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研究記事

股関節骨折後の早期筋肉性ふくらはぎ静脈血栓症を予測するためのノモグラムの開発と内部検証

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DOI:

10.3791/71963

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2026年8月7日

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1Department of Nursing, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 2Department of Information Technology, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 3Department of Orthopedics, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine

この記事について

サマリー

この回顧的研究は、股関節骨折から48時間以内に早期の筋肉性ふくらはぎ静脈血栓症のリスクを推定するための6変数ノモグラムを開発し、内部で検証しました。このモデルは非線形のトリグリセリド効果を考慮し、外部検証を待つ間リスク認識を支援する可能性があります。

要約

損傷から48時間以内に早期に発見された筋肉性ふくらはぎ静脈血栓症(MCVT)は、股関節骨折患者の周術期管理に影響を与える可能性があります。本研究は、この集団における早期MCVTリスク推定のためのノモグラムの開発と内部検証を目指しました。本研究は2021年から2024年の間に入院した股関節骨折患者を後ろ向きにスクリーニングしました。患者は損傷後48時間以内に行われた入院超音波検査に基づき、MCVT群と非MCVT群に分類されました。特徴選択には最小絶対縮小および選択演算子(LASSO)回帰が用いられ、非線形関連の評価には制限立方スプライン(RCS)が用いられました。多変数ロジスティック回帰モデルを構築し、ノモグラムとして可視化しました。モデルの性能は識別(受講者操作特性曲線下面積、AUC)、校正(Brierスコア)、臨床利用(意思決定曲線解析、DCA)によって評価され、内部検証は1,000件のブートストラップ再サンプルを用いて行われました。これは、個人予後または診断および人工知能のための多変数予測モデルの透明報告(TRIPOD + AI)ガイダンスに従いました。665名の患者のうち、44名(6.6%)が早期MCVTを有していました。最終的な予測モデルには6つの変数が残されました:損傷から入院までの時間(TFIA)、トリグリセリド(TG)、総コレステロール(TC)、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、好中球対リンパ球比(NLR)、および血小板対リンパ球比(PLR)。RCS解析により、TGとMCVTリスク(非線形性のp値<0.001)に有意な非線形関連が認められました。モデルは良好な識別力(AUC: 0.894; 95% CI: 0.829–0.941)および許容範囲内(Brierスコア: 0.041)を示しました。楽観修正後のC指数は0.884でした。DCAは関連する閾値確率における臨床的純利益の可能性を示唆しました。結論として、開発されたノモグラムは早期のリスク層別化に役立つ可能性がありますが、臨床応用前に独立したコホートでの外部検証が必要です。

概要

高齢者の股関節骨折は世界的な公衆衛生上の重大課題であり、高い罹患率、死亡率、そして多額の医療費としばしば関連しています1。現在の臨床ガイドラインでは、痛みの緩和、早期動員促進、生命を脅かす合併症の軽減のために、理想的には入院後48時間以内の加速手術介入を強く推奨しています2,3。しかし、術前深部静脈血栓症(DVT)は依然として迅速な手術の大きな障壁となっています。筋性ふくらはぎ静脈血栓症(MCVT)は、遠位DVTの特有の亜型であり、主にヒミ筋と腓腹筋のふくらはぎの静脈叢内で血栓が形成されます。多くの場合無症状で、歴史的には近位DVTほど臨床的に重要視されていないものの、新たな証拠はMCVTが頭状血管を近位静脈に増やしたり、肺塞栓症(PE)を引き起こし、患者の安全性を損なう可能性を示唆しています5,6。したがって、損傷後に早期に発見されたMCVTは手術の延期、入院の延長、抗凝固剤ブリッジングや下腔静脈フィルター設置の必要性により周術期管理を複雑にすることがあります。したがって、入院超音波で早期MCVTのリスクが高い股関節骨折患者を特定する堅牢なツールは、手術経路の最適化と患者の転帰向上に臨床的に重要です。

定期的な超音波検査にもかかわらず、股関節骨折患者における急性MCVTの早期リスク層別化は依然として臨床的に困難です。これまでの研究では、周術期血栓症のリスク因子の特定が試みられてきました。しかし、多くは孤立した人口統計的特徴や伝統的な凝固パラメータに注目しています。これらの研究は、線形回帰モデルの本質的な限界によって制約を受けることが多いです。線形回帰モデルは、トラウマ誘発性血栓炎症反応の複雑な相互作用や非線形な動態を捉えきれない可能性があります。病態生理学的観点から見ると、急性骨折は炎症性サイトカインの大量放出を引き起こし、それが凝固カスケード8,9を活性化します。好中球対リンパ球比(NLR)や血小板対リンパ球比(PLR)などの新しい複合炎症指標は心血管および外科領域で有意な予後価値を示しているが、初期段階のMCVT予測における有用性は依然として十分に研究されていない10,11。

この研究ギャップを埋めるためには、多次元かつ個別化された予測ツールが必要です。本研究は、損傷から48時間以内に入院した股関節骨折患者の明確なコホートにおける早期MCVTの予測因子を調査することを目的としました。特徴選択のための最小絶対収縮および選択演算子(LASSO)回帰と制限立方スプライン(RCS)を用いて複雑な非線形関連を特徴づけることで、本研究は臨床的に解釈可能なノモグラムの開発と内部検証を目指しました。本研究は、全身性炎症マーカーと代謝プロファイルを統合することで、早期リスク層別化を改善し、股関節骨折治療の急性期における監視計画を支援すると仮説を立てました。

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プロトコル

この研究プロトコルは病院の倫理審査委員会(IRB)([2025B]、IIT倫理承認番号0407)によって承認されました。

研究デザインと参加者

この単一施設後ろ向きコホート研究は、浙江大学医学院第一附属病院で実施されました。本研究は、2021年1月から2024年12月までに股関節骨折で入院した患者の臨床記録を連続してスクリーニングしました。本研究は後ろ向きであったため、参加者に対してインフォームドコンセントの放棄が求められ、認められました。緊急入院時に実施された通常のカラードップラー超音波の結果に基づき、患者はMCVT群と非MCVT群に分類されました。

股関節骨折は、大腿骨頸部を含む近位大腿骨の骨折、転子間部、転子下部の骨折と定義され、骨盤骨折は除外されました。研究対象集団の純粋性を確保するため、対象基準は厳格に以下のように定められました:(1) X線またはコンピュータ断層撮影で確認された原発性閉鎖股関節骨折;(2) 負傷から入院までの48時間以内の時間(TFIA);(3) 入院時の両側下肢深部静脈カラードップラー超音波検査の完了(通常は股関節骨折のX線確認後2時間以内かつ抗凝固治療開始前);および(4) 計画的な外科的介入。以下の基準により患者を除外しました:(1) 複数の外傷(例:同時期の頭蓋脳損傷、胸部損傷、腹部損傷);(2) 病理的骨折(例:骨転移);(3) 入院30日前≥DVTまたはPEの既往、または抗凝固薬・抗血小板療法の既往があること;(4) 重度の肝または腎機能障害で凝固因子の合成または代謝が著しく障害されていること;(5) 同時進行する悪性腫瘍;(6) 主要な臨床または検査変数に関する重大な欠落データ;および(7)入院超音波で近位DVTが検出された場合(例:膝窩静脈、大腿静脈、共通大腿静脈、腸骨静脈に関わる血栓症)。

データ収集と候補予測変数

すべての候補予測因子は機関電子カルテ(EMR)システムから遡及的に抽出されました。データの正確性と整合性を確保するため、抽出作業は2人の研究者によって独立して行われ、不一致があれば合意や上級医師との協議によって解決されました。収集されたデータは以下の領域に分類されました:(1) 人口統計的特徴:年齢、性別、体格指数(BMI)を含む。(2) 臨床および傷害関連の変数:TFIA(時間単位で測定)は正確に文書化されました。さらに、基礎併存疾患はチャールソン併存疾患指数(CCI)を用いて定量化されました。(3) 検査バイオマーカー:入院後24時間以内に採取した初期の静脈血液サンプルから検査パラメータを取得しました。これには全血球計数(CBC)、肝機能検査、腎機能検査、凝固プロファイルが含まれていました。さらに、入院時のCBC結果から、特にNLRおよびPLRを含む複合全身炎症指標を算出しました。

アウトカムの定義と診断基準

本研究の主要評価項目は、入院時の初期評価時に検出された早期MCVTの発症でした。対象患者全員が、抗凝固治療開始前に入院時に両側下肢ドップラー超音波検査を受けました。検査はEPIQ-5とeL18-4を用いて実施されました。患者は容忍される範囲で仰向けおよび/または横向きの姿勢で診察されました。診断は、通常の両側下肢カラードップラー超音波検査によって確立されました。急性期の確立された超音波基準に基づき、MCVTの陽性診断は以下の12の症状に基づいて確認されました:(1) ふくらはぎ筋静脈腔の著しい拡張および歪み;(2) 内管内フロック状または均一な低エコーエコーの存在で、横断面に複数の円形または楕円形の塊として現れること;(3) トランスデューサー圧力下での静脈の完全な非圧縮性;(4) 自発的または相位的な血流信号が存在せず、遠位肢増大(手動圧迫)中でも検出可能な血流がないこと;(5) 血栓区画と隣接する筋組織との間に明確な境界線があること。両側下肢ドップラー超音波検査は、入院時に認定された超音波医師が標準化された機関プロトコルに従って実施しました。曖昧な症例は上級超音波医師によって検討されました。

統計解析

すべての統計解析はRソフトウェア(バージョン4.5.2)を使用して実施されました。連続変数の正規性はシャピロ・ウィルク検定を用いて評価されました。連続データは標準偏差平均(SD)または四分位数範囲の中央値(IQR)±として提示されました。カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで表されました。

単変数解析で p値が0.01<および臨床的に重要とされる変数をLASSO回帰分析に入力しました。候補予測因子は臨床的関連性と入院時の利用可能性に基づいて選定されました。連続変数はLASSO回帰以前に標準化されていました。LASSO手法では、9つの連続変数と2つの破砕型ダミー変数からなる11の候補特徴が評価されました。最終的な多変数モデルの次元低減と変数のスクリーニングに、10分割交差検証を用いたLASSOロジスティック回帰を用いました。lambda.minおよびlambda.1seの値を調査し、最終変数保持率はペナルティ選択と臨床的関連性およびその後のRCS評価を用いて決定されました。予測因子とMCVTの関連は、オッズ比(OR)および対応する95%信頼区間(CI)を用いて定量化しました。

多変数ロジスティック回帰で特定された予測因子に基づき、早期MCVTリスクの個別推定を促進する臨床ノモグラムを構築しました。ノモグラムの予測性能は識別、校正、臨床的有用性の3つの次元で包括的に評価されました。識別力は受信者運転特性曲線(AUC)下面積を用いて定量化されました。比較は1,000のブートストラップサンプルを用いた校正プロットを用いて、予測確率と観察アウトカムの一致を評価しました。また、Brierスコアは全体的な予測精度を測定するために計算されました。最後に、意思決定曲線分析(DCA)を実施し、幅広い閾値確率におけるモデルの臨床純利益を算出しました。すべての統計解析は両側で行われ、 p値<0.05は統計的に有意とされました。

後ろ向きデザインと一致し、サンプルサイズは事前検出力計算ではなく、4年間の研究期間における連続した患者データの利用可能性によって決定されました。陽性MCVTイベントの発生率が比較的低い(n=44)ことから、統計的検出力を維持するために、データセット全体を個別のトレーニングセットと検証セットに分割することなくモデル開発に活用しました。この事象発生率に伴う過学習リスクを軽減するため、特徴選択および収縮正則化にLASSO回帰法が用いられました。最終モデルは6つの予測変数を含みましたが、回帰パラメータは7つあり、切片は除外されました。これはTGが2つのスプライン項で表されていたためです。したがって、パラメータベースのEPVは約6.3でした。このモデルは、現在では絶対基準ではなく大まかな指針と見なされている「候補者ごとイベント数」(EPV)≥10のヒューリスティックを満たしていません。したがって、本研究ではブートストラップ補正性能推定値と校正傾きを用いて過学習も評価しました。内部検証は1,000件のブートストラップ再サンプルを用いて、楽観バイアスの推定と調整を行いました。本研究はTRIPOD+AI報告ガイダンス13に従って実施されました。

独立した検証と実装を容易にするため、切片、回帰係数、トリグリセリド(TG)スプライン係数、RCS結び位置を含む完全なモデル方程式が表1に示されています。早期MCVTの予測確率は、線形予測因子としてP = 1 / [1 + exp(-LP)]と計算されました。

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結果

人口統計データ

合計665名の股関節骨折患者が参加基準を満たし、本研究に登録されました(図1)。そのうち44名(6.6%)が、損傷後48時間以内に入院超音波検査で早期MCVTが検出されました。MCVT群と非MCVT群の人口統計学的および臨床的特徴の詳細な比較は 表2にまとめられています。

LASSO回帰とRCSの結果

単変量解析で統計的に有意とされた候補変数(p値<0.01)および臨床的に関連性の高いパラメータは、LASSO回帰を用いてさらにスクリーニングされました(図2)。11の候補特徴が評価され、その中には連続変数9つと破断型ダミー変数2つが含まれていました。最終的...

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ディスカッション

股関節骨折後、下肢の可動域が制限されると、腓腹筋ポンプの機能や静脈血流速度が低下します。比較的直径が小さく弁が少ないため、筋肉性のふくらはぎ静脈は血停滞にかかりやすく、血栓の早期発見部位となることがあります。Zhaoらによる以前の研究では、股関節骨折患者の術前MCVT発生率が23.5%と報告されています。対照的に、コホートの発生率は6.6%と低くなっていました。この差異は、急性心的外傷後ウィンドウに焦点を当てた厳格な包含・除外基準に起因している可能性があります。具体的には、本研究では、過去の静脈血栓塞栓症や抗凝固薬および抗血小板薬の長期使用など交絡要因を持つ患者を除外し、損傷後に早期に検出されたMCVTをより的確に評価しました。

本研究では、TFIA、全身炎症指標(NLR、PLR)、脂質代謝(TG、TC)との間に有意な相乗効果が早期MCVTの予測に見合うことが明らかになりました。長期間のTFIAは、固定による静脈スタシスの身体的リスクを悪化させるだけでなく、重要な外傷...

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開示事項

著者には利益相反を主張するものはありません。

謝辞

すべての部署の貴重な支援に心から感謝申し上げます。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
カラードプラ超音波システムフィリップスEPIQ-5 with eL18-4MCVTの検出と診断
凝固分析器スタゴSTAR MAX (https://www.stago-cn.com)APTT測定
血液検査分析器コバス8000 (https://www.cobase.com/)血球数、NLR、PLR
生化学検査分析器シスメックスBC7500 (https://www.sysmex.com.cn/)TGとTC測定
Microsoft Excelマイクロソフト2023 (https://www.microsoft.com)データ整理
RソフトウェアR財団https://www.r-project.org/統計分析
Rパッケージ glmnetCRANhttps://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.htmlLASSO回帰
Rパッケージ rmsCRANhttps://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.htmlRCS、ノモグラム、校正
Rパッケージ pROCCRANhttps://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.htmlROC分析
Rパッケージ rmda / dcurvesCRANhttps://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html決定曲線分析

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