問に対して十分な単一の異種移植プラットフォームは存在しません。PDXモデルは本質的に時間がかかり、リソース集約的であり、生着率にばらつきがあります。一方、ヒト化異種移植システムは、従来のPDX宿主の免疫欠損を部分的に解消しますが、不完全な免疫再構成9、ドナー間の不均一性21、および移植片対宿主反応の制約22を通じて、さらなる変動要因を導入します。さらに、標準化は依然として不均一であり、モデル構築プロトコル、継代番号の表記法、認証方法、腫瘍増殖の定量化、免疫モニタリング、エンドポイントの定義、および全体的な報告の質は、機関や出版物によって大幅に異なります23。本レビューでは、標準化と実践的なモデル選択という二つの視点から異種移植モデルを検討します。CDXを不可欠な初期のin vivoワークホースとし、PDXをより忠実度は高いがよりリソース集約的なプラットフォームと位置付け、モデルの分類、宿主系統の生物学、移植決定要因、バイオバンキング、ゲノム安定性、定量的研究デザイン、および報告フレームワークに関する現在のエビデンスを統合し、同系モデル、オルガノイド、遺伝子改変マウスモデル（GEMM）、および迅速な代替アッセイと並べて異種移植システムを文脈化します。中心的な議論は、標準化を単一のモデルクラスに研究を統合する試みとしてではなく、各プラットフォームがどのように生成、検証、報告され、統合された前臨床ワークフロー内で合理的に配置されるかを定義するフレームワークとして理解すべきであるということです（図1）。

レビューと展望

歴史的展開と分類学

1915年の山岸および市川によるウサギへの発がん物質投与による皮膚がんの実証は、実験的腫瘍モデルの概念を確立した24。20世紀半ばには同系モデルが登場し、Lewis肺癌、4T1乳癌、CT26大腸癌、B16メラノーマなどの基盤となる細胞株は、現在の免疫腫瘍学の時代においても有用性を維持している25。1966年のFlanaganによる胸腺欠損ヌードマウスの発見により、異種組織を許容可能な初の免疫不全ホストが提供され26、これにより1969年にRygaardとPovlsenが初のヒト大腸腫瘍の移植に成功した27。その後のSCID、NOD/SCID、およびIL-2受容体共通γ鎖（Il2rg）欠損背景による系統開発により、T細胞、B細胞、およびNK細胞による障壁が段階的に除去され28、CDX、PDX、原位および転移モデル、オルガノイド由来異種移植片、ヒト化異種移植片といった現代的な分類体系が確立された6。

1980年代後半に9つの組織型にわたる60種類のヒトがん細胞株のin vitroスクリーニングとして構築されたNCI-60パネルは、体系的な薬剤評価を制度化し、数十年にわたり細胞株ベースの前臨床薬理学の基盤となりました。ヒット化合物は、研究間の比較を可能にするため、%T/C（対照群に対する治療群の腫瘍体積の割合）、腫瘍増殖遅延、薬剤関連死などの標準化されたエンドポイントを用いて、無胸腺ヌードマウスにおける皮下CDX研究へと進められました29。CDXモデルは、前臨床有効性試験において依然として最も広く利用され、かつ費用対効果の高いプラットフォームです。皮下CDX研究は5～7週間以内に結果が得られ（図1）、投与量の最適化、薬物動態/薬力学（PK/PD）特性の解明、腫瘍増殖抑制（TGI）の定量化、および生存エンドポイント評価といった薬剤開発ワークフローにおいて中心的な役割を担っています（図2）。

実用的な観点から、異種移植モデルの分類は、腫瘍の由来、移植部位、およびホストの背景という3つの変数によって定義されます。CDXモデルは、Cancer Cell Line Encyclopediaなどのリソースを通じて、安定した供給と広範な分子生物学的および薬理学的注釈がなされている既知のがん細胞株に依存しています30。PDXモデルは、ドナーの組織学的構造、ゲノム構成、および腫瘍内不均一性を保持するために、患者から採取した腫瘍断片を新鮮な状態で移植しますが、継代を繰り返すことでヒトの間質は徐々にマウスの間質に置換されます10。移植部位は生物学的なコンテキストを決定します。皮下移植は、技術的な簡便さ、再現性、およびキャリパーによる連続的な計測を優先します。同所性移植は、臓器特異的な微小環境を再現し、臨床的に重要な自発的転移のパターンを支持します。血管内投与（尾静脈、心腔内、脾蔵内）は、血管外遊出やコロニー形成など、転移カスケードの後半段階を調べる実験的転移モデルを構築します14。また、腎被膜下移植は、血管分布が非常に豊富な部位を利用することで、移植が困難な腫瘍の生着率を著しく向上させます31。

CDXとPDX：前臨床腫瘍学における相補的役割

蓄積されたエビデンスにより、CDXモデルは臨床的な薬剤応答を予測する能力が限られていることが示され、前臨床腫瘍学の手法の再評価が促されました。人工培養で無期限に維持されている既存のがん細胞株は、由来となった原発腫瘍と比較して、段階的なクローン選択、転写の乖離、およびストロマや免疫コンテキストの喪失が生じます。一方でPDXモデルは、継代を繰り返してもドナーの組織学的特徴、ゲノム構造、および腫瘍内不均一性を維持します10。2006年、膵がんPDXプラットフォームにより、バイオマーカーに基づく薬剤応答予測が初めて実証されました32。2011年には、「xenopatient」プラットフォームにおいて分子注釈付きの大腸がんPDXモデル85例が集積され、臨床的なセツキシマブ応答パターンが再現されるとともに、標的可能な耐性機序としてHER2増幅が同定されました。これはその後のHERACLES試験で検証されました33,34。画期的な2015年の研究では、約1,000のモデルと62の治療レジメンに1 × 1 × 1 PDX臨床試験（PCT）デザインを適用し、遺伝子型と応答の関連性を再現するとともに、新たな耐性機序を提示しました。これにより、PDXスケールの薬理学が臨床試験デザインへの信頼できる架け橋となることが確立されました12。

これらの進展にもかかわらず、CDXモデルは候補治療薬の初期段階の前臨床in vivo評価におけるゴールドスタンダードであり続けています。その理由は、CDXが迅速で実験的なクリーンさに優れ、費用対効果が高いためです。認証済み細胞株は遺伝子操作が可能であり、大規模に増殖させ、生物学的なノイズを比較的抑えた状態で大規模な一致コホートに移植できるため、PDXやヒト化システムでは現実的ではないタイムラインで、解釈可能な有効性、薬力学、および耐容性のリードアウトを得ることが可能です。HCT116、A549、U8735などの標準的な細胞株は、数十年にわたるメカニズムに関する文献や公開オミクスリソースに基づいています。また、正位移植または播種性のCDXバリアントを用いることで、運用上の利点を損なうことなく、組織親和性、転移性定着、および部位特異的治療へとその有用性を拡張できます10。標的依存性、投与スケジュールの最適化、比較有効性、またはメカニズムの証明を中心とした仮説駆動型の問いに対しては、CDXが依然として適切な最初のin vivoプラットフォームとなります。クローンドリフト、ヒトの間質および免疫コンパートメントの欠如、集団レベルでの予測能の限界といった認識された制限事項により、CDXの適切な用途は、臨床結果の代替ではなく、迅速なトリアージおよびメカニズム解析プラットフォームであると定義されます。

PDXモデルの構築：腫瘍源、移植、および生着生物学

生存可能な腫瘍組織は、一般的に外科的切除から得られるほか、血液がんにおいてはコア生検、悪性胸水・腹水、または骨髄吸引液からも得られます31。根治的切除では、構造的に完全で生存可能な組織を大量に確保できますが、転移性疾患や切除不能な疾患を対象とした生検であっても、十分な材料が得られます31,36。組織は冷却した緩衝培地で輸送し、約24時間以内に処理する必要があります。2時間を超える温虚血および8～10時間を超えるex vivoの間隔は、生着効率を漸次的に低下させます。また、施設審査委員会（IRB）の承認および書面によるインフォームドコンセントが必須となります。

腫瘍組織は、細胞外マトリックスの構造と空間的な不均一性を維持するために1–3 mm3の断片に加工するか、あるいはソーティングや投与量標準化後の接種のために単一細胞懸濁液に解離させます。初期の血管新生を促進するためにMatrigelの共移植が頻繁に用いられますが、その効果は変動し、微小環境のコンテキストを変化させるため、報告する必要があります31。ホルモン補充（ER陽性乳がんにはエストラジオールペレット、前立腺がんにはジヒドロテストステロン）は、ホルモン依存性悪性腫瘍の生着率を向上させます。背側側腹部への皮下移植は、キャリパーによるモニタリングが可能で操作が簡便であるという利点があります。整形外科的（同所性）移植は臓器特異的な微小環境を再現し、腎被膜下移植は、非小細胞肺がん（NSCLC）や前立腺がんを含む生着が困難な腫瘍型の生着率を最大化します31。

生着率は腫瘍の種類に強く依存します。侵襲性が高く、低分化で治療抵抗性、あるいは転移性の腫瘍は、緩徐に進行する腫瘍や高分化な腫瘍よりも生着しやすい傾向にあります。例えば、トリプルネガティブ乳がん、膵管腺がん、高グレード漿液性卵巣がん、および急性白血病は、ルミナルA型乳がんやその他の生着率の低い疾患よりも一貫して高い生着率を示し、生着に成功すること自体が、トリプルネガティブ乳がんや肝胆膵悪性腫瘍における患者の予後不良を予測する指標となります10。2つ目の主要な決定要因はホストの系統です。NSGやNOGなどの高度免疫不全系統は、より広範な許容性を持つため、困難な症例や血液疾患において、ヌードマウスやSCIDマウスに取って代わっています9

慣例として、最初の患者からの移植をF0（またはP0）とし、連続的な継代をF1、F2と順にラベル付けします。増殖速度は通常、初期の継代後に安定するため、多くのプログラムではマウス間の個体差を減らすために、正式な薬理学試験にはF2またはF3の材料を使用しますが、普遍的な閾値は存在しません。多くのプログラムでは、初期継代をF2～F4と定義しており、F5以降の材料は、腫瘍の種類に応じてサブクローンの過増殖や転写ドリフトのリスクが高まります。継代数は再現性と生物学的ドリフトの両方に影響するため、PDX-MI報告標準19に従い、すべての研究において継代履歴、ホスト系統、移植部位、および由来を記録する必要があります。

免疫不全宿主系統

胸腺欠損ヌードマウス（Foxn1nu）は、成熟T細胞を欠いているが、B細胞、NK細胞、および自然免疫は保持している。Prkdcに機能喪失変異を持つCB-17 scidマウスは、V(D)J再構成の欠損によりT細胞とB細胞を欠いているが、NK細胞は保持しており、加齢に伴い"リーキーな"リンパ球が出現する9。NOD/ShiLtJ背景のscid変異（NOD/SCID）では、補体欠損、マクロファージおよび樹状細胞の機能不全、NK活性の低下など、自然免疫における欠損がさらに加わっている。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、およびIL-21のシグナル伝達に必要なIL-2受容体共通γ鎖（Il2rg）にヌル変異を導入すると、機能的なNK細胞が消失し、残存する自然免疫も著しく低下するため、NSG（NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1wjI/SzJ）およびNOG（NODShi.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1sug）が得られる。NSGは完全なIl2rgノックアウトであるが、NOGは結合はするがシグナル伝達が不可能な切断型受容体を発現している。NSGとNOGは、固形癌および血液腫瘍の生着を支持し、PDX研究における標準的なホストとなっている。NRG系統（NOD.Cg-Rag1tm1Mom Il2rgtm1wjI）は、PrkdcをRag1ノックアウトに置き換えており、DNA修復能を保持している。BRG系統（BALB/c-Rag2null Il2rgnull）は、BALB/c背景で放射線耐性を持つ代替手段であり、NOD特有のSirpaアレルを回避できる。SRGラット（Sprague-Dawley Rag2/Il2rgダブルノックアウト）は、VCaP前立腺癌において>90%の生着率を示すなど、NSGでは増殖が困難な細胞株やPDXを支持し、連続的な血液・組織サンプリング、正位手術、および生理学的に妥当な薬物動態解析を可能にする37。

ヒト化ゼノグラフトシステムは、腫瘍の移植前または同時に、重度の免疫不全マウスにヒト免疫成分を再構築させるものである38。主な形式は3つあり、hu-PBMC（成人末梢血単核細胞の注入）、hu-CD34（致死量以下の放射線照射またはブスルファンによるコンディショニング後の、ヒトCD34⁺造血幹細胞（HSCs）の静脈内投与）、およびBLT（胎児の 肝臓と胸腺をCD34⁺細胞と共に移植し、最も完全なリンパ球の発達を得る手法）である。これらのモデルは、免疫チェックポイント阻害薬、二特異性抗体、細胞治療、および免疫介在性の耐性メカニズムの評価を可能にする38。自己またはHLA適合デザインでは、同一ドナーから腫瘍と免疫コンパートメントを組み合わせる。再構築効率は、ドナー源、ホスト系統、コンディショニングレジメン、および研究期間に依存し、骨髄系、ストローマ系、およびリンパ系コンパートメントは通常、不完全または不均衡である。hu-PBMCモデルでは、T細胞の生着は強固であるものの、NK細胞、B細胞、および骨髄系細胞が不足している。hu-CD34モデルは多系統の産生を支持するが、従来型樹状細胞や組織マクロファージの割合が低い。BLTモデルは優れた胸腺T細胞教育を達成するが、骨髄系の再構築には依然として不十分である。hu-PBMCマウスは迅速なT細胞再構築を達成するが、ヒトT細胞がマウスMHCを認識することで、3～6週間以内に異種移植片対宿主病（GvHD）を発症する。NSG-MHC-I/II-null変異体は、これを部分的に軽減する22。hu-CD34マウスはより長期の研究が可能であるが、再構築に時間を要し、ヒトの骨髄系、NK細胞、またはストローマ生物学を完全に再現することはできない。

同所性と転移モデル

皮下異種移植は、標準的な第一選択の前臨床プラットフォームであるものの、ヒト腫瘍組織を本来の臓器微小環境とは異なる生物学的状況に置くことになります。背部皮下領域の細胞外マトリックス組成、血管構造、酸素分圧、ストロマ細胞群、およびパラクリンシグナル伝達は、乳腺、膵臓、腹膜、結腸、または肺のものとは異なります10。同所性移植は、臓器特異的な微小環境を復元し、通常は血管新生の促進や自発的転移をサポートするため、自然な癌の進行をより忠実に再現できますが、その代わりとして手術の複雑さが増し、イメージングによるモニタリングが必要となります39。

整形的に配置されるPDX（Orthotopic PDX）技術は、さまざまな腫瘍型に拡大しています。乳がんPDXは乳腺脂肪パッドに作製され、自発的な肺およびリンパ節転移を支持します40。盲腸または結腸壁に移植された大腸がんPDXは、局所浸潤および肝転移を再現します39。腹腔内に投与された卵巣がんPDXは、高グレード漿液性疾患に特徴的な腹膜播種を再現します41。膵臓に移植された膵管腺がんPDXは、線維形成性間質反応および初期の局所浸潤を再現します32。転移モデリングには主に2つの戦略が用いられています。1つは、腫瘍細胞を血管内に投与して、血管外遊出やコロニー形成など、転移カスケードの後半段階を評価する実験的転移モデルです。もう1つは、整形的に配置された原発腫瘍が完全なカスケードを経て播種する自発的転移モデルです14。

標準化、認証、および研究デザイン

異種移植実験を定義するレポートおよび研究デザインのフレームワークが4つあります。PDX-MIは、ドナー情報、腫瘍の由来、ホスト系統、移植部位、継代数、生着率、ならびに組織学的および分子生物学的特性評価を含む、患者由来モデルの最小メタデータを規定しており、由来の確認および交差汚染の検出を目的としたモデル品質管理として、ショートタンデムリピート（STR）認証が含まれています19。MISHUMは、同様の要件をヒト化システムに拡張したものであり、ヒト造血幹細胞またはPBMCの由来、コンディショニングレジメン、ホスト系統、フローサイトメトリーで検証された再構築効率、およびGvHDモニタリングを網羅しています20。2024年のEurOPDX/INFRAFRONTIERコンセンサスであるOBSERVE（Oncology Best-practices: Signs, Endpoints and Refinements for In Vivo Experiments）は、より広範なPREPAREおよびARRIVE 2.0フレームワークを補完し、げっ歯類がんモデルに特化したリファインメントおよびアニマルウェルフェアに関するガイダンスを提供しています23,42。2024年のNCI PDXNetコンセンサス推奨事項は、PDX薬理学実験における研究デザイン、腫瘍増殖解析、および奏効カテゴリー分類について扱い、公開分析ツールセットを提供しています43。

これらのフレームワークは完全には調和しておらず、現代の異種移植研究では PDX-MI、MISHUM、OBSERVE、および PDXNet の推奨事項を同時に満たす必要がある場合があります。実際には、継代数、腫瘍測定式、ホストの供給源、認証方法、および事前に規定された解析戦略が省略されることがよくあります43。CDX、PDX、およびヒト化システムを網羅する統一された報告スキーマは、依然として未充足のニーズです。公開されている PDX リポジトリには、NCI Patient-Derived Models Repository (PDMR)、EurOPDX Data Portal、および PDX Finder があり、これらは共同して数千のモデルをカタログ化し、モデルの特定と導入を支援するためのゲノム、組織学的、および薬理学的データを付随させています18。CDX 研究ではルーチンの STR プロファイリングとコンタミネーション制御が必要である一方、PDX 研究ではドナー症例への紐付け、可能な場合のドライバー因子の分子生物学的確認、および継代を通じたヒト細胞対マウス細胞の含有量の文書化が必要です19。腫瘍体積の推定は研究間で不一致なままであり、明示的な開示なしに異なる計算式が適用され、治療効果の推定値が変動し、研究間の比較を困難にしています。したがって、成長指標、奏答しきい値、打ち切りルール、および可視化形式の標準化は、生着方法の標準化と同等に重要です43。

ゲノム忠実度、クローン進化、および翻訳的解釈

PDXは、CDXよりも初期継代を通じてドライバー変異やコピー数景観をより忠実に保持するため、バイオマーカーの開発、耐性研究、および共臨床モデリングへの活用が支持されています44。しかし、継代中にはマウス特異的な腫瘍進化、ストローマ置換、およびエピジェネティックな再プログラミングが起こり、一部に見られる不一致は、モデル誘発性のドリフトではなく、空間的に不均一な腫瘍のサブクローナルサンプリングを反映しています45。初期継代の個体は、広範に継代された材料よりも生物学的な対応関係が強いですが、いずれも移植部位、宿主の免疫、および事前治療による選択圧の影響を受けます45。ここから2つの実用的な原則が導かれます。すなわち、PDXモデルは静的であると想定せず、経時的に特性評価を行うべきであること、およびモデル選択が後続のプロセスに重大な影響を及ぼす場合には、シーケンシング、組織病理学、転写プロファイリング、および治療反応の統合的な検討が推奨されることです44。

ヒト化マウスモデルと免疫腫瘍学への応用

ヒトPBMC、CD34⁺ HSC、またはBLT組織を用いて再構成されたヒト化システムは、従来のPDXホストでは完全なヒト免疫微小環境をモデル化できないという課題を解決します。hu-PBMCモデルは迅速なT細胞再構成を実現しますが、3〜6週間以内に異種移植片対宿主病（GvHD）が発生するという制約があります。一方、hu-CD34モデルは多系統の再構成に8〜16週間を要しますが、より長期的な研究が可能です9。ヒトサイトカインのトランスジェンの導入により、特定の免疫系統の再構成がさらに改善されました。NSG-SGM3マウス（ヒトIL-3、GM-CSF、およびSCFのトランスジェニックマウス）は、骨髄系細胞およびマスト細胞の発達をサポートします46。Rag2⁻/⁻ Il2rg⁻/⁻背景を持つMISTRGマウス（M-CSF、IL-3、GM-CSF、SIRPα、およびトロンボポエチンでヒト化）およびMISTRG6マウス（さらにIL-6でヒト化）は、現在利用可能な中で最も包括的なヒト骨髄系細胞、NK細胞、および組織マクロファージの再構成を実現し、他の系統では不可能な成人の骨髄由来造血幹細胞および前駆細胞の生着をサポートします47。NOG-EXLマウス（NOG背景でヒトIL-3およびGM-CSFのトランスジェニック）は、NSG-SGM3よりも低いサイトカインレベルで骨髄系およびマスト細胞の再構成をサポートするため、長期生存率が向上し、マクロファージ活性化症候群の重症度が軽減されており、長期的なヒト化および腫瘍研究により適しています。ヒトT細胞を移植したヒト化マウスは、サイトカイン放出症候群（CRS）のモデル化を可能にし、二重特異性T細胞誘導抗体、CD3標的抗体、および関連するT細胞活性化バイオ医薬品の安全性プロファイルの前臨床評価を可能にします。普遍的に優れた単一の系統は存在せず、選択は関心のある免疫系統と研究期間に基づいて行われます。

最も忠実度の高い構成は自家ヒト化PDXであり、患者由来の造血細胞と腫瘍組織を同時に移植することで、免疫系と腫瘍系の間のMHC不一致を排除することができる47。Chiorazziらは2023年に、自家MISTRG6 PDXモデルが腫瘍微小環境に浸潤するヒトの自然免疫および獲得免疫集団を生成し、CD8⁺ T細胞における活性化および疲弊プログラムを再現し、さらにVEGF-A駆動型の親腫瘍性骨髄球系シグネチャーを産生することを実証した。このシグネチャーの阻害によって腫瘍増殖の促進が消失したことから、この構成が免疫療法の評価プラットフォームとして有効であることが検証された47。Phoonらはこのアプローチをメラノーマに拡張し、自家PBMCヒト化PDXモデルが、チェックポイント阻害剤や設計されたIL-2サイトカインに対する反応の患者間個体差を捉えられることを示した48,49。 もう一つの並行した自家アプローチとして、ex vivoで増殖させた患者由来腫瘍浸潤リンパ球（TILs）を、適合するPDX腫瘍を担持させたマウスに養子移入する方法があり、メラノーマやその他の固形がんにおけるTIL療法の有効性モデルとして利用されている50。 それにもかかわらず、ヒト化システムを用いた免疫療法研究の解釈には注意が必要である。いくつかの免疫チェックポイント抗体（例：anti-CTLA4、anti-PD1）は種特異的な交差反応性を持ち、多くのヒト化系統では樹状細胞の機能や抗原提示が不完全なままであり、また三次リンパ器官や完全に機能する胚中心のような構造が再構築されることは稀である51。

CAR-T細胞療法と異種移植モデル

CAR-T細胞療法は血液悪性腫瘍に対して複数の規制当局による承認を得ており、CDXまたはPDX腫瘍を担持させた免疫不全マウスを用いた異種移植評価は、ヒトCAR-T製品の臨床応用の前段階における標準的な前臨床プラットフォームとなっている52。NSGクラスの宿主における免疫欠損により、マクロファージの活性化、樹状細胞によるクロスプレゼンテーション、および制御性T細胞介在性の抑制が実験系から除外されており、マウス異種移植モデルでは、後に患者で観察されたサイトカイン駆動性の全身毒性を予測できなかった52。422件の臨床試験と3,157件の前臨床研究を対象とした2025年の系統的レビューおよびメタ解析では、CAR-T異種移植モデルにおける前臨床の有効性シグナルは概して均質で抗原に依存せず、その後の臨床試験で成功するか失敗するかというCAR構築物の差を識別できないことが報告されている53。Fløeらは2025年に、サイトカインシグナリング、抗原密度、T細胞受容体レパートリー、および腫瘍・免疫クロストークにおける種レベルの差異がCAR-T異種移植データの翻訳能力を制限しており、公表されている前臨床CAR-T研究のうち同系モデルが採用されているのは約4%に過ぎないことを記録した52,53。サイトカイン放出症候群（CRS）および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は、標準的なNSG異種移植モデルでは再現されない。NSG-SGM3宿主を用いたメカニズム研究では、CRSは主に単球由来のIL-1およびIL-6によって駆動されており、CRSと神経毒性でIL-1およびIL-6の必要性が異なることが示された。また、GM-CSFの中和は、CAR-Tの抗腫瘍活性を維持しつつ、CRSと神経炎症を軽減させる。これらの経路は、従来のNSGベースの異種移植よりも、サイトカイン・トランスジェニックおよび自家ヒト化構成において捉えられる。マウス同系CAR-Tモデルは、ヒトではなくマウスの標的生物学に依存するという代償はあるものの、完全な宿主免疫系とCAR-Tとの相互作用の評価を可能にする補完的なプラットフォームを提供する。異種移植ベースの評価は、CD19標的CAR-T療法の臨床応用を支持し、NSG宿主におけるB-ALLおよびB-NHLモデルに対する活性が、持続的な臨床反応と相関していた54。

創薬、バイオマーカー探索、およびAI駆動のトランスレーション

PDXモデルは、CDXやGEMMよりも高い忠実度で臨床的な薬剤反応を予測することを目的としています。Gaoらによる2015年のノバルティスPDX臨床試験（PCT）では、約1,000のPDXモデル、62の治療レジメン、および6つの適応症にわたる1 × 1 × 1デザインを適用し、確立された耐性機序および新規の耐性機序とともに、遺伝子型と反応の関連性を明らかにしました12。1 × 1 × 1の概念を個々の患者レベルに拡張することは、モデルの確立に3〜6か月という時間を要するため制限されており、通常、PDXに基づく決定は二次または三次治療の段階での適用となります10。PDX研究は、大腸がんにおけるanti-EGFR耐性の予測因子としてのKRAS変異、NSCLCのチロシンキナーゼ阻害剤選択のためのEGFR活性化変異およびT790M変異、乳がんおよび胃がんにおけるHER2増幅、そして卵巣がんにおけるプラチナ耐性など、検証済みの臨床バイオマーカーの同定に寄与しています10。

大規模なPDX薬剤反応データセットにより、薬剤反応予測への機械学習アプローチが可能になりました。Yangらは2025年に、教師なしドメイン適応を用いてPDXトランスクリプトームデータを患者レベルの反応予測に変換するディープラーニングフレームワークであるTRANSPIRE-DRPについて記述し、セツキシマブ、パクリタキセル、およびゲムシトビンを用いて評価しました55。Toscaらは2024年に、11種類の固形がんにおいて、PDX腫瘍増殖速度をアロメトリックにスケーリングして、未治療の患者集団における腫瘍体積倍増時間と無増悪生存期間を予測するトランスレーショナルモデリングフレームワークを発表し、予測された腫瘍体積倍増時間の中央値の91%が臨床観察値の1.5倍以内に収まっていました56。依然として解決されていない課題として、生着可能な腫瘍に対するバイオバンクの選択バイアス、限られた前向き臨床検証、およびAI由来の前臨床エビデンスに対する定義された規制経路の欠如が挙げられます33,55。

異種移植プラットフォームは、単一の役割を競い合うのではなく、開発の各段階において異なるトランスレーショナルな問いに答えるものである。CDXモデルは、初期のメカニズム解析やハイスループットスクリーニングにおいて依然として中心的であり、PDXモデルは、バイオマーカーの検証や臨床反応のモデリングに必要なゲノム上の忠実性と患者間の異質性を提供する。ヒト化および自己ヒト化構成は、従来の異種移植では不可能な免疫療法特有の課題に対処し、オルガノイドベースのプラットフォームは、組織量に制限がある場合に ex vivo でのスループットを拡張させる。これらのプラットフォームは総体として、新規の、あるいは確立された、または代替的な癌治療薬の前臨床評価を支援している57,58,59. TRANSPIRE-DRPなどのAIおよび機械学習フレームワークやトランスレーショナルPK/PDモデルは、現在、PDXの薬物反応データを患者レベルの反応予測に結びつけているが、その臨床的な有用性は、基礎となるモデルアノテーションの質と標準化に依存している。中心的な未解決の問題は、予測妥当性、報告の再現性、バイオバンクの代表性、およびAI由来の前臨床エビデンスの規制上のステータスである。今後の進展は、新しいモデルカテゴリーの導入よりも、整合されたメタデータ、縦断的な忠実度評価、および透明性のあるクロスプラットフォーム統合に支えられた、既存モデルの規律ある運用に依存することになるだろう。

結論

異種移植モデルは、確立された細胞株を単純に皮下植え付けする方法から、CDXおよびPDXモデル、正位移植および転移バリアント、そして自家移植構成を含むヒト化免疫再構成システムを包含する多面的な実験的枠組みへと進化しました。この進化は、ゲノム景観、腫瘍内不均一性、および腫瘍微小環境の観点から、ヒトがん生物学への忠実性が前臨床的な予測価値の主要な決定要因であるという認識が漸進的に広がったことによって推進されてきました。

CDXモデルは、初期段階の薬剤評価において最も広く利用され、費用対効果の高いin vivoプラットフォームとして、前臨床腫瘍学の中心であり続けており、投与量最適化、PK/PD特性評価、腫瘍増殖抑制評価、および生存エンドポイント評価のための再現性と拡張性のあるデータを提供します。PDXモデルは、ドナーのゲノムおよび組織学的特性の保持に依存するバイオマーカー探索、共臨床試験設計、および薬理学的応用に必要な忠実性を提供します。ヌードマウスやSCIDマウスから、NSG、NOG、NRG、BRG、そして近年登場したSRGラットに至る免疫不全の階層は、生着許容性の漸進的な改善を反映しています。ヒト化および自己由来の構成により、これらのプラットフォームは免疫チェックポイント阻害剤、二特異性抗体、およびCAR-T細胞療法の評価へと拡張されていますが、種レベルでの免疫学的な限界は依然として存在します。

前臨床段階からのトランスレーションを改善するには、厳格な研究設計と標準化された報告が必要です。PDX-MI、MISHUM、OBSERVE、およびNCI PDXNetのコンセンサス推奨事項は、必要な報告フレームワークを提供していますが、研究者、ジャーナル、および資金提供機関によって一貫して採用されるかどうかが、その影響を左右する決定的な要因となります。ゼノグラフト科学の方向性は、4つの優先事項に集約されます。すなわち、あらゆるプラットフォームにおける報告の標準化、トランスレーショナルな問いに沿った合理的なプラットフォームの選択、ヒト化モデルエンジニアリングの継続的な洗練、そして大規模なPDXデータセットを臨床的に実行可能な反応予測へと変換するAI駆動型のトランスレーションフレームワークの構築です。

異種移植および自発性マウスモデルの図；タイムライン、利点、限界；腫瘍学研究。
図 1: 異種移植マウスモデル：確立からリードアウトまでのタイムラインと、比較上の利点および限界。腫瘍学における薬物開発で使用される主要な前臨床プラットフォームにおける、開始から実験リードアウトまでのタイムラインを、宿主の免疫状態で分類して示している。上段パネルは、免疫不全宿主における異種移植モデルを扱っており、皮下および正位または播種性の細胞株由来異種移植（CDX）、皮下患者由来異種移植（PDX）、腎被膜下PDX（PDX-SRC）、患者由来正位異種移植（PDOX）、オルガノイド由来異種移植（ODX）、およびヒト化PDX（huPDX）が含まれる。下段パネルは、免疫能を有するプラットフォームおよび自発性プラットフォームを扱っており、同系モデル、遺伝子改変マウスモデル由来同種移植（GDA）、および遺伝子改変マウスモデル（GEMM）が含まれる。各プラットフォームにおいて、実験フェーズは色分けされており（馴化、移植、オルガノイド培養、生着および増殖、継代、ヒト化、および治療/リードアウト、または自発性モデルの場合は交配および腫瘍潜伏期/治療/リードアウト）、おおよその合計期間が週単位で示されている。プラットフォーム固有の利点と限界は右側のパネルにまとめられている。タイムラインはAltogen Labsで実施されている標準作業手順を表しており、この分野で公表されている範囲と一致している（https://altogenlabs.com/xenograft-models）。実際の期間は、腫瘍の種類、宿主系統、試験デザイン、および生着キネティクスによって異なる。BLI: 生物発光イメージング、GvHD: 移植片対宿主病、HSC: 造血幹細胞、IO: 免疫腫瘍学、MRI: 磁気共鳴画像法、NSCLC: 非小細胞肺がん、PBMC: 末梢血単核細胞、SC: 皮下、TME: 腫瘍微小環境、TNBC: トリプルネガティブ乳がん。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

in vivoおよびin vitro研究、フローチャート、薬効および毒性評価、ADMEおよびPK解析手法。
図2: 統合的なプレクリニカル・オンコロジー・ワークフロー：in vitro薬効評価から新薬臨床試験開始届（IND）申請に向けた研究まで。4つの連続したステージで構成される、階層的なプレクリニカル薬物開発パイプラインの概略図。In vitro薬効評価には、ターゲット・エンゲージメント（IC50、KD）、NCI-60および疾患特異的細胞株を含む細胞株パネルを用いた抗増殖活性、患者由来細胞（PDC）、メカニズムおよびパスウェイ解析、3次元モデル、患者由来腫瘍オルガノイド（PDTO）、遊走および浸潤アッセイ、サイトカインおよび免疫プロファイリング、血管新生およびがん幹細胞アッセイ、コロニー形成アッセイ、選択性プロファイリング、免疫共培養アッセイ、耐性モデリング、バイオマーカー同定、ターゲット発現プロファイリング、薬力学的バイオマーカーの読み取り、および併用研究が含まれる。In vivo CDXは、用量最適化、PK/PD特性評価、腫瘍体積およびTGI評価、部分奏効および完全奏効の分類（PR/CR）、生存エンドポイント（OS、EFS、TTE）、マルチモーダルイメージング（BLI/IVIS、MRI、PET/CT）、体重減少（BWL）および臨床症状を含む耐容性読み取り、分子エンドポイント（IHC、ELISA、WES、フローサイトメトリー、RNA-seq、転移数）、および循環腫瘍細胞（CTC）の計数を目的とした皮下、正位、および播種または全身性CDXをカバーする。高度なin vivoプラットフォームには、皮下および正位PDX、腎被膜下（SRC）PDX、ヒト化PDX、免疫オンコロジーのベンチマーク用同系モデル、GEMMおよびGDA、ODX、非げっ歯類異種移植モデル、中空糸アッセイ（HFA）、PDXマウス臨床試験（MCT）、および耐性/再発モデルが含まれる。IND申請に向けた研究は、単回および反復投与GLP毒性試験、毒性動態、安全性薬理、局所耐容性、遺伝毒性、免疫毒性、生殖発生毒性、ヒト初回投与（FIH）用量の予測、サイトカイン放出評価、およびリスクに基づく光毒性評価で構成される。並行して行われる化学・製造・品質管理（CMC）および吸収・分布・代謝・排泄/薬物動態（ADME/PK）特性評価には、in silico PBPKおよびIVIVEモデリング、溶解性と安定性、透過性とP-糖タンパク質（P-gp）排出、シトクロムP450（CYP）阻害および誘導、代謝アッセイ、in vivo PK、血漿タンパク結合、曝露-反応モデリング、組織分布、ヒトPK予測、代謝物同定、および薬物相互作用（DDI）リスク評価が含まれる。こちらをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

開示事項

著者は、前臨床腫瘍学研究サービスを提供する受託研究機関であるAltogen Labs（米国テキサス州オースティン）に雇用されています。図 1 および 図 2 は、著者によって作成されたオリジナルの概略図です。これらの図には、Altogen Labsの標準作業手順書（SOP）に基づくタイムラインとワークフローが含まれています。申告すべき利益相反はありません。

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