股関節骨折後の早期筋肉性ふくらはぎ静脈血栓症を予測するためのノモグラムの開発と内部検証

サマリー

この回顧的研究は、股関節骨折から48時間以内に早期の筋肉性ふくらはぎ静脈血栓症のリスクを推定するための6変数ノモグラムを開発し、内部で検証しました。このモデルは非線形のトリグリセリド効果を考慮し、外部検証を待つ間リスク認識を支援する可能性があります。

要約

損傷から48時間以内に早期に発見された筋肉性ふくらはぎ静脈血栓症(MCVT)は、股関節骨折患者の周術期管理に影響を与える可能性があります。本研究は、この集団における早期MCVTリスク推定のためのノモグラムの開発と内部検証を目指しました。本研究は2021年から2024年の間に入院した股関節骨折患者を後ろ向きにスクリーニングしました。患者は損傷後48時間以内に行われた入院超音波検査に基づき、MCVT群と非MCVT群に分類されました。特徴選択には最小絶対縮小および選択演算子(LASSO)回帰が用いられ、非線形関連の評価には制限立方スプライン(RCS)が用いられました。多変数ロジスティック回帰モデルを構築し、ノモグラムとして可視化しました。モデルの性能は識別(受講者操作特性曲線下面積、AUC)、校正(Brierスコア)、臨床利用(意思決定曲線解析、DCA)によって評価され、内部検証は1,000件のブートストラップ再サンプルを用いて行われました。これは、個人予後または診断および人工知能のための多変数予測モデルの透明報告(TRIPOD + AI)ガイダンスに従いました。665名の患者のうち、44名(6.6%)が早期MCVTを有していました。最終的な予測モデルには6つの変数が残されました:損傷から入院までの時間(TFIA)、トリグリセリド(TG)、総コレステロール(TC)、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、好中球対リンパ球比(NLR)、および血小板対リンパ球比(PLR)。RCS解析により、TGとMCVTリスク(非線形性のp値<0.001)に有意な非線形関連が認められました。モデルは良好な識別力(AUC: 0.894; 95% CI: 0.829–0.941)および許容範囲内(Brierスコア: 0.041)を示しました。楽観修正後のC指数は0.884でした。DCAは関連する閾値確率における臨床的純利益の可能性を示唆しました。結論として、開発されたノモグラムは早期のリスク層別化に役立つ可能性がありますが、臨床応用前に独立したコホートでの外部検証が必要です。

概要

高齢者の股関節骨折は世界的な公衆衛生上の重大課題であり、高い罹患率、死亡率、そして多額の医療費としばしば関連^{しています1。}現在の臨床ガイドラインでは、痛みの緩和、早期動員促進、生命を脅かす合併症の軽減のために、理想的には入院後48時間以内の加速手術介入を強く推奨しています^2,3。しかし、術前深部静脈血栓症(DVT)は依然として迅速な手術の大きな障壁となっています。筋性ふくらはぎ静脈血栓症(MCVT)は、遠位DVTの特有の亜型であり、主にヒミ筋と腓腹筋のふくらはぎの静脈叢内で血栓が形成^{されます。}多くの場合無症状で、歴史的には近位DVTほど臨床的に重要視されていないものの、新たな証拠はMCVTが頭状血管を近位静脈に増やしたり、肺塞栓症(PE)を引き起こし、患者の安全性を損なう可能性を示唆しています^5,6。したがって、損傷後に早期に発見されたMCVTは手術の延期、入院の延長、抗凝固剤ブリッジングや下腔静脈フィルター設置の必要性により周術期管理を複雑にすることがあります。したがって、入院超音波で早期MCVTのリスクが高い股関節骨折患者を特定する堅牢なツールは、手術経路の最適化と患者の転帰向上に臨床的に重要です。

定期的な超音波検査にもかかわらず、股関節骨折患者における急性MCVTの早期リスク層別化は依然として臨床的に困難です。これまでの研究では、周術期血栓症のリスク因子の特定が試みられてきました。しかし、多くは孤立した人口統計的特徴や伝統的な凝^{固パラメータに}注目^{しています。}これらの研究は、線形回帰モデルの本質的な限界によって制約を受けることが多いです。線形回帰モデルは、トラウマ誘発性血栓炎症反応の複雑な相互作用や非線形な動態を捉えきれない可能性があります。病態生理学的観点から見ると、急性骨折は炎症性サイトカインの大量放出を引き起こし、それが凝固カスケード^8,9を活性化します。好中球対リンパ球比(NLR)や血小板対リンパ球比(PLR)などの新しい複合炎症指標は心血管および外科領域で有意な予後価値を示しているが、初期段階のMCVT予測における有用性は依然として十分に研究されていない^10,11。

この研究ギャップを埋めるためには、多次元かつ個別化された予測ツールが必要です。本研究は、損傷から48時間以内に入院した股関節骨折患者の明確なコホートにおける早期MCVTの予測因子を調査することを目的としました。特徴選択のための最小絶対収縮および選択演算子(LASSO)回帰と制限立方スプライン(RCS)を用いて複雑な非線形関連を特徴づけることで、本研究は臨床的に解釈可能なノモグラムの開発と内部検証を目指しました。本研究は、全身性炎症マーカーと代謝プロファイルを統合することで、早期リスク層別化を改善し、股関節骨折治療の急性期における監視計画を支援すると仮説を立てました。

プロトコル

この研究プロトコルは病院の倫理審査委員会(IRB)([2025B]、IIT倫理承認番号0407)によって承認されました。

研究デザインと参加者

この単一施設後ろ向きコホート研究は、浙江大学医学院第一附属病院で実施されました。本研究は、2021年1月から2024年12月までに股関節骨折で入院した患者の臨床記録を連続してスクリーニングしました。本研究は後ろ向きであったため、参加者に対してインフォームドコンセントの放棄が求められ、認められました。緊急入院時に実施された通常のカラードップラー超音波の結果に基づき、患者はMCVT群と非MCVT群に分類されました。

股関節骨折は、大腿骨頸部を含む近位大腿骨の骨折、転子間部、転子下部の骨折と定義され、骨盤骨折は除外されました。研究対象集団の純粋性を確保するため、対象基準は厳格に以下のように定められました:(1) X線またはコンピュータ断層撮影で確認された原発性閉鎖股関節骨折;(2) 負傷から入院までの48時間以内の時間(TFIA);(3) 入院時の両側下肢深部静脈カラードップラー超音波検査の完了(通常は股関節骨折のX線確認後2時間以内かつ抗凝固治療開始前);および(4) 計画的な外科的介入。以下の基準により患者を除外しました:(1) 複数の外傷(例:同時期の頭蓋脳損傷、胸部損傷、腹部損傷);(2) 病理的骨折(例:骨転移);(3) 入院30日前≥DVTまたはPEの既往、または抗凝固薬・抗血小板療法の既往があること;(4) 重度の肝または腎機能障害で凝固因子の合成または代謝が著しく障害されていること;(5) 同時進行する悪性腫瘍;(6) 主要な臨床または検査変数に関する重大な欠落データ;および(7)入院超音波で近位DVTが検出された場合(例:膝窩静脈、大腿静脈、共通大腿静脈、腸骨静脈に関わる血栓症)。

データ収集と候補予測変数

すべての候補予測因子は機関電子カルテ(EMR)システムから遡及的に抽出されました。データの正確性と整合性を確保するため、抽出作業は2人の研究者によって独立して行われ、不一致があれば合意や上級医師との協議によって解決されました。収集されたデータは以下の領域に分類されました:(1) 人口統計的特徴:年齢、性別、体格指数(BMI)を含む。(2) 臨床および傷害関連の変数:TFIA(時間単位で測定)は正確に文書化されました。さらに、基礎併存疾患はチャールソン併存疾患指数(CCI)を用いて定量化されました。(3) 検査バイオマーカー:入院後24時間以内に採取した初期の静脈血液サンプルから検査パラメータを取得しました。これには全血球計数(CBC)、肝機能検査、腎機能検査、凝固プロファイルが含まれていました。さらに、入院時のCBC結果から、特にNLRおよびPLRを含む複合全身炎症指標を算出しました。

アウトカムの定義と診断基準

本研究の主要評価項目は、入院時の初期評価時に検出された早期MCVTの発症でした。対象患者全員が、抗凝固治療開始前に入院時に両側下肢ドップラー超音波検査を受けました。検査はEPIQ-5とeL18-4を用いて実施されました。患者は容忍される範囲で仰向けおよび/または横向きの姿勢で診察されました。診断は、通常の両側下肢カラードップラー超音波検査によって確立されました。急性期の確立された超音波基準に基づき、MCVTの陽性診断は以下の¹²の症状に基づいて確認されました:(1) ふくらはぎ筋静脈腔の著しい拡張および歪み;(2) 内管内フロック状または均一な低エコーエコーの存在で、横断面に複数の円形または楕円形の塊として現れること;(3) トランスデューサー圧力下での静脈の完全な非圧縮性;(4) 自発的または相位的な血流信号が存在せず、遠位肢増大(手動圧迫)中でも検出可能な血流がないこと;(5) 血栓区画と隣接する筋組織との間に明確な境界線があること。両側下肢ドップラー超音波検査は、入院時に認定された超音波医師が標準化された機関プロトコルに従って実施しました。曖昧な症例は上級超音波医師によって検討されました。

統計解析

すべての統計解析はRソフトウェア(バージョン4.5.2)を使用して実施されました。連続変数の正規性はシャピロ・ウィルク検定を用いて評価されました。連続データは標準偏差平均(SD)または四分位数範囲の中央値(IQR)±として提示されました。カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで表されました。

単変数解析で p値が0.01<および臨床的に重要とされる変数をLASSO回帰分析に入力しました。候補予測因子は臨床的関連性と入院時の利用可能性に基づいて選定されました。連続変数はLASSO回帰以前に標準化されていました。LASSO手法では、9つの連続変数と2つの破砕型ダミー変数からなる11の候補特徴が評価されました。最終的な多変数モデルの次元低減と変数のスクリーニングに、10分割交差検証を用いたLASSOロジスティック回帰を用いました。lambda.minおよびlambda.1seの値を調査し、最終変数保持率はペナルティ選択と臨床的関連性およびその後のRCS評価を用いて決定されました。予測因子とMCVTの関連は、オッズ比(OR)および対応する95%信頼区間(CI)を用いて定量化しました。

多変数ロジスティック回帰で特定された予測因子に基づき、早期MCVTリスクの個別推定を促進する臨床ノモグラムを構築しました。ノモグラムの予測性能は識別、校正、臨床的有用性の3つの次元で包括的に評価されました。識別力は受信者運転特性曲線(AUC)下面積を用いて定量化されました。比較は1,000のブートストラップサンプルを用いた校正プロットを用いて、予測確率と観察アウトカムの一致を評価しました。また、Brierスコアは全体的な予測精度を測定するために計算されました。最後に、意思決定曲線分析(DCA)を実施し、幅広い閾値確率におけるモデルの臨床純利益を算出しました。すべての統計解析は両側で行われ、 p値<0.05は統計的に有意とされました。

後ろ向きデザインと一致し、サンプルサイズは事前検出力計算ではなく、4年間の研究期間における連続した患者データの利用可能性によって決定されました。陽性MCVTイベントの発生率が比較的低い(n=44)ことから、統計的検出力を維持するために、データセット全体を個別のトレーニングセットと検証セットに分割することなくモデル開発に活用しました。この事象発生率に伴う過学習リスクを軽減するため、特徴選択および収縮正則化にLASSO回帰法が用いられました。最終モデルは6つの予測変数を含みましたが、回帰パラメータは7つあり、切片は除外されました。これはTGが2つのスプライン項で表されていたためです。したがって、パラメータベースのEPVは約6.3でした。このモデルは、現在では絶対基準ではなく大まかな指針と見なされている「候補者ごとイベント数」(EPV)≥10のヒューリスティックを満たしていません。したがって、本研究ではブートストラップ補正性能推定値と校正傾きを用いて過学習も評価しました。内部検証は1,000件のブートストラップ再サンプルを用いて、楽観バイアスの推定と調整を行いました。本研究はTRIPOD+AI報告ガイダンス¹³に従って実施されました。

独立した検証と実装を容易にするため、切片、回帰係数、トリグリセリド(TG)スプライン係数、RCS結び位置を含む完全なモデル方程式が表1に示されています。早期MCVTの予測確率は、線形予測因子としてP = 1 / [1 + exp(-LP)]と計算されました。

結果

人口統計データ

合計665名の股関節骨折患者が参加基準を満たし、本研究に登録されました(図1)。そのうち44名(6.6%)が、損傷後48時間以内に入院超音波検査で早期MCVTが検出されました。MCVT群と非MCVT群の人口統計学的および臨床的特徴の詳細な比較は 表2にまとめられています。

LASSO回帰とRCSの結果

単変量解析で統計的に有意とされた候補変数(p値<0.01)および臨床的に関連性の高いパラメータは、LASSO回帰を用いてさらにスクリーニングされました(図2)。11の候補特徴が評価され、その中には連続変数9つと破断型ダミー変数2つが含まれていました。最終的な予測モデルでは、TFIA、総コレステロール(TC)、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、NLR、PLR、およびTGが保持されました。多変数モデルではPLRが境界線上の統計的有意性を示しました(p値=0.068)が、LASSOスクリーニングおよび臨床的妥当性に基づき維持されました。線形性仮定を緩和するために、6つの連続予測変数に対してRCS解析を行い、他の特定変数も調整しました(表3)。TGとMCVTリスクの間に有意な非線形線量-応答関係が観察されました(全体の p値<0.001)。 図3に示すように、MCVTリスクはTG値の低〜中レベルで急激に増加し、その後より緩やかに上昇し、TGレベルが高いほど不確実性が広がります。RCS解析は3ノットで行われました。TGでは、結び目は0.62 mmol/L、1.03 mmol/L、1.64 mmol/Lに配置され、TG分布の10パーセンタイル、50パーセンタイル、90パーセンタイルに対応しました。見かけの基準点は1.03〜1.04 mmol/Lあたりで、臨床的には検証された基準値ではなく、探索的なものと考えるべきです。

多変数ロジスティック回帰分析

LASSOおよびRCS解析で特定された変数を取り入れ、最終的な多変数ロジスティック回帰モデルを構築しました。このモデルでは、TFIA、TC、APTT、NLR、PLRが線形項として含まれ、TGは非線形効果を考慮して制限立方スプラインとして組み込まれました(表4)。最終予測モデルには6つの変数が保持されました:TFIA(OR = 1.026、95%信頼区間:1.004–1.049、p値=0.021)、TC(OR = 0.244、95%信頼区間:0.146–0.406、p値<0.001)、APTT(OR = 0.856、95%信頼区間:0.764–0.959、p値=0.007)、NLR(OR = 1.189、95%信頼区間:1.103–1.280、p値<0.001)、PLR(OR = 1.004、95% CI: 1.000–1.008、p値=0.068)、そしてRCSでモデル化されたTGです。モデルにおけるTGの全体的な効果は非常に有意で(p値<0.001)。これらの変数に基づき、個別化されたリスク推定を促進する臨床ノモグラムが開発されました(図4)。回帰係数、モデル切片、TGスプライン係数、結び目の位置は表1に示されています。予測変数の定義は表5にまとめられています。

モデル性能

モデルの識別性能は受信機動作特性(ROC)解析(図5)を用いて評価され、AUCは0.894(95%信頼区間:0.829–0.941)でした。較正曲線は予測確率と観察アウトカムの全体的一致を示し(図6)、Brierスコア0.041(ブートストラップ95%信頼区間:0.031–0.053)によって支持されました。DCAは、このモデルを使用することで、閾値確率の範囲において「すべてを治療する」および「治療しない」戦略よりも高い純利益をもたらす可能性があると示唆しました(図7)。追加の校正指標も計算されました。見かけの較正切片は約0、見かけの較正傾きは1.000、キャリブレーションインザラージは約0でした。ブートストラップ補正による校正傾きは0.896で、内部検証後の控えめな楽観性を示唆しています。1,000件のブートストラップ再サンプルを用いた内部検証では、楽観主義補正後のC指数は0.884(ブートストラップ95%CI:0.837-0.946)で、見かけのAUCは0.894と比べて限定的でした。バイアス補正されたキャリブレーション曲線は理想的な線を近似し、平均絶対誤差は0.013でした。DCA純便益推定のブートストラップ95%信頼区間は 図7に示されています。ホズマー・レメショー適合度検定ではχ² = 21.77、df = 8、 p値=0.005を示し、リスク十位域間で予測確率と観察確率の間にいくつかの不一致があることを示唆しました。したがって、校正は慎重に解釈され、外部コホートで再評価されるべきです。

データの利用可能性:

非特定化された個別参加者データセット、完成したTRIPOD+AIチェックリスト、およびデータ処理、モデル開発、検証、パフォーマンス評価に使用される完全なR統計解析コードは補 足ファイル1–3として提供されています。これらの資料には、本研究で報告された結果を再現するために必要なすべてのデータと分析資源が含まれています。

図1:参加者フロー図。 このフローダイアグラムは、患者のスクリーニング、包含および除外基準、およびモデル開発に用いられた最終研究コホートをまとめています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図2:予測変数選択のためのLASSO回帰。このプロットは、10重クロス検証におけるlog(lambda)の関数としての交差検証済み二項偏差を示しています。11の候補特徴が評価され、9つの連続変数と2つの破壊型ダミー変数が含まれていました。上の数字は各ラムダ値におけるゼロでない係数の数を示します。誤差バーは標準誤差を示します。縦の破線はλ.min(0.00526)とlambda.1se(0.02558)を表しています。略称:CCI = チャールソン併存疾患指数;TFIA = 怪我から入院までの時間;白血球 = 白血球;N = 好中球;L = リンパ球;M = 単球;HB = ヘモグロビン;HCT = ヘマトクリット;PLT = 血小板;NLR = 好中球対リンパ球比;PLR = 血小板対リンパ球比;TP = 総タンパク質;アルブ = アルブミン;Tbil = 総ビリルビン;クレア = クレアチニン;TC = 総コレステロール;GFR = 糸球体ろ過率;IP = 無機リン酸塩;INR = 国際正規化比率;Fbg = 線維素原;APTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間;TT = 血栓時間;PT = プロトロンビン時間。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図3:TGおよび初期MCVTのRCS解析。 曲線はTGレベル(mmol/L)に応じた初期MCVTの調整済みOR(OR)を示しています。このモデルはTC、NLR、TFIA、APTT、PLRに合わせて調整され、3ノットの速度が0.62 mmol/L、1.03 mmol/L、1.64 mmol/Lの位置で使用されました。基準値は中央値TGレベル(1.03 mmol/L)でした。陰で覆われた部分は95%の信頼区間を表しています。TGは連続非線形予測変数としてモデル化されており、この曲線は検証済みの臨床カットオフを定義するものと解釈すべきではありません。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図4:損傷後48時間以内に早期発見されたMCVTを予測するためのノモグラム。このノモグラムは、TFIA(h)、TG(mmol/L)、TC(mmol/L)、APTT(秒)、NLR、PLRを用いて早期MCVTの予測確率を推定します。予測変数の定義と測定単位は表5に示されています。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図5:最終予測モデルの ROC曲線。ROC曲線は、初期MCVTの予測モデルの識別能力を示しています。AUCは0.894(95%信頼区間:0.829-0.941)でした。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図6:最終予測モデルのキャリブレーション曲線。 校正プロットは、初期MCVTの予測確率と観測確率を比較しています。理想的な線は完璧なキャリブレーションを表します。見かけの曲線は開発データセット上のモデル性能を表し、バイアス補正曲線は1,000回の再サンプル後のブートストラップ補正表記です。Brierスコアは0.041、見かけ較正の切り離しは約0、見かけの較正傾きは1.000、ブートストラップ補正による較正傾きは0.896でした。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図7:最終予測モデルのDCA。 DCAは閾値確率全体でノモグラムの純利益を示します。モデルカーブはノモグラム使用による純利益を表しています。治療全線はすべての患者がMCVTを発症すると仮定しています。そして治療なしラインは、患者がMCVTを発症しないと仮定しています。この曲線は、検証された治療閾値が設定されていないため、内部検証の際にのみ潜在的な臨床的有用性の証拠として解釈すべきです。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

予測変数/項	変換/定義	係数ベータ
迎撃	モデルインターセプト	-1.621145541
TFIA(TFIA)	線形;怪我から入院までの時間	0.025977241
NLR	線形;好中球対リンパ球比	0.172703853
公共アクセス権(PLR)	線形;血小板とリンパ球の比率	0.004034446
TG_linear	RCS線形項;TG in mmol/L	6.24150855
TG_rcs1	RCS非線形項;ノットは0.62、1.03、1.64 mmol/L	-4.814103739
TC	線形;MMOL/Lの総コレステロール	-1.411933879
APTT	線形;秒	-0.155260603
TG RCSノット	0.62、1.03、1.64 mmol/L
予測確率	P = 1 / (1 + exp(-LP))

表1:予測モデルの完全な仕様。 この表は、切片、回帰係数、TGの制限三次スプライン係数、モデル実装および独立検証に必要な結び目位置を含む完全な予測モデルを示しています。

可変	MCVTグループ	非MCVT群	p 値
平均 ± SD または n (%)	(n = 44)	(n = 621)
性別(男女)	15/29 (34.1/65.9)	224/397 (36.1/63.9)	0.872a
年代	79.68 ± 12.03	75.66 ± 15.65	0.041b
BMI	22.05 ± 2.74	21.94 ± 3.12	0.796b
高血圧(はい/いいえ)	15/29 (34.1/65.9)	196/425 (31.6/68.4)	0.739a
糖尿病(はい/いいえ)	6/38 (13.6/86.4)	91/530 (14.7/85.3)	1.000a
冠動脈疾患(はい/いいえ)	1/43 (2.3/97.3)	29/592 (4.7/95.3)	0.713a
骨折タイプ(大腿骨頸部/転子間部/転子下部)	22/19/3 (50.0/43.2/6.8)	462/153/6 (74.4/24.6/1.0)	<0.001c
CCI	2.55 ± 2.12	2.31 ± 2.09	0.472b
TFIA(時間)	25.58 ± 18.89	16.22 ± 14.60	0.002b
白血球数(x 10⁹/L)	9.19 ± 2.92	8.90 ± 3.18	0.529b
Nカウント(*10⁹/L)	7.48 ± 2.99	4.20 ± 3.11	<0.001b
Lカウント(x 10⁹/L)	0.99 (0.78-1.21)	1.15 (0.92-1.52)	0.003d
Mカウント(*10⁹/L)	0.57 (0.44-0.71)	0.59 (0.43-0.75)	0.941d
HBカウント(g/L)	105.13 ± 22.33	110.02 ± 21.16	0.165b
HCT	32.07 ± 6.46	33.62 ± 6.09	0.127b
PLT数(x 10⁹/L)	195.06 ± 69.21	165.82 ± 65.07	0.009b
NLR	6.16 (4.30-12.05)	3.21 (1.56-5.20)	<0.001d
公共アクセス権(PLR)	181.51 (126.19-260.71)	131.76 (96.00-176.23)	<0.001d
TP(g/L)	61.79 ± 7.25	62.33 ± 7.31	0.637b
アルブ(g/L)	35.77 ± 5.90	36.58 ± 4.91	0.381b
Tbil(μmol/L)	11.20 (9.23-14.38)	12.70 (9.00-16.70)	0.117d
クレア(μmol/L)	70.50 (58.80-89.50)	67.00 (57.47-82.00)	0.280d
尿素(mmol/L)	6.57 (5.28-9.15)	6.18 (4.92-8.14)	0.121d
TG(mmol/L)	1.24 (1.03-1.62)	1.01 (0.77-1.27)	<0.001d
TC(MMOL/L)	3.11 ± 0.76	3.84 ± 0.95	<0.001b
GFR(ml/min)	70.1 ± 25.32	78.04 ± 24.45	0.050b
IP(mmol/L)	1.04 ± 0.24	1.06 ± 0.24	0.787b
INR	1.04 (0.99-1.07)	1.05 (1.01-1.10)	0.094d
FBG(g/L)	3.7 ± 1.01	4.04 ± 1.06	0.034b
APTT(2番目)	28.16 ± 3.23	29.48 ± 3.88	0.012b
TT(2位)	15.95 (15.30-16.95)	16.10 (15.60-16.80)	0.533d
PT(2回目)	11.90 (11.40-12.50)	12.27 (11.70-12.80)	0.064d
D-ダイマー(μg/L)	7186.00 (4,447.25-17,346.75)	4780.90 (1,980.00-12,140.00)	0.017d
データはSD平均、中央値(IQR)、またはn(%)±として適切に提示されます。 aウェルチのt検定; bウィルコクソンのランク-和検定; cカイ二乗検定; dフィッシャーの正確検定(期待セル数が小さい場合、多カテゴリー変数にはフィッシャー・フリーマン・ハルトン正確検定が用いられました)。

表2:MCVT有無の患者のベースライン特徴。 連続変数は、適切に標準偏差±平均値または四分位差範囲を持つ中央値として提示されます。カテゴリ変数は数値とパーセンテージで示されます。最終分析コホートには候補予測変数や結果変数の欠損値は含まれていませんでした。スクリーニングされた12名の患者は、重要な臨床または検査データが欠如していたため除外されました。

可変	ノット(10パーセンタイル、50パーセンタイル、90パーセンタイル)	非線形 p値	全体の p値
TC	2.61, 3.77, 4.92	0.369	<0.001
NLR	0.708, 3.35, 8.68	0.058	<0.001
TG	0.62, 1.03, 1.64	<0.001	<0.001
TFIA(TFIA)	2, 12, 48	0.327	0.072
APTT	25.5, 28.9, 33.9	0.554	0.003
公共アクセス権(PLR)	74, 134, 250	0.923	0.163

表3: RCS解析で評価された非線形関連。 表は選択した予測変数の結び目位置、全体の p値、非線形 p値を示しています。RCSモデルは、各予測因子分布の10パーセンタイル、50パーセンタイル、90パーセンタイルに3つのノットを配置しました。

変数	または	CIロワー	CI-上	p値
TFIA(TFIA)	1.026	1.004	1.049	0.021
TC	0.244	0.146	0.406	<0.001
APTT	0.856	0.764	0.959	0.007
NLR	1.189	1.103	1.28	<0.001
公共アクセス権(PLR)	1.004	1	1.008	0.068
TG(RCSでモデル化)	-	-	-	<0.001

表4: 初期MCVTの多変数ロジスティック回帰モデル。 線形項についてはORs、95%CI、 p値が示されています。TGはRCSを用いてモデル化されていたため、単一のORと95%信頼区間は報告されませんでした。調整後線量-応答関係は 図3に示されており、スプライン係数と結び目の位置は表1に示されています。

予測変数	定義	部隊	タイミング
TFIA(TFIA)	怪我から入院までの時間	営業時間	入院血液検査
TG	トリグリセリド	mmol/L	入院血液検査
TC	総コレステロール	mmol/L	入院血液検査
APTT	活性化部分トロンボプラスチン時間	秒	入院血液検査
NLR	好中球数/リンパ球数	比率	入院血液検査
公共アクセス権(PLR)	血小板数/リンパ球数	比率	入院血液検査

表5: 予測モデル変数の定義。 この表は、最終モデルに含まれる予測因子とその定義、測定単位、そして該当する場合は臨床解釈をまとめたものです。

補足ファイル1:TRIPOD+AI報告チェックリストを完了。 このファイルには、予測モデル研究の報告推奨事項の遵守状況を文書化した「個人予後または診断のための多変数予測モデルの透明報告(TRIPOD+AI)」チェックリストが完成しています。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足ファイル2:予測モデル開発および検証のための統計分析出力。 このワークブックには、モデル開発および検証中に生成された統計解析の出力が含まれており、単変量解析、LASSO回帰結果、制限立方スプライン分析、多変数ロジスティック回帰係数、モデル性能指標、較正解析、Hosmer-Lemeshow適合度テスト結果、意思決定曲線解析、関連する要約表などが含まれます。 このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

補足ファイル3:データ処理および統計解析用のRスクリプト。 このファイルには、データ前処理、変数選択、モデル開発、内部検証、キャリブレーション、識別曲線解析、意思決定曲線解析、そして本研究で報告された統計出力の生成に使用される完全なRスクリプトが含まれています。このファイルをダウンロードするには、こちらをクリックしてください。

ディスカッション

股関節骨折後、下肢の可動域が制限されると、腓腹筋ポンプの機能や静脈血流速度が低下します。比較的直径が小さく弁が少ないため、筋肉性のふくらはぎ静脈は血停滞にかかりやすく、血栓の早期発見部位となることがあります。Zhaoらによる以前の研究では、股関節^{骨折患者の術}前MCVT発生率が23.5%と報告されています。対照的に、コホートの発生率は6.6%と低くなっていました。この差異は、急性心的外傷後ウィンドウに焦点を当てた厳格な包含・除外基準に起因している可能性があります。具体的には、本研究では、過去の静脈血栓塞栓症や抗凝固薬および抗血小板薬の長期使用など交絡要因を持つ患者を除外し、損傷後に早期に検出されたMCVTをより的確に評価しました。

本研究では、TFIA、全身炎症指標(NLR、PLR)、脂質代謝(TG、TC)との間に有意な相乗効果が早期MCVTの予測に見合うことが明らかになりました。長期間のTFIAは、固定による静脈スタシスの身体的リスクを悪化させるだけでなく、重要な外傷^{後段階における}急性ストレスウィンドウを延長^{させます。}単変量解析により、MCVT群においてNカウントの上昇とLカウントの枯渇という双方向的な変化が示され、NLRの有意な増加が共同で促されました。Nカウントのリクルートは、外傷後の急性炎症カスケードの活性化を反映しています。具体的には、好中球細胞外トラップ(NET)の放出が、フィブリンの沈着と血栓形成を直接促進する血栓前足場を提供することが示されています¹⁷。逆に、持続的外傷ストレス下で観察されるリンパ減少症は、全身性炎症反応症候群(SIRS)と代償的抗炎症反応症候群(CARS)の複雑な相互作用を強調しています。この現象は主に、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の外傷誘発による活性化によって引き起こされ、内因性グルココルチコイドの急増がL細胞のアポトーシスを加速させます。「炎症強度」と「免疫機能障害」の両方を統合することで、NLRはLASSO回帰によって強力な独立予測因子として強く選択されました(OR = 1.189、p値< 0.001)。さらに、モデルにPLRを含めることは、血小板の過剰反応性とストレス下のリンパ減少症との相乗的不均衡を反映しています。PLRは多変数モデルで従来の統計的有意性に達しませんでしたが、LASSO回帰によって選択され血小板関連の炎症活動を反映したため、潜在的な予測変数として保持されました。したがって、PLRは独立した有意なリスクファクターではなく、予測モデルの構成要素として解釈されるべきです。

さらに、この血栓炎症性プロセスは、外傷による脂質代謝の調節障害によって悪化します。TCと初期MCVTの逆相関は慎重に解釈されるべきです。コレステロールの上昇は伝統的に動脈硬化性と関連していますが、急性外傷後の静脈血栓症は炎症、静脈静止、内皮損傷、外傷による凝固活性化など、異なるメカニズムを伴います。本コホートでは、MCVT群がTCは低いもののTGレベルが高いことが示され、従来の慢性脂質異常症ではなく急性期脂質応答を示唆しました。これまでの証拠では、炎症や感染はTC、LDL-C、HDL-Cのレベルを低下させる一方でTGレベルを増加させることがあり、これらの脂質変化の大きさは疾患の重症度と相関している可能性があります¹⁸.したがって、TCの低下は高齢の股関節骨折患者において、血栓形成の直接的な原因ではなく、全身性炎症ストレス、異化代謝状態、または虚弱の傾向を反映している可能性があります。この発見は仮説形成とみなされ、外部からの検証が必要です。MCVT群におけるTGの上昇とそれに伴うTCの減少は、明確な「代謝再構築」プロファイルを特徴づけます。高トリグリセリド血症は全身性炎症カスケードや酸化ストレスを引き起こすだけでなく、内皮細胞に凝固促進因子を分泌させ、深刻な内皮機能障害を誘発します¹⁹.逆に、TCの低下はインターロイキン6などの炎症性サイトカインの急増としばしば相関し、細胞膜の安定性障害や代謝の加速をシグナル伝達します。全身炎症と代謝異常の複雑な相互作用が、血管内皮の「血栓抵抗性表現型」から「凝固促進表現型」への重要な病理学的移行を促します。この内皮表現型シフトは、股関節骨折後の初期段階MCVT形成の基本的な生物学的基盤を構成しています²⁰.見かけのTG基準点は約1.03 mmol/Lであって慎重に解釈する必要があります。この値は現在のデータセットから導出されており、スプライン仕様、結び目の配置、TG値の分布に影響を受ける可能性があるため、決定的な臨床カットオフとは見なすべきではありません。臨床意思決定のためにいかなるTG閾値を推奨する前に、さらなる感度分析と外部検証が必要です。単変数解析ではMCVT患者のフィブリノーゲン(Fbg)レベルが低かったものの、最終的な予測モデルではFbgは保持されませんでした。これは、MCVTとの関連がモデルに含まれる他の炎症、凝固、代謝の変数によって部分的に説明される可能性を示唆しています。Fbgの減少は伝統的には出血性の症状と解釈されることがありますが、急性整形外科的外傷の臨床文脈では、むしろ消費凝固障害の発症を示す可能性が高いです²¹.股関節骨折後の超急性期には、全身からの凝固促進因子の放出が外因性凝固カスケードを引き起こします。フィブリン架橋の基本的な基質として、Fbgは大量に消費され、損傷または停滞した静脈腔内に沈着する不溶性フィブリンポリマーに変換されます^22,23.この現象は、外傷性凝固障害(TIC)に関する過去の研究と一致しており、そこでは循環中のFbgの局所的な減少が広範な局所血栓活動の代理マーカーとなります²¹.さらに、モデルで観察されたAPTTのわずかな短縮は、内因性凝固経路の事前活性化を裏付けており、恒常性安定性から血栓原状態への全身的な移行を反映しています。APTTの短縮とFbgの減少は、内因性経路の活性化がフィブリン生成を加速させ、循環中のFbg貯蔵量の補償的な減少を伴うという一貫した過凝固消費の論理を確立します。これらの結果は、凝固パラメータの動的な下降傾向を監視することが、初期外傷後ウィンドウにおける従来の高凝固閾値のみに依存するよりもMCVTの優れた予測価値をもたらす可能性を示唆しています。

近年、股関節骨折患者の静脈血栓症の予測モデルが探求されています。Jiangらは388人の高齢患者データを用いてMCVTノモグラムモデルを開発し、AUCは0.805.24を達成しました。同様に、Panらは419人の患者コホートで性別、TFIA、ASAグレード、C反応性タンパク質、D-ダイマーを予測因子として特定し、モデルAUCは0.794²⁵でした。別の最近のノモグラムでは、静脈停滞、凝固、免疫炎症の5つのリスク因子を統合して術前DVTを予測しようと^{しました。}これらのモデルは凝固パラメータ、人口統計学、栄養状態に焦点を当てていましたが、予測期間は広く術前期間と定義されることが多かったです。しかし臨床現場では、手術は外傷から48時間以内に行われる場合や、併存疾患により大幅な遅延が生じることがあります。本研究は特に、損傷後48時間以内に検出されたMCVTに焦点を当てており、これは急性の意思決定期間により関連性が高い可能性があります。カプリニリスク評価尺度はVTEスクリーニング²⁷に広く使われていますが、高齢の股関節骨折患者に対する緊急治療での適用は、詳細な病歴に依存する多くの要素を含んでいるため、困難な場合があります。対照的に、現在のノモグラムは通常利用可能な入院変数を使用しています。しかし、このモデルは治療の決定的なガイドではなく、内部検証されたリスク推定ツールとして解釈されるべきです。RCS解析では、TGとMCVTリスクの間に非線形関連があり、中央値TGレベル付近で傾きが変化することが示唆されました。このパターンは、スプライン仕様、結び目の配置、現在のデータセットにおけるTG値の分布に依存するため、探索的なものとみなすべきです。臨床意思決定のためにいかなるTG閾値を推奨する前には、外部からの検証が必要です。

喫煙歴は、主にデータの信頼性や特定の集団特性を考慮して、初期データ収集から除外されました。コホートの人口統計的プロファイルは主に高齢女性で、積極的な喫煙率が非常に低いため、この変数は予測モデルに有意な貢献をするには十分な統計的分散を欠いています。したがって、ノモグラムの客観性と臨床的有用性を支持するために、本研究では入院時に取得された標準化された検査室バイオマーカーを優先しました。これらの客観的指標は、自己申告の慢性生活習慣要因と比較して、損傷後48時間以内に急性の病態生理学的シフトが血栓原状に向かっている状況をより正確に反映している可能性があります。年齢、性別、骨折タイプ、併存疾患、D-ダイマー、Fbgなどの臨床的に重要な変数は最終モデルでは保持されませんでした。これは必ずしもこれらの要因が臨床的に無関係であることを意味しません。むしろ、ペナルティ選択の後、このデータセットにTFIA、TG、TC、APTT、NLR、PLR以外の独立した予測情報は十分に追加されませんでした。特に、D-ダイマーとFbgは他の凝固および炎症関連の変数と部分的に重複することがあります。MCVTイベントの数が限られているため、過学習を減らすために簡潔なモデルが好まれました。

モデル構築に関しては、イベント数(n = 44)が限られていたため、TGスプライン項を別々に数えると、従来の予測変数ベースのEPVは約7.3、パラメータベースのEPVは約6.3でした。最終モデルは従来のEPV ≥10ヒューリスティックを満たしていませんが、このルールは絶対的な基準ではありません。したがって、本研究ではブートストラップ内部検証を用いて楽観主義と校正を評価しました。それでも、イベント数が限られているため、過学習のリスクが高まる可能性があり、外部検証が必要です。まず、従来の段階的選択のみに頼るのではなく、LASSO回帰を用いて変数スクリーニングを支援し、モデルの複雑さを軽減しました。第二に、先行の方法論的研究によれば、モデルのパフォーマンスとキャリブレーションが慎重に評価されれば、予測モデリング²⁸では10のルールが緩和されることもあります。第三に、1,000回の反復ブートストラップ内部検証では、識別力と全体的な校正指標において楽観性が限定的であることが示されましたが、有意なHosmer-Lemeshow検定は、校正は慎重に解釈し、外部コホートで再評価すべきであることを示しています。

このモデルは、急性股関節骨折ケアに関わる医師および看護専門家を対象としています。ユーザーは、通常利用可能な6つの入学変数を正しい単位で入力する必要があります。ノモグラムや計算機が導入された後は統計的な専門知識は不要ですが、臨床解釈は訓練を受けた臨床医が行うべきです。このモデルを適用するために、臨床医は入院時にTFIA、TG、TC、APTT、NLR、PLRを収集すべきです。線形予測変数は完全な回帰方程式を用いて計算され、予測確率は P = 1/[1+exp(-LP)]として得られます。切片、回帰係数、TGスプライン係数、RCS結び目の位置を含む完全なモデル仕様は表 1に示されています。詳細な予測変数の定義は 表5に示されています。予測確率は推定リスクとしてのみ解釈すべきです。現在、検証された介入閾値は存在しません。高リスクと予測された患者に対しては、ノモグラムが治療を直接指示するのではなく、臨床的警戒心を高めるという潜在的な価値を持つ可能性があります。臨床的適応がある場合の早期または繰り返しのドップラー超音波評価、血栓リスクおよび出血リスクの慎重な再評価、手術への不必要な遅延の回避、早期動員、十分な水分補給、禁忌なしのガイドラインに基づくVTE予防の適時開始などが含まれます。本研究では検証されたリスクカテゴリーや治療閾値が設定されていなかったため、このモデルは抗凝固決定の単独の基盤ではなく、リスク認識と監視計画のツールとして見なすべきです。校正曲線とBrierスコアは全体的な校正が許容範囲を示唆していましたが、Hosmer-Lemeshow検定は統計的に有意でした。この結果は部分的に検査のグルーピング感度や低い事象発生率を反映している可能性がありますが、較正は慎重に解釈され、外部からの検証が必要であることも示しています。

いくつかの制限点を認めておくべきです。まず、これは単一施設による後ろ向き研究で、ブートストラップ内部検証のみでした。したがって、ノモグラムの一般化可能性と臨床的応用には、前向きな多施設による外部検証が必要です。サブグループごとのパフォーマンスや公平性は、MCVTイベント数が限られていたため正式に評価できませんでした。第二に、損傷前の超音波データが利用できなかったため、結果は損傷後48時間以内にMCVTが検出されたものと解釈すべきであり、確定的な新規血栓症とは見なせません。第三に、検証されたリスクカテゴリーや介入閾値は設定されませんでした。したがって、ノモグラムはリスク認識、詳細なモニタリング、迅速な超音波評価を支援するものであり、抗凝固の意思決定の単独の基準としての役割を果たすべきではありません。第四に、超音波診断における観察者間信頼性が正式に評価されておらず、診断のばらつきが生じた可能性があります。最後に、モデル開発前の単変数スクリーニングを用いることで、年齢、Dダイマー、Fbg、骨折タイプ、併存疾患などの臨床的に関連した変数が除外されていた可能性があります。今後の大規模で外部検証済みの研究でこれらの制限が解明されるべきです。

結論:

本研究は、股関節骨折患者の早期にMCVTリスクを推定するために、6つの容易に利用可能なバイオマーカーを取り入れたノモグラムを開発し、内部で検証しました。このモデルは良好な識別性能、内部検証後の許容可能な全体校正、および内部ブートストラップ検証における臨床的純利益の可能性を示しました。さらに、TGレベルとMCVTリスクの非線形関連は、この集団におけるリスクモデリングにさらなる洞察を提供します。この内部検証モデルは、股関節骨折患者の早期リスク層別化に役立つ可能性があります。しかし、回顧的な単一センター設計と外部検証の欠如を踏まえ、これらの発見は探索的なものとみなすべきです。さらに、モデルの一般化可能性を評価し、臨床実装前に潜在的な臨床的有用性を評価するために、多施設かつ前向きな研究が必要です。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
カラードプラ超音波システム	フィリップス	EPIQ-5 with eL18-4	MCVTの検出と診断
凝固分析器	スタゴ	STAR MAX (https://www.stago-cn.com)	APTT測定
血液検査分析器	コバス	8000 (https://www.cobase.com/)	血球数、NLR、PLR
生化学検査分析器	シスメックス	BC7500 (https://www.sysmex.com.cn/)	TGとTC測定
Microsoft Excel	マイクロソフト	2023 (https://www.microsoft.com)	データ整理
Rソフトウェア	R財団	https://www.r-project.org/	統計分析
Rパッケージ glmnet	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.html	LASSO回帰
Rパッケージ rms	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.html	RCS、ノモグラム、校正
Rパッケージ pROC	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.html	ROC分析
Rパッケージ rmda / dcurves	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html	決定曲線分析