このレトロスペクティブ観察研究により、3週間のオメガ-3 PUFA強化ONSの投与は、食事指導のみの場合と比較して、WBCおよびNE数の短期的な維持が良好であり、体重およびBMIも高いことが判明し、血液学的および人体計測学的な栄養上の利益が得られる可能性が示唆されました。
研究記事
退院後の栄養不良を伴う消化器がん患者におけるオメガ3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）の経口栄養補充と血液学的および栄養学的状態との関連
* These authors contributed equally
この記事について
サマリー
要約
消化管（GI）がん患者のうち、栄養不良または栄養リスクのある患者87名のレトロスペクティブコホートにおいて、オメガ3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）強化経口栄養補助食品（ONS）の短期的投与と、血液学的、栄養学的、および免疫炎症的アウトカムとの関連を評価した。3週間の観察期間中、46名の患者にオメガ3系PUFA強化ONSと食事指導を併用し、41名の患者に食事指導のみを行った。ベースライン時において、腫瘍部位、体重の状態、および最近の体重減少において群間に差が認められたが、腫瘍学的治療カテゴリーおよび支持療法については統計的な差はなかった。未調整の変化量解析では、ONS群で好中球（NE）数の減少が少なかった（ΔのP = 0.007）。一方、白血球（WBC）および血小板（PLT）の変化における群間差は統計的に有意ではなかった。対照群で認められた好中球・リンパ球比（NLR）、血小板・リンパ球比（PLR）、および全身性免疫炎症指数（SII）のより大きな減少は、NEおよびPLTのより大きな減少と一致しており、したがって抗炎症効果の根拠とは解釈されなかった。対応するベースライン値、腫瘍部位、および体重減少状態で調整した線形回帰モデルでは、ONSの摂取は、3週目の体重（調整後差 1.49 kg; 95% CI, 0.58–2.39; P = 0.002）、ボディマス指数（BMI）（0.51 kg/m2; 95% CI, 0.19–1.02; P = 0.002）、WBC（1.08 × 109/L; 95% CI, 0.24–1.92; P = 0.012）、およびNE数（0.97 × 109/L; 95% CI, 0.30–1.64; P = 0.005）が高いことと関連していた。調整後のNLRもONS群で高く（調整後差 0.60; 95% CI, 0.07–1.13; P = 0.028）、一方でPLT、C反応性タンパク（CRP）、PLR、SII、アルブミン（ALB）、および予後栄養指数（PNI）に有意な差はなかった。したがって、オメガ3系PUFA強化ONSの摂取は、潜在的な骨髄保護効果およびより良好な短期的体重アウトカムと関連していたが、全身性炎症の一貫した抑制とは関連していなかった。
概要
胃腸管（GI）癌は世界的な健康上の重大な課題となっており、世界中の癌関連の罹患率および死亡率の相当な割合を占めています1。全身化学療法は治療上のメリットをもたらす一方で、重度の栄養不良、悪液質、および慢性的な全身性炎症を頻繁に誘発します2。これら3つの合併症は、患者のクオリティ・オブ・ライフを損なうだけでなく、免疫能を低下させ、その後の治療サイクルに対する耐性を減少させ、独立して臨床結果の悪化に関連しています3。化学療法を受ける患者にとって、退院後の期間は特に脆弱であり、治療に伴う罹患率を軽減するための効果的な介入策の必要性が強調されています。
このような状況において、栄養状態は患者の予後および治療反応を決定する極めて重要な要因として浮上しています。癌における栄養不良は、単なるカロリー不足ではなく、代謝調節不全や持続的な炎症と密接に関連しており、これらが腫瘍の進行や免疫抑制を助長する可能性があります4。したがって、標準的な退院後の栄養サポートでは、個別の食事指導と十分なカロリーおよびタンパク質の摂取が重視されています。免疫栄養療法は、免疫調節作用を持つ可能性のある栄養素を組み込むことで、このアプローチを拡張したものです5,6。オメガ3多価不飽和脂肪酸（PUFAs）、特にエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）は、細胞膜の構造成分であり、炎症性シグナル伝達や免疫細胞機能に影響を及ぼし得る生物活性脂質メディエーターの前駆体となります7,8,9,10。オメガ3 PUFAを強化した経口栄養補助食品（ONS）は、これらの生物活性脂肪酸と共に、標準化されたエネルギー源とタンパク質を提供することで、食事指導のみを行う場合とは異なります。
消化器がん患者におけるオメガ3多価不飽和脂肪酸（PUFA）含有経口栄養補給剤（ONS）を支持するエビデンスは依然として不均一です。化学療法による毒性の軽減や栄養指標の改善に有効であると報告する研究がある一方で、投与量、EPA/DHA比、研究デザインなどの要因に影響され、効果が限定的であるか、あるいは全く認められないとする研究もあります5,11。既存のエビデンスの多くは、腫瘍学的治療中の退院後短期サポートではなく、周術期栄養に焦点を当てたものであり12,13、また、多成分免疫栄養剤の使用がオメガ3 PUFAの寄与を不明確にしている可能性があります14。
これらの不確実性を解消するため、本レトロスペクティブ研究では、2021年12月から2023年12月までに行われた3週間のオメガ3 PUFA強化ONS投与の関連性を検討した。3週間の観察期間において、46名の患者にオメガ3 PUFA強化ONSと食事指導を併用して投与し、41名の患者には、従来のエネルギーおよびタンパク質目標に焦点を当てた食事指導のみを行った。この比較は、オメガ3 PUFA強化ONSが、標準的なカロリー栄養サポート以上の短期的な有用性と関連しているかを探るために設計された。解析の主な焦点は、血液学的耐性の指標として、白血球数（WBC）、好中球数（NE）、および血小板数（PLT）の短期的変化とした。人体計測学的な栄養指標として体重とボディマス指数（BMI）を評価し、栄養関連指標としてアルブミン（ALB）と予後栄養指数（PNI）を評価した。全身性炎症の標準的マーカーとしてC反応性タンパク（CRP）を評価し、好中球・リンパ球比（NLR）、血小板・リンパ球比（PLR）、および全身性免疫炎症指数（SII）を探索的な複合免疫炎症指標として扱い、構成成分である血球数と併せて解釈した。
したがって、主な目的は、オメガ3 PUFA強化ONSの処方記録があることが、食事指導のみの場合よりも血液学的指標の短期的維持に寄与しているかどうかを明らかにすることでした。副次的な目的は、身体計測および栄養関連のアウトカムとの関連性を検討し、従来および複合的な免疫炎症指標の変化を探索することでした。非ランダム化レトロスペクティブ設計であるため、本解析は介入の有効性や因果関係を立証することではなく、骨髄保護的な役割に関連する知見を含む、潜在的な血液学的および栄養学的関連性を特徴付けることを目的としていました。この仮説生成のためのエビデンスは、今後の前向きランダム化比較試験の設計に役立つ可能性があります。
プロトコル
本研究は、寧波市第二医院倫理委員会（承認番号：YJ-NBEY-KY-2023-038-01）の承認を得て実施されました。また、書面によるインフォームドコンセントの必要性については、倫理委員会によって免除されました。
研究デザインおよび参加者
本研究は、2021年12月から2023年12月の間に栄養指導を受けたGIがんの外来患者から日常的に収集された診療記録のレトロスペクティブ・コホート分析である。本研究は、臨床試験の二次分析ではなく、またプロスペクティブな準実験的研究でもない。患者は、GIがんの診断、化学療法の開始、および記録された栄養状態で診療録から特定された。組み入れ基準は、(1) 化学療法を必要とする組織学的に確認されたGIがん、(2) 年齢18～80歳でKarnofsky Performance Status (KPS) スコアが60以上15、(3) Patient-Generated Subjective Global Assessment (PG-SGA)16によって判定された低栄養または低栄養のリスク、および (4) 経腸栄養の耐容能があることとした。除外基準は、(1) 他の原発性悪性腫瘍の存在またはGIがんの遠隔転移、(2) オメガ-3 PUFAまたはONSの成分に対する既知のアレルギー、および (3) 重篤な有害事象によるフォローアップの中断または化学療法の中止とした。合計160名の患者が栄養指導を受け、そのうち72名が通常の食事に加えてオメガ-3 PUFA強化ONSの摂取を選択し（ONS群）、8名が食事指導のみを受けた（対照群）。解析コホートに含まれるためには、少なくとも1つの臨床検査または人体計測の評価項目について、ベースラインと3週目の両方の測定値があることが条件とされた。特定の評価項目の測定値が欠損している患者であっても、ベースラインと3週目のペアデータが利用可能な他の評価項目の解析には保持された。その結果、解析サンプルサイズは評価項目によって異なり、欠損値の補完は行わなかった。最終的に87名の患者が適格基準を満たし、解析に含まれた（ONS群46名、対照群41名）。このリアルワールド臨床研究の詳細については、以前に報告されている17。
オメガ3多価不飽和脂肪酸（PUFA）強化経口栄養補助食品（ONS）
ONS群は、食事カウンセリングに加えて、オメガ-3 PUFA強化ONSを3週間摂取した。このオメガ-3 PUFA強化ONSは、タンパク質 1.2 g/10 kJ、脂質 1.08 g/10 kJ（EPA: DHA = 3:2）、炭水化物 2.27 g/10 kJ、および食物繊維 0.13 g/10 kJを含む高エネルギー栄養サプリメントであった。ONSの組成および投与量は、がん栄養サポートの臨床ガイドラインに従って標準化された。処方された1日のONS投与量は40 mLであり、食事とともに20 mLボトル2本として投与された。このフォーミュラには、EPAとDHAを合わせて計 3.0 g/L含んでいたため、処方された1日の投与量でEPA 720 mgおよびDHA 480 mgが供給された。1日のエネルギー摂取目標は 25–30 kcal/kgとし、タンパク質摂取量は 1.2–1.5 g/kgとした18。
3週間の観察期間中、両群の患者は退院後の日常的な栄養ケアの一環として、週に1回の電話によるフォローアップを受けた。しかし、診療録および電話フォローアップの記録には、実際のONS摂取量や患者によるアドヒアランス報告に関する患者レベルの文書化がなされていなかった。そのため、定量的または信頼性の高い定性的なアドヒアランスデータを抽出することはできず、処方されたONSレジメンへのアドヒアランスを正式に評価することは不可能であった。
人口統計学的、人体計測学的および臨床的データ
年齢や性別などの基本的人口統計学的特性、腫瘍部位（Ｓ状結腸、上行結腸、横結腸、下行結腸、直腸、および胃）、体重の状態（正常/低体重または過体重/肥満）、体重の変化（維持または増加 vs. 減少）、および3週間の観察期間中に投与された腫瘍学的治療および支持療法を両群について収集した。腫瘍学的治療は次のように分類した：(1) FOLFOX、TOMOX、XELOX、およびSOXを含むオキサリプラチンベースの併用化学療法、(2) カペシタビンおよびS-1を含むフルオロピリミジン単剤療法、(3) FOLFIRIに代表されるイリノテカンベースの併用化学療法、(4) 手術のみを含む、併用全身化学療法のなし（Supplementary Table 1）。支持療法は、顆粒球コロニー刺激因子、経口白血球増殖剤、または支持療法なしに分類した（Supplementary Table 1）。
すべての患者を対象に、身体計測（体重およびBMI）および血液学的、炎症性、栄養学的、代謝的な評価のための血液サンプルを、ベースライン時（ONS開始前、または対照群の3週間の観察期間開始時）と3週間後の2つの時点で採取した。全身化学療法を受けている患者については、次回の予定されている化学療法サイクルの投与前に血液サンプルを採取した。全身化学療法を併用していない患者については、対応するベースライン時および3週目の時点の通常の外来診療時にサンプルを採取した。測定した検査パラメータは、白血球数（WBC）、好中球数（NE）、血小板数（PLT）、リンパ球数（LY）、C反応性蛋白（CRP）、ヘモグロビン、総コレステロール（TC）、トリグリセリド（TG）、総蛋白（TP）、アルブミン（ALB）、クレアチニン、および尿酸である。算出指標には、予後栄養指数（PNI）19、好中球・リンパ球比（NLR）、血小板・リンパ球比（PLR）、および全身性免疫炎症指数（SII）20を含めた。すべての検査測定は、寧波市第二医院の臨床検査科で実施した。全血算パラメータはEDTA抗凝固全血サンプルで測定し、CRPおよび生化学的パラメータは血清サンプルで測定した。これらのバイオマーカーは、臨床的関連性と通常の診療記録における利用可能性に基づいて選択した。WBC、NE、PLT、ヘモグロビン、およびLYは血液学的な変化を評価するために使用した。CRP、NLR、PLR、およびSIIは、全身性炎症および免疫状態の指標として評価した。体重、BMI、TP、ALB、およびPNIは栄養指標として評価し、TC、TG、クレアチニン、および尿酸は代謝および器官機能を特徴づけるために含めた。欠損値は、アウトカム別のコンプリートケース解析（complete-case approach）を用いて処理した。ベースラインまたは3週目の測定値が欠損している患者は、対応するアウトカムの解析からのみ除外し、ペアデータが利用可能な他のアウトカムの解析には保持した。欠損値の補完は行わなかった。
これらの指標を算出するために使用した計算式を以下に示します：
統計解析
統計解析にはSTATAバージョン17.0を使用した。探索的なレトロスペクティブ研究のデザインに基づき、血球パラメータ、特に白血球（WBC）、好中球（NE）、および血小板（PLT）数の短期的な変化を主要解析項目とした。体重、BMI、アルブミン（ALB）、および予後栄養指数（PNI）を含む人体測定学的および栄養学的パラメータを、二次的な探索的アウトカムとして評価した。本研究はレトロスペクティブに収集された臨床記録に基づいているため、事前のサンプルサイズ決定や統計的検定力の計算は行わなかった。
記述統計を用いて、ベースライン時の人口統計学的特性および臨床的特性を要約した。連続変数は、正規分布データについては平均値 ± 標準偏差（SD）、非正規分布データについては中央値（四分位範囲［IQR］）として的に表記した。カテゴリー変数は、頻度と割合で示した。ベースライン特性の2群間比較には、連続変数に対しては独立サンプルt検定またはMann–Whitney U検定を、カテゴリー変数にはカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を、適宜用いた。ベースラインから3週目までの群内変化は、対応のあるt検定またはウィルコクソン符号付順位検定を用いて評価した。
観察期間中の変化を定量化するため、各パラメータについて変化量（Δ = 3週目 − ベースライン）を算出した。Δ値の群間比較（未調整）は、適宜、独立サンプル t検定またはマン・ホイットニーの U検定を用いて行った。ベースライン時の不均衡を部分的に補正するため、多変量線形回帰モデルを用いて3週目における調整後の群間差を推定した。各アウトカムについて、3週目の値を従属変数とし、研究グループ（ONS群 vs 対照群）を主要な独立変数として投入した。対応するベースライン値、腫瘍部位、およびベースライン時の体重減少状態を共変量として含めた。対照群をリファレンスカテゴリーとし、ロバスト標準誤差を適用した。調整済み回帰係数、95%信頼区間（CIs）、および P値を報告する。これらの解析に使用した匿名化済みの個人レベルのデータセットは、付録表2（Supplementary Table 2）に提示している。
結果
ベースライン特性
このレトロスペクティブ解析には、GIがん患者計87名が組み込まれ、ONS群46名と対照群41名で構成された（Figure 1）。全コホートの63.2%を60歳以上の患者が占め、男性がわずかに多かった（6.67%）。Table 1に示すように、ベースラインの年齢または性別分布において、ONS群と対照群の間に有意差は認められず（P > 0.05）、これらの特性に関して同等であることが示された。しかし、腫瘍部位、体重ステータス、および体重変化については、群間で有意な差が観察された。胃がんはONS群でのみ認められ（39.13% vs. 0.00%）、一方で直腸がんはONS群よりも対照群でより多く認められた（48.78% vs. 17.39%, P < 0.001）。また、ONS群は、標準体重または低体重の患者の割合が高く（86.96% vs. 63.41%, P = 0.010）、対照群よりもベースラインの体重減少の有病率が有意に高かった（34.78% vs. 0.0%, P < 0.01）。がん治療および支持療法のカテゴリーの分布については、群間で有意な差は認められなかった（それぞれ P = 0.93 および P = 0.751; Table 1）。
血液学的パラメータの変化
表2に示すように、両群においてWBC、NE、PLT数はベースラインから3週目にかけて減少した。対照群では、WBC、NE、PLTの中央値の変化は、それぞれ −1.30 × 109/L (P < 0.01)、−1.41 × 109/L (P < 0.01)、−75.00 × 109/L (P < 0.01)であった。一方、ONS群における対応する変化は、それぞれ −0.50 × 109/L (P = 0.023)、−0.50 × 109/L (P = 0.005)、−24.50 × 109/L (P = 0.04)であった。NEの変化における群間差は統計的に有意であったが (P = 0.07)、WBCおよびPLTの変化における差は統計的有意性に達しなかった (P = 0.073 および P = 0.078)。
対応するベースライン値、腫瘍部位、およびベースライン時の体重減少状態で調整した後、記録されたONSの投与は、3週目のより高いWBC値（調整後差 1.08 × 109/L; 95% CI, 0.24～1.919; P = 0.012) および好中球数（補正差、0.97 × 109/L; 95%信頼区間: 0.304 ～ 1.637; P ＝0.05）であり、対照群と比較して有意な差が認められた。PLT（P = 0.384), LY (P = 0.597)、またはヘモグロビン（P = 0.511; 表 3).
免疫炎症マーカーの変化
両群において、NLR、PLR、およびSIIはベースラインから3週目にかけて低下した。これらの減少幅は、ONS群よりも対照群で大きかった。具体的には、NLRの中央値変化量は−1.14対−0.27（ΔのP < 0.01）、PLRの平均変化量は−73.16対−31.93（ΔのP = 0.009）、SIIの中央値変化量は−45.71対−94.38 × 109/L（ΔのP < 0.01）であった（表2）。調整分析では、3週目のNLRは対照群よりもONS群で有意に高いままであった（調整差 0.60、95% CI 0.06–1.131、P = 0.028）。しかし、PLR（P = 0.46）およびSII（P = 0.079）については、調整後の群間差に有意な差は認められなかった（表3）。
対照群ではCRPが有意に減少したが（中央値の変化量：−0.5 mg/L; P = 0.035）、ONS群では減少しなかった（中央値の変化量：0.04 mg/L; P = 0.72; 表2）。変化量の未調整群間比較（P = 0.085）および調整後の解析（P = 0.087）のいずれにおいても、統計的な有意差は認められなかった（表2および表3）。
栄養および代謝マーカーの変化
体重およびBMIの中央値の増加は、対照群で変化がなかった（0.0 kgおよび0.0 kg/m2）のに対し、ONS群ではそれぞれ0.45 kgおよび0.15 kg/m2であった。両方の変化量における群間の未調整差は、統計的に有意であった（ともにP = 0.040；表2）。対応するベースライン値、腫瘍部位、およびベースライン時の体重減少状態で調整した後、ONSの投与歴があることは、対照群と比較して、3週目の体重（調整差 1.49 kg；95% CI 0.579–2.393；P = 0.02）およびBMI（調整差 0.51 kg/m2；95% CI 0.190–1.015；P = 0.02）が高いことと関連していた（表3）。
総タンパク質、アルブミン、またはPNIにおいて、有意な調整後群間差は認められませんでした（それぞれ P = 0.813, P = 0.076, P = 0.107；Table 3）。トリグリセリドの未調整の変化量は群間で有意に異なりましたが（P = 0.030）、調整後はこの差は有意ではなくなりました（調整後差：−0.03 mmol/L；95% CI：−0.496〜0.45；P = 0.914）。同様に、総コレステロール、クレアチニン、または尿酸においても、有意な調整後群間差は認められませんでした（すべて P > 0.05；Table 2 および Table 3）。
データの可用性：
本研究の知見の根拠となる匿名化されたデータセットは、付録表2として提供されています。
図1患者の選択および組み入れのフローチャート。 計160名の患者が栄養カウンセリングを受診した。そのうち72名の患者がオメガ3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）を強化した経口栄養補助食品（ONS）の投与を選択し、88名が食事カウンセリングのみを受けた。適格基準を適用した結果、最終解析にはONS群から46名、対照群から41名の患者が含まれた。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 変数 | ベースライン合計 (87) | コントロール群 (41) | ONS群 (46) | P 値 | |||||
| N | % | N | % | N | % | ||||
| 年齢 | 0.630 | ||||||||
| ＜60 | 32 | 36.78 | 14 | 34.15 | 18 | 39.13 | |||
| ≥60 | 5 | 63.2 | 27 | 65.85 | 28 | 60.87 | |||
| 性別 | 0.129 | ||||||||
| 女性 | 29 | 3.33 | 17 | 41.46 | 12 | 26.09 | |||
| 男性 | 58 | 66.67 | 24 | 58.54 | 34 | 73.91 | |||
| 腫瘍部位 | <0.01 | ||||||||
| Ｓ状結腸 | 17 | 19.54 | 8 | 19.51 | 9 | 19.57 | |||
| 上行結腸 | 17 | 19.54 | 10 | 24.39 | 7 | 15.2 | |||
| 横行結腸 | 1 | 1.15 | 1 | 2.4 | 0 | 0 | |||
| 下行結腸 | 6 | 6.9 | 2 | 4.8 | 4 | 8.7 | |||
| 直腸 | 28 | 32.18 | 20 | 48.78 | 8 | 17.39 | |||
| 胃 | 18 | 20.69 | 0 | 0 | 18 | 39.13 | |||
| 体重 | 0.010 | ||||||||
| 普通および低体重 | 6 | 75.86 | 26 | 63.41 | 40 | 86.96 | |||
| 過体重および肥満 | 21 | 24.14 | 15 | 36.59 | 6 | 13.04 | |||
| 体重変化 | <0.01 | ||||||||
| 維持または増加 | 71 | 81.61 | 41 | 10 | 30 | 65.2 | |||
| 減少 | 16 | 18.39 | 0 | 0 | 16 | 34.78 | |||
| 治療カテゴリー | 0.933 | ||||||||
| オキサリプラチン含有併用化学療法 | 48 | 5.17 | 24 | 58.54 | 24 | 52.17 | |||
| フルオロピリミジン単剤療法 | 21 | 24.14 | 9 | 21.95 | 12 | 26.09 | |||
| イリノテカン含有併用化学療法 | 3 | 3.45 | 1 | 2.44 | 2 | 4.35 | |||
| 併用全身化学療法なし | 15 | 17.24 | 7 | 17.07 | 8 | 17.39 | |||
| 支持療法 | 0.751 | ||||||||
| 顆粒球コロニー刺激因子 | 2 | 2.3 | 1 | 2.44 | 1 | 2.17 | |||
| 経口白血球増多剤 | 31 | 35.63 | 13 | 31.71 | 18 | 39.13 | |||
| なし | 54 | 62.07 | 27 | 65.85 | 27 | 58.7 | |||
表1：対照群およびONS群における消化管癌患者のベースライン特性。データはn (%)で示す。対照群（n = 41）は食事指導のみを受け、ONS群（n = 46）はオメガ3系PUFA強化ONSと食事指導の両方を受けた。P値は、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を用いて適切に群間比較を行った結果を示す。オキサリプラチン含有併用化学療法にはFOLFOX、TOMOX、XELOX、SOXが含まれ、フルオロピリミジン単剤療法にはカペシタビンおよびS-1が含まれ、イリノテカン含有併用化学療法にはFOLFIRIが含まれ、同時併用全身化学療法なしは手術のみであった。支持療法は、顆粒球コロニー刺激因子、経口白血球増殖剤、またはなしに分類した。すべてのP値は両側検定であり、P < 0.05を統計的に有意とみなした。略語：ONS = 経口栄養補助食品、PUFA = 多価不飽和脂肪酸。
| 変数 | 対照群 (41) | ONS (46) | |||||||||
| N | ベースライン | 最終 | Δ | P | N | ベースライン | 最終 | Δ | P | P Δについて | |
| 体重 (kg) | 41 | 63.07(9.85) | 63.07(9.85) | 0.00(0.00, 0.00) | - | 46 | 56.75(8.99) | 57.09(8.75) | 0.45(-0.70,1.30) | 0.383 | 0.040 |
| BMI (kg/m²) | 41 | 23.00(2.78) | 23.00(2.78) | 0.00(0.00, 0.00) | - | 46 | 20.77(2.67) | 20.89(2.52) | 0.15 (-0.30,0.45) | 0.403 | 0.040 |
| WBC (×10⁹/L) | 41 | 5.90 (4.80,7.00) | 4.30 (3.70,5.80) | -1.30 (-1.90,-0.20) | <0.001 | 46 | 5.40 (3.80,7.20) | 5.00 (3.70,5.90) | -0.50 (-1.41,0.50) | 0.023 | 0.073 |
| 好中球数 (×10⁹/L) | 41 | 3.67 (3.30, 4.63) | 2.30 (1.80, 3.20) | -1.41 (-2.16,-0.40) | <0.001 | 45 | 3.20 (2.10, 4.60) | 2.70 (1.80, 3.20) | -0.50 (-1.30,0.20) | 0.005 | 0.007 |
| PLT (×10⁹/L) | 41 | 231.00 (199.00, 296.00) | 159.00 (123.00, 221.00) | -75.00 (-153.00,-7.00) | <0.001 | 46 | 242.50 (152.00, 308.00) | 188.00 (157.00, 231.00) | -24.50 (-101.00,10.00) | 0.004 | 0.078 |
| LY (×10⁹/L) | 41 | 1.39 (1.10,1.50) | 1.40 (1.20,1.70) | 0.15(0.48) | 0.082 | 45 | 1.60 (1.30,1.80) | 1.50(1.30, 2.10) | 0.02(0.39) | 0.883 | 0.187 |
| CRP (mg/L) | 41 | 1.63 (0.69,6.46) | 1.27 (0.67,2.40) | -0.55 (-2.15,0.48) | 0.035 | 46 | 1.90 (0.72,4.57) | 1.73 (0.82,4.05) | 0.04 (-1.09,1.89) | 0.772 | 0.085 |
| ヘモグロビン(g/L) | 41 | 125.00 (114.00, 138.00) | 122.00 (109.00, 135.00) | -3.00 (-12.00, 11.00) | 0.726 | 46 | 122.00 (110.00, 134.00) | 119.50 (110.00, 135.00) | 2.50 (-3.00,6.00) | 0.150 | 0.222 |
| TC (mmol/L) | 33 | 4.87(1.24) | 4.69(1.22) | -0.19(-0.58,0.40) | 0.358 | 45 | 4.23(1.12) | 4.33(1.05) | 0.16(-0.15,0.40) | 0.337 | 0.102 |
| TG (mmol/L) | 33 | 1.27 (0.88,1.71) | 1.43 (1.02,1.93) | 0.18 (-0.14,0.30) | 0.118 | 45 | 0.97 (0.75,1.41) | 0.90 (0.73,1.26) | 0.00 (-0.20,0.13) | 0.349 | 0.030 |
| 全蛋白 (g/L) | 41 | 68.39(5.40) | 69.47(5.48) | 1.08(5.30) | 0.199 | 46 | 69.70(4.49) | 69.55(4.95) | -0.15(4.55) | 0.819 | 0.246 |
| ALB (g/L) | 41 | 41.90 (39.20,43.70) | 41.70 (38.80, 44.20) | -0.30 (-3.20,2.90) | 0.846 | 46 | 41.70 (39.00,43.80) | 41.61 (39.50,44.10) | 0.35 (-1.40,1.20) | 0.814 | 0.652 |
| クレアチニン（µmol/L) | 41 | 61.10 (50.50,73.40) | 65.00 (53.60, 74.60) | 2.80 (-5.00,10.60) | 0.176 | 46 | 67.20 (58.30,76.00) | 64.50 (55.70,73.50) | -2.45 (-7.00,1.60) | 0.071 | 0.057 |
| 尿酸（µmol/L) | 41 | 290.50 (240.60, 334.40) | 316.10 (258.70, 385.10) | 46.70 (-35.00,83.49) | 0.061 | 46 | 292.50 (235.00, 339.60) | 293.60 (254.10, 342.80) | -0.50 (-30.10, 33.60) | 0.939 | 0.064 |
| 好中球・リンパ球比 | 41 | 2.93 (2.31,3.34) | 1.71 (1.13,2.22) | -1.14 (-1.97,-0.68) | <0.001 | 45 | 1.88 (1.33,2.81) | 1.50 (1.025,2.00) | -0.27 (-0.71,0.16) | 0.013 | <0.001 |
| PLR | 41 | 193.33 (150.91,233.08) | 110.00 (87.37, 150.00) | -73.16 (70.69) | <0.001 | 45 | 143.75 (95.71, 185.00) | 115.71 (90.83, 146.15) | -31.93 (71.59) | 0.004 | 0.009 |
| SII (×10⁹/L) | 41 | 729.64 (504.43, 986.00) | 253.00 (168.00, 403.98) | -445.71 (-717.98, -249.43) | <0.001 | 45 | 386.69 (272.00, 687.69) | 306.25 (228.57, 370.96) | -94.38 (-368.71,0.00) | <0.001 | <0.001 |
| PNI（ポイント） | 41 | 49.10 (45.55,50.70) | 48.50 (45.50, 52.40) | 1.00 (-3.05,4.25) | 0.411 | 45 | 49.50 (46.80,51.70) | 49.60 (47.30,52.80) | -0.30 (-1.60,1.20) | 0.982 | 0.369 |
表2：ベースライン時および3週間の観察期間後における、対照群とONS群の臨床変数の比較。対照群には食事指導のみを受けた41名の患者が含まれ、ONS群にはオメガ3系PUFA強化ONSと食事指導を併用して受けた46名の患者が含まれている。ベースラインとは観察期間の開始時を指し、finalは3週間後に実施された評価を指す。データは、正規分布を示す変数は平均値 ± SDで、非正規分布の変数は中央値 (IQR) で的に提示している。変化量 (Δ) は、各患者について3週目の値からベースライン値を引いて算出し、患者レベルの変化値の分布に応じて平均値 (SD) または中央値 (IQR) で提示している。群内比較には対応のある t検定またはウィルコクソンの符号付順位検定を用いた。Δ値の群間比較には独立サンプル t検定またはマン・ホイットニーのU検定を用いた。「P for Δ」は、ONS群と対照群の間で変化量を比較した際の P 値を表す。すべての P 値は両側検定であり、P < 0.05 を統計的に有意とみなした。略語：ONS = 経口栄養補助食品; BMI = 体質量指数; WBC = 白血球数; NE = 好中球数; PLT = 血小板数; LY = リンパ球数; CRP = C反応性蛋白; TC = 総コレステロール; TG = トリグリセリド; TP = 総蛋白; ALB = アルブミン; NLR = 好中球/リンパ球比; PLR = 血小板/リンパ球比; SII = 全身性免疫炎症指数; PNI = 予後栄養指数; SD = 標準偏差; IQR = 四分位範囲。
| アウトカム変数 | 係数 | 95% CI | P |
| 体重 (kg) | 1.49 | 0.579, 2.393 | 0.02 |
| BMI (kg/m²) | 0.51 | 0.190, 1.015 | 0.02 |
| WBC (×10⁹/L) | 1.08 | 0.24, 1.919 | 0.012 |
| NE (×10⁹/L) | 0.97 | 0.304, 1.637 | 0.05 |
| PLT (×10⁹/L) | 18.20 | -23.202, 59.608 | 0.384 |
| LY (×10⁹/L) | 0.07 | -0.187,0.323 | 0.597 |
| CRP (mg/L) | 3.17 | -0.476, 6.819 | 0.087 |
| ヘモグロビン (g/L) | 2.15 | -4.35, 8.632 | 0.51 |
| TC (mmol/L) | 0.13 | -0.243, 0.493 | 0.49 |
| TG (mmol/L) | -0.03 | -0.496, 0.45 | 0.914 |
| TP (g/L) | -0.3 | -3.06, 2.412 | 0.813 |
| ALB (g/L) | 1.81 | -0.192, 3.802 | 0.076 |
| クレアチニン (µmol/L) | -2.89 | -8.252, 2.469 | 0.286 |
| 尿酸 (µmol/L) | 2.63 | -40.019, 45.284 | 0.903 |
| NLR | 0.60 | 0.06, 1.131 | 0.028 |
| PLR | 9.71 | -15.517, 34.937 | 0.46 |
| SII (×10⁹/L) | 16.59 | -13.811, 246.91 | 0.079 |
| PNI (点) | 2.18 | -0.483, 4.83 | 0.107 |
表 3：3週目における血液学的、栄養学的、代謝的、および免疫炎症的アウトカムの調整済み群間差。調整済み群間差は、多変量線形回帰モデルを用いて各アウトカムについて個別に推定された。3週目の値を従属変数とし、研究群を主独立変数として入力した。各モデルは、対応するベースライン値、腫瘍部位、およびベースライン時の体重減少状態で調整された。対照群をリファレンスカテゴリーとし、頑健な標準誤差を適用した。回帰係数は、各アウトカムの元単位における、ONS群と対照群の間の3週目における調整済み差を表している。正の係数はONS群で調整値が高いことを示し、負の係数は調整値が低いことを示す。結果は、95%信頼区間（CIs）を伴う調整済み回帰係数として提示されている。すべての P 値は両側検定であり、P < 0.05 を統計的に有意とした。略語：ONS = 経口栄養補助食品; BMI = 体格指数; WBC = 白血球数; NE = 好中球数; PLT = 血小板数; LY = リンパ球数; CRP = C反応性蛋白; TC = 総コレステロール; TG = 中性脂肪; TP = 総蛋白; ALB = アルブミン; NLR = 好中球対リンパ球比; PLR = 血小板対リンパ球比; SII = 全身性免疫炎症指数; PNI = 予後栄養指数; CI = 信頼区間。
補足表1：3週間の観察期間における個人レベルの腫瘍学的な治療レジメンおよび支持療法。この表は、3週間の観察期間中に各患者について記録された治療群、分類された腫瘍学的治療、具体的な治療レジメン、および支持療法を示している。略語：ONS = 経口栄養補助食品、FOLFOX = folinic acid、fluorouracil、およびoxaliplatin、TOMOX = raltitrexedおよびoxaliplatin、XELOX = capecitabineおよびoxaliplatin、SOX = S-1およびoxaliplatin、FOLFIRI = folinic acid、fluorouracil、およびirinotecan。こちらのリンクをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足表2：匿名化された個人のデータ。この表は、統計解析に使用された匿名化された個人のデータを提供しており、人口統計学的および臨床的特性、治療群、人体測定値、血液学的パラメータ、生化学的および栄養学的マーカー、ならびにベースライン時および3週目に測定された免疫炎症指標が含まれています。測定単位は対応する列見出しに記載されています。略語：ONS = 経口栄養補助食品、BMI = 体格指数、WBC = 白血球数、NE = 好中球数、PLT = 血小板数、LY = リンパ球数、CRP = C反応性タンパク質、TC = 総コレステロール、TG = トリグリセリド、TP = 総タンパク質、ALB = アルブミン、PNI = 予後栄養指数、NLR = 好中球対リンパ球比、PLR = 血小板対リンパ球比、SII = 全身性免疫炎症指数。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
消化器癌患者では、栄養不良と治療に伴う血液学的異常が併発することが多く、治療耐性を低下させる可能性があります。このため、栄養面と血液学的な脆弱性の両方に対処する支持療法の戦略が必要とされています。このような臨床的背景のもと、本レトロスペクティブ・コホート分析により、2つの主要な短期的関連性が特定されました。第一に、対応するベースライン値、腫瘍部位、および体重減少状態を調整した後、omega-3 PUFA濃縮ONSの投与は、3週目のWBCおよびNE数と正の関連がありました。調整後の群間差は、WBCで1.08 × 109/L、NEで0.97 × 109/Lでした。PLTおよびヘモグロビン数については、有意な調整後差は認められませんでした。第二に、ONSの投与は、調整後の3週目の体重およびBMIの上昇と関連していました。対照的に、CRP、PLR、SII、ALB、およびPNIに有意差は見られませんでした。これらの結果は、短期的な血液学的および人体測定学的な栄養学的メリットが得られる可能性を示唆していますが、全身性炎症の一貫した抑制は示していません。
血液学的所見は、ベースラインの不均衡、平均への回帰の可能性、および治療に関連する共変量という文脈の中で解釈されるべきである。対照群は数値的にベースラインのWBCおよびNE数が高く、そのため、低下する余地がより大きかった可能性がある。一方で、ONS群において最近の体重減少の割合が高く、正常体重または低体重の状態であったことは、適応による交絡（confounding by indication）の可能性を示唆している。しかしながら、週3時点のWBCおよびNE数との関連は、対応するベースライン測定値、腫瘍部位、および体重減少状態で調整した後も持続した。さらに、腫瘍学的治療カテゴリーおよび支持療法の分布は群間で統計的に差がなく、ベースラインの不均衡および測定された治療の差だけでは、観察されたパターンを完全には説明できないことが示唆された。それにもかかわらず、過去の化学療法歴、累積投与量、投与強度、治療サイクル、および支持療法のタイミングは調整モデルに組み込まれておらず、残留交絡を排除することはできない。したがって、本結果は、WBCおよびNEの維持に関わる潜在的な短期的骨髄保護作用との整合性がある、と記述するのが最も適切である。PLT数およびヘモグロビンにおいて調整後の有意差が認められなかったことは、すべての造血細胞系にわたる全般的な保護効果を支持するものではない。
前臨床のエビデンスは、骨髄保護的な関連性の生物学的妥当性を支持しています。シスプラチン投与mfat-1トランスジェニックマウスにおいて、内因性オメガ-3 PUFAの産生は、NRF2-MDM2-p53シグナリング経路の調節を通じて、骨髄の酸化能損傷およびアポトーシスを減少させました21。別のシスプラチン骨髄抑制モデルでは、内因性オメガ-3 PUFAが循環血球数の回復を促進し、Bcl-2の増加およびBaxとBakの発現減少に伴い、骨髄有核細胞のアポトーシスを減少させることが分かりました22。また、オメガ-3由来の脂質メディエーターは、組織損傷に関連する炎症および酸化ストレス経路と相互作用する可能性があります23,24。しかしながら、本研究では酸化ストレス、アポトーシス、サイトカイン、骨髄バイオマーカー、またはNRF2-MDM2-p53シグナリングを測定していません。したがって、これらのメカニズムは生物学的に妥当な仮説にとどまり、本臨床データによって確立された説明であると見なすことはできません。
NLR、PLR、およびSIIは、全身性の免疫炎症および予後指標として広く用いられており、ベースライン値が高いことは、いくつかの悪性腫瘍において予後不良と関連している25,26,27,28,29。しかし、これらの指標はNE、PLT、およびLYの数に直接依存するため、細胞毒性治療中の経時的な解釈はより複雑である。補正後、NLRはONS群で高かったが、PLR、SII、およびCRPは群間で有意な差を認めなかった。ONS群で補正後のNLRが高かったことは、炎症の増強ではなく、NE数のより良好な維持を反映している可能性がある。総合すると、これらの結果は、オメガ3 PUFA強化ONSが3週間の観察期間において全身性炎症を軽減したという一貫した根拠を示すものではない。
体重およびBMIとの調整後の関連性は、短期間の形態学的栄養上の利益が得られた可能性を示唆している。栄養ケアは積極的ながん治療の重要な構成要素であり、治療中の体重減少は治療耐性の低下や不良な転帰と関連しているため、この知見は臨床的に重要である30,31。それにもかかわらず、ALB、TP、およびPNIでは、調整後の群間差に有意な差は認められなかった。PNIはALBとLY数を組み合わせた指標であり、いくつかのがん患者集団において予後予測価値が確立しているが32,33,34、3週間という期間における緩やかな栄養状態の変化を検出するには感度が不十分である可能性がある。また、治療に関連する筋肉量の減少や身体組成の変化を評価するには、体重やBMIのみによる評価よりも、より長期的な追跡調査とより直接的な評価が必要な場合がある35,36,37。体重とBMIは水分量の影響を受ける可能性があり、骨格筋やその他の身体組成画分を直接的に定量化するものではない。したがって、体重およびBMIとの関連性は、包括的な栄養改善の根拠というよりも、二次的な探索的知見として捉えるべきである。
いくつかの制限事項を認める必要があります。第一に、レトロスペクティブ（回顧的）で非ランダム化された設計およびサンプルサイズの小ささにより、選択バイアス、残留交絡、および不精度のリスクが高まりました。調整モデルにおいて、対応するベースライン値、腫瘍部位、および体重減少の状態を考慮しましたが、腫瘍ステージ、過去の治療歴、化学療法の累積投与量、治療強度などの要因による残留交絡を排除することはできませんでした。第二に、事前に行われたサンプルサイズや統計的パワーの計算はなかったため、有意ではなかった二次評価項目を「関連がないことの証拠」として解釈すべきではありません。多重比較の調整を行わずに複数のアウトカムを検討したため、統計的に有意な結果は探索的なものとして解釈されるべきです。第三に、食事摂取量は週1回の電話連絡と24時間食事想起法によって評価されましたが、これは想起バイアスや報告バイアスの影響を受けた可能性があります。また、3週間のフォローアップであったため、持続的な栄養状態の変化や長期的な臨床アウトカムを評価することはできませんでした。最後に、提案された分子メカニズムは直接的に評価されていないため、上述したメカニズムに関する説明は、本研究によって確立されたメカニズムではなく、生物学的に妥当な仮説として見なされるべきです。
結論として、オメガ3 PUFA強化ONSの摂取が記録されていた群では、食事指導のみの群と比較して、調整後の第3週におけるWBC数およびNE数が高く、体重およびBMIも高い値を示しました。これらの血液学的所見は、特にWBCおよびNEの維持に関する潜在的な短期的骨髄保護効果と一致しており、人体計測学的所見は、短期的な栄養学的利益の可能性を示唆しています。一貫した抗炎症作用との関連は認められませんでした。本研究はレトロスペクティブな設計であり、潜在的な残留交絡因子が存在することを考慮すると、これらの知見は仮説を生成するためのものであると考えられ、今後の前向きランダム化比較試験の設計に寄与する可能性があります。
開示事項
著者に開示すべき利益相反はありません。
謝辞
著者らは、データを提供していただいた寧波市第二病院に感謝いたします。
資金提供：
本研究は、Ningbo Natural Science Foundation（No. 2024J405）およびNingbo No.2 Hospital HwaMei Key Research Foundation（No. 2024HMZD17）の支援を受けて行われました。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| Omega-3 PUFA濃縮経腸栄養乳剤 (TPF-T) | Fresenius Kabi SSPC, Wuxi, Jiangsu, China | H20040722 | 3週間の栄養介入期間中の経口栄養補助剤として使用。 |
| アルブミン測定キット | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT103A | ブロモクレゾールグリーン法。結果はg/Lで報告される。 |
| 自動生化学分析装置 | Hitachi High-Tech Corporation, Tokyo, Japan | 785-0044 | 生化学分析前の自動サンプル処理に使用。 |
| 自動血球計数分析装置 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BC-6800Plus | WBC、NE、LY、PLT、およびヘモグロビンの測定を含む全血球数測定に使用。 |
| C反応性タンパク質測定キット | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LM497 | ラテックス増強免疫比濁法。結果はmg/Lで報告される。 |
| クレアチニン測定キット | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT105TF | サルコシン酸化酵素法。結果はµmol/Lで報告される。 |
| 血球分析用希釈液 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | M-6DR | 血球分析前のサンプル希釈および細胞懸濁液の調製に使用。 |
| 血球分析用溶血試薬 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | M-6LD | 血球分析における赤血球の溶血および白血球分画計数の補助に使用。 |
| 血球分析用溶血試薬 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | M-6LH | 赤血球を溶血させ、ヘモグロビン定量のためにヘモグロビンを遊離させるために使用。 |
| Stata統計ソフトウェア | College Station, TX, USA | Release 17 | 統計分析に使用。 |
| 総コレステロール測定キット | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT202F | CHOD-PAP法。結果はmmol/Lで報告される。 |
| 総タンパク質測定キット | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT102A | ビウレット法。結果はg/Lで報告される。 |
| トリグリセリド測定キット | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT201F | GPO-PAP法。結果はmmol/Lで報告される。 |
| 尿酸測定キット | MedicalSystem Biotechnology Co., Ltd., Ningbo, Zhejiang Province, China | LT107 | ウリカーゼ法。結果はµmol/Lで報告される。 |
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