この回顧的コホートでは、注射頻度の増加、治療期間の延長、早期の治療開始がそれぞれ独立してより良い視力結果と関連していました。非標準的な治療パターンは一般的で、調整後評価の悪化と関連していましたが、これらの特定の治療曝露指標を考慮した後、複合標準治療分類は独立した予後価値を保持しませんでした。
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この回顧的コホートでは、注射頻度の増加、治療期間の延長、早期の治療開始がそれぞれ独立してより良い視力結果と関連していました。非標準的な治療パターンは一般的で、調整後評価の悪化と関連していましたが、これらの特定の治療曝露指標を考慮した後、複合標準治療分類は独立した予後価値を保持しませんでした。
抗血管内皮増殖因子(anti-VEGF)療法は、糖尿病性黄斑浮腫(DME)および網膜静脈閉塞(RVO)の第一選択治療法ですが、実際の診療は臨床試験の結果と異なることが多いです。この単一施設後ろ向きコホート研究は、病院の電子カルテを用いて抗VEGF治療パターンおよび視覚アウトカムとの関連を評価しました。2022年1月から2024年1月の間に少なくとも1回の硝子体内注射、アフリベセプト、またはコンバーセプトを接種し、少なくとも1回の基準後最良視力(BCVA)測定を受けた成人332名を対象とした。コホートにはDME患者180名、RVO患者138名、その他の網膜血管疾患患者14名が含まれていました。標準治療は3回の月負荷投与、4〜16週間間隔の治療・延長レジメン、間隔なし>16週間、治療期間≥12か月)が必要でした。その他のパターンはすべて非標準に分類されました。主要アウトカムは、最後の利用可能な追跡調査におけるLogMAR BCVAの変化でした。標準群と非標準群にはそれぞれ132人と200人の患者が含まれていました。非標準群では≥6か月間の治療中断が一般的でした(68.50%)。未調整の視覚アウトカムは標準群に有利(中央値ΔBCVA−0.23対−0.07 LogMAR;改善率68.18%対35.00%;P<0.001)。調整分析では、ベースラインBCVA、総注射回数、治療期間が改善の正の予測因子であり、初回注射までの時間が長いことが負の予測因子でした。標準/非標準のグループ分けは有意ではありませんでした(P=0.853)。安全性イベントは稀であり、稀事象の比較が制限されていました。非標準的な治療パターンが一般的であり、未調整の視覚アウトカムが悪化していることと関連していました。注射曝露と治療タイミングの最適化は、実際の治療結果を改善する可能性があります。
網膜血管疾患、特に糖尿病性黄斑浮腫(DME)および網膜静脈閉塞(RVO)は、全般的な視覚障害の主な原因です(1,2,3)。糖尿病の有病率増加と人口高齢化により発症率は増加しており、公衆衛生システムに大きな負担をかけています。IDFは約5億人の成人糖尿病患者を報告しており、そのうち3分の1が糖尿病性網膜症を患っています。視力喪失の主な原因として、DMEは患者の最大5%に影響を及ぼします7.糖尿病網膜症に次いで2番目に多い網膜血管疾患であるRVOは、年間発生率~0.5%で、8.9歳で有意に増加します。最近の包括的なシステマティックレビューとメタアナリシスは、RVOの世界的な負担の重大さをさらに裏付けており、その視覚的影響を軽減するための最適化された管理戦略の緊急性を浮き彫りにしています。したがって、効果的な治療戦略の探求は臨床的にも社会的にも重要です。
抗VEGF薬はVEGF-Aアイソフォームに特異的に結合し、VEGFの受容体への結合を阻害し、新生血管形成を阻害し、血管透過性を低下させ、黄斑浮腫を緩和し、最終的に視力の改善と安定化に寄与します11,12。臨床で一般的に使用されている抗VEGF薬には、ラニビズマブ、アフリバーセプト、コンバーセプト、そして最近承認されたファリシマブがあります。現代のメタアナリシスやネットワーク比較により、これらの薬剤の包括的な比較環境が示されており、抗VEGF療法の全体的な有効性を確認するとともに、治療負担や投与方法の微妙な違いが現実の実践に特に関連していることが浮き彫りになりました13。多数のRCTでは、抗VEGF療法が従来のレーザー光凝固やコルチコステロイドよりもDMEおよびRVOの視力改善において有意に優れていることが示されており、主要な国際ガイドラインに基づき推奨される第一選択治療となっています(14,15)。しかし、RCTで報告された理想的な治療成果と実際の臨床実践で観察されたものとの間には大きなギャップが存在します。RCTは通常厳格な包括・除外基準を持ち、重度の全身疾患、遵守率の低い患者、または余命が限られている患者は除外されるなど、非常に厳選された対象群であることが多いです。同時に、RCTは標準化された治療プロトコルと厳格なフォローアップモニタリングを用いて、患者が標準化されたケアを受けられるようにしています。対照的に、現実世界ではより複雑で変動が増し、患者の多様性が増し、治療の選択肢が柔軟で、フォローアップの遵守率がばらつき、治療中断や中止の頻度も増えます。これは、臨床実践の最適化と患者の転帰を改善するために、実際の治療パターンとそれに影響を与える要因を深く分析する必要性を強調しています。
治療パターンは抗VEGF効果の重要な要素であり、固定型、プロレナタ型(PRN)、治療・延長型(T&E)の3つの主要なレジメンがあります17。固定治療法では、患者はあらかじめ決められた間隔で定期的に注射を受けることが求められます。これにより治療の継続性は確保されますが、過剰治療や医療費の増加、注射関連のリスク増加につながる可能性があります18。PRNレジメンは、光コヒーレンス断層撮影における中心黄斑の厚さの変化などの疾患活動指標を用いて注射の有無を判断します。理論上は個別化治療を可能にするものの、実際には治療不足や視力の大きな変動を引き起こすことが多いです。T&Eレジメンは、前述の二つのアプローチの利点を組み合わせています。初期負荷投与完了後は、患者の治療反応に応じて追跡間隔を動的に調整し、個別化された治療と継続的なケアを実現します。近年では、徐々に主流の治療モデル20となっています。しかし、T&Eレジメンが現実世界でどのように実施され、期待される治療効果が得られるかについては、現時点で十分な地域データが不足しています。抗VEGF療法は長期にわたる繰り返しの硝子体内注射を必要とし、治療過程は多額の費用を伴う負担が大きく、患者の遵守率が最適でないことが多いです。治療の遵守が不十分であると、黄斑浮腫のコントロールや視力維持に直接影響を与えるだけでなく、疾患の再発や不可逆的な視力障害につながる可能性があります。しかしながら、治療遵守の統一された定義は現在存在せず、評価基準は研究ごとに大きく異なり、研究結果の比較可能性を制限しています。
近年、電子カルテシステムの普及により、実際の研究は注目を集め、眼科学にも応用されています。日常的な臨床実践で得られたデータに基づき、実際の研究はより広範な患者集団における治療状況や転帰を反映し、RCTの一般化可能性の限界を補い、臨床意思決定を支える実践に関連するエビデンスを提供できます。しかし、中国における網膜血管疾患に対する抗VEGF療法の実世界研究は比較的限られており、治療パターンの規則性、遵守率、視覚的アウトカムとの関連に関する体系的な分析が特に不足しています。既存の多くの研究はサンプル数が小さく、追跡期間が短く、主に単変量解析を用いており、交絡因子の適切なコントロールができていません。
このような背景のもと、本研究は単一施設電子カルテデータを用いて、網膜血管疾患を持つ中国患者のコホートにおける実際の抗VEGF治療パターンを後ろ向きに分析し、治療の規則性、薬剤選択、ベースラインの特徴、視覚的アウトカムとの関連に焦点を当てることを目指しています。本研究の主な新規性は、局所的に定義された基準を用いて治療の規則性を体系的かつ定量的に評価し、中国の臨床現場で視覚予後と独立に関連する特定の修正可能な治療行動(単純なグループ分類を超えた)を特定した点にあります。本研究を通じて、現行の地域臨床実践における既存の問題や不足を特定し、視力改善に影響を与える主要要因を特定し、抗VEGF治療戦略の最適化、治療の定期性向上、患者の長期的な視力予後向上のためのエビデンスに基づく支援を提供することを目指しています。さらに、これらの研究結果は中国の文脈に合わせた抗VEGF療法の質評価システムの確立の参考資料となり、眼底疾患の診断と治療の標準化に寄与する可能性があります。
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本研究は天津医科大学倫理委員会により承認されました(承認番号:2024-025)。本研究はヘルシンキ宣言および人間を対象とした生物医学研究の倫理的審査措置の原則に準拠しています。これは以前に非特定された臨床データを用いた後ろ向き分析であったため、研究プロトコルは病院倫理委員会によって審査・承認され、インフォームドコンセントの要件は免除されました。
研究デザイン
この単一施設の回顧的コホート研究は、当院の電子カルテおよび眼科画像アーカイブシステムの実世界データを用いて、網膜血管疾患患者の抗VEGF治療パターンと視覚的転帰を分析しました。調査期間は2022年1月から2024年1月まで続きました。すべての臨床データは病院情報システムおよび専門眼科データベースを通じて抽出され、患者の人口統計的特徴、診断情報、治療計画、フォローアップ記録、視力検査結果などが含まれていました。詳細な研究ワークフローは 図1に示されています。
コホート定義とフォローアップルール
インデックス日付:最初の硝子体内抗VEGF注射の日付。
最低限の追跡調査:一次アウトカム分析の対象となるには、インデックス日以降に少なくとも1回の基線後のBCVA測定が求められました。
主要アウトカム評価時点:実際の追跡における内在的な変動をバランスさせるため、主要アウトカム(ベースラインからのBCVAの変化)は、研究期間内の最後の利用可能なフォローアップ訪問(2024年1月まで)に評価されました。このアプローチは実際の慣行を反映していますが、観察時間の変動性を生じさせます。
検閲ルール:患者は最後に記録された診療時、死亡時、または研究期間終了時(2024年1月)のいずれか早い時点で検閲されました。抗VEGF以外の治療(例:コルチコステロイドインプラント)に切り替えた患者や、追跡時に硝子体切除術を受けた患者は、切り替えや手術時に検閲され、一次アウトカム解析には含まれませんでした。
標準治療群分類規則:標準治療群への分類には、患者が観察可能な追跡期間全体ですべての基準(3回のローディング投与完了、T&Eレジメン、無間隔のまま>16週間、期間≥12か月)を満たしていることが求められました。データカットオフ時点でまだ12ヶ月の追跡期間に達していない患者は、観察されたパターンに基づいて分類されました。他のすべての基準を満たしつつ、<12か月の追跡期間があった場合は標準として分類されませんでした。
標準治療定義の正当化:選定されたカットオフは、臨床試験のプロトコルと実際の実践基準の組み合わせに基づいています。16週間(4か月)の最大間隔は、アフリバーセプトの承認された投与スケジュールの上限および主要ガイドライン21で推奨される治療延長(T&E)延長フェーズに相当します。12か月の治療期間は、初期負荷期(3か月注射)を完了し、T&Eレジメンの下で安定した疾患制御を達成するために必要な最小期間を示すため、過去の実世界研究22,23,24が支持しています。これらの閾値は研究プロトコルであらかじめ定められており、アウトカム駆動型データ探索から導き出されたものではありません。
グループ定義に関する重要な方法論的注意:標準治療グループの定義は、患者が少なくとも12か月間積極的な治療と観察を受け、その期間を通じて定期的な注射間隔を維持することを本質的に要求しています。したがって、このグループ分けは治療機会とフォローアップ期間に部分的に依存しています。追跡期間が短い患者、早期中止した患者、または12か月経過前に間隔延長を経験した患者は自動的に非標準群に割り当てられました。この時間的条件付けは、曝露(標準型・非標準型)が純粋に基準線で定義されるのではなく、追跡期間を通じて判明されるため、グループ間の比較において不滅時間または条件付けバイアスの一形態をもたらす可能性があります。したがって、グループ比較は主に記述的関連として解釈されるべきであり、グループ化変数の構成要素(例:注入回数、処理期間)を超えた独立的な寄与は多変数モデルで慎重に評価されるべきです。
参加基準
患者は、網膜血管疾患の診断基準を満たし、治療専門医が診断した網膜内血管疾患(FFA)、光学コヒーレンス断層撮影(OCT)、臨床検査(糖尿病性黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞(RVO)(中枢または枝)、その他の虚血性網膜症(例:眼虚血症候群)で確認された場合、対象対象となりました。対象となったすべての患者は、ラニビズマブ、アフリバーセプト、またはコンバーセプトを含む抗VEGF薬剤の硝子体内注射を少なくとも1回受けている必要がありました。この研究は18歳以上の患者に限定されました。さらに、ベースラインおよび少なくとも1回のフォローアップ訪問時のベスト補正視力(BCVA)の完全な記録が研究参加には必須でした。
除外基準
加齢黄斑変性症(AMD)、重度の白内障、進行した緑内障、視神経萎縮など、視力に重篤な影響を及ぼす可能性のある他の眼疾患を患っている患者は研究から除外されました。また、治療期間が本研究の追跡期間と重複した場合、以前にパン網膜光凝固(PRP)または局所黄斑レーザー治療を受けた患者も除外しました。白内障摘出、硝子体切除術、視力評価の正確性に影響を与える可能性のある眼内外傷などの眼内手術歴も除外理由の一つでした。感染性眼炎や活発性ぶどう膜炎などの活動性眼感染症や炎症を有する患者は含まれませんでした。妊娠中または授乳中の方は除外され、重度の全身疾患で平均余命が1年未満の方、または視力検査に協力できない方も含まれていました。最後に、医療記録データが著しく欠損している患者は分析から除外されました。
サンプルサイズの計算
従来の実世界研究における標準治療群(3回の負荷投与完了、16週間間隔の治療・延長レジメンの遵守、治療期間≤≥12か月)と非標準治療群(これらの基準からの逸脱と定義される)との間の視力改善率の差に基づき、 それぞれ)25。α=0.05およびβ=0.20(統計的検出力80%)の場合、2つの割合を比較するためのサンプルサイズ計算式が用いられました。各グループで少なくとも52名の患者が必要と推定されました。データ欠損率が20%とされ、最終的な登録計画は少なくとも130名に設定されました。本研究には合計332名の患者が統計的要件を満たしました。
治療法とグループ定義
抗VEGF薬剤の種類と薬群の割り当て
本研究で使用された抗VEGF薬剤は以下の通りです:ラニビズマブ:0.5 mg/0.05 mL、硝体内注射で投与;アフリバーセプト:2 mg/0.05 mL、硝子体内注射で投与;コンバーセプト:0.5 mg/0.05 mL、硝子体内注射で投与。このコホートでは、追跡期間中に抗VEGF薬剤を切り替えた患者はいませんでした。患者一人ひとりに1種類の薬剤が独占的に投与されました。したがって、サブグループ分析のための薬剤群割り当ては、治療期間全体を通じて投与された薬剤に基づいて決定されました。
治療パターンのグループ化基準
治療の遵守率と追跡の定期性に基づき、患者は2つのグループに分けられました。患者は以下の基準すべてを満たしている場合にのみ標準治療群に分類されました:最初の3回連続の月間負荷投与注射の完了;黄斑浮腫/網膜虚血活動に基づいて区間を動的に調整したT&Eレジメンの採用(4〜16週間);注射間隔は16週間(4か月)>なし。治療期間は12か月≥。以下の条件のいずれかを満たした場合、患者は非標準治療群に分類されました:治療中断(≥6か月連続注射なし、主な理由として経済的困難、交通不便、または病気の改善に対する主観的認識);不完全負荷線量;注射頻度の不十分(平均注射間隔>16週);過度に長い追跡期間(連続した2回の追跡期間>T&Eレジメンでは4か月);または医師の評価なしに患者主導の自己中絶。
臨床アウトカム指標
主要アウトカム指標
最良補正視力(ΔBCVA)の変化:LogMAR変換後のBCVAが、最後の利用可能なフォローアップ訪問時のベースラインからの変化を示します。両眼疾患の96名(28.92%)では、両眼の平均LogMAR変化を視覚的結果として用いています。
二次的アウトカム指標
視力改善率:LogMAR改善が≥0.2(スネレンチャートの≥2線の上昇に相当)の患者の割合。視力安定性率:LogMARが絶対的に変化<0.1(±1ライン以内の視力変動)を持つ患者の割合。視力悪化率:LogMARが≥0.1(視力喪失≥1ライン)増加した患者の割合。解剖学的改善:中心部下領域の厚さ(CST)がベースラインから減少(DME患者のみ適用)。治療負荷:総注射回数、平均注射間隔。安全性指標:眼内炎の発生率、網膜剥離の発生率、眼圧上昇(>21 mmHgまたはベースラインから> 5 mmHgの増加)、およびその他の重篤な有害事象(SAEs)の発生率。
統計解析
連続変数は平均標準差±表されます。カテゴリ変数は頻度(%)として表されます。グループ比較では連続変数には t検定またはマン・ホイットニーU 検定 、カテゴリ変数にはカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定が用いられました。多変量ロジスティック回帰により視力改善に関連する要因(LogMAR改善≥0.2)が特定されました。疾患タイプ別および抗VEGF薬剤による探索的層別解析によるサブグループアウトカムの要約;正式な相互作用テストは行われていません。二尾のP<0.05は有意と考えられました。本研究では、欠血性・非虚血性RVO、糖尿病網膜症の重症度、血糖コントロール(HbA1c)、腎機能、OCTバイオマーカー(例:網膜内液体、網膜下液、過剰反射焦点)、水晶体の状態/白内障進行状況、保険・支払い状況、移動距離、注射間隔延長の医師指示理由など、いくつかの臨床的に重要な交絡因子が一貫して提供されなかったことを認めます。モデルには含めませんでした。観察的かつ回顧的な設計と残留交絡の可能性を考慮すると、すべての結果は因果効果ではなく関連性として報告されています。
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患者のベースライン特性
合計332名の患者が対象となりました。そのうち180人(54.22%)が糖尿病性黄斑浮腫(DME)、138人(41.57%)が網膜静脈閉塞(RVO;中枢性RVO患者72人、枝状RVO患者66人)、網膜血管炎や虚血性網膜症を含む他の診断が14人(4.22%)でした。測定されたベースラインの特徴は、標準治療群と非標準治療群間で統計的に差がなかった。年齢、性別、影響を受けた側、疾患タイプ分布、糖尿病の持続時間、BCVAの基準値、CST、併存疾患、抗VEGF薬剤選択(いずれもP>0.05)である。すべての基準変数の標準化平均差(SMD)は0.20未満であり、観測された共変量のバランスが許容範囲であることを示唆しました。しかし、未測定または不正確に測定された要因(例:虚血状態、血糖コントロール、OCTバイオマーカー、社会経済的要因)による残留交絡は排除できません。表 1を参照してください。
治療パターンの分析
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この単一施設の実世界コホートでは、網膜血管疾患患者の抗VEGF治療パターンを体系的に特徴づけ、それらと視覚アウトカムとの関連を探りました。主な発見は三つあります。まず、非標準的な治療が一般的で、60.24%の対象が影響を受け、≥6か月間の治療中断が最も頻繁に見られました。第二に、標準治療群の患者は非標準群よりも有意に良好な未調整視力アウトカムを示しました。第三に、多変数解析において、複合グループ化変数自体は視力改善と独立に関連していませんでした。むしろ、注射回数、治療期間、早期治療開始などの特定の治療曝露指標が主要な独立予測因子でした。これらの結果は、「標準」と分類されることの明らかな利益は、ラベル自体ではなく、主に修正可能な治療行動によって間接的に導かれていることを示しています。
糖尿病網膜症およびその合併症(DMEを含む)の管理は、治療パターンが長期的な視覚的転帰に大きな影響を与える複雑な治療領域へと進化しています26。ここで観察された非標準療法の高い頻度(60....
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著者には利益相反を主張するものはありません。
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| アフリベルセプト（アイリア） | バイエル | 61755-005-02 | 抗VEGF薬で、硝子体内注射で投与される。 |
| 代替SD-OCTシステム | カール・ツァイス・メディテックAG | Cirrus HD-OCT 5000 | 網膜の厚さ分析や網膜イメージングに使用される代替のスペクトル領域OCTシステム。 |
| 矯正視力（BCVA）評価 | Precision Vision、ラサール、IL、USA | 改訂版2000 ETDRSチャート | 標準化されたBCVA評価に使用されるETDRSチャート。 |
| コンベルセプト（ラングム） | 成都康弘バイオテック | S20130002 | 抗VEGF薬で、硝子体内注射で投与される。 |
| 眼底フルオレセイン血管造影（FFA）システム | ハイデルベルク・エンジニアリングGmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | フルオレセイン血管造影と網膜イメージングに使用されるシステム。 |
| ラニビズマブ（ルセンティス） | ノバルティス | 50242-080-03 | 抗VEGF薬で、硝子体内注射で投与される。 |
| スリットランプバイオマイクロスコープ | ハーグ・ストライトAG、ベルン、スイス | BQ 900 | 前眼部と後眼部検査に使用されるスリットランプバイオマイクロスコープ。 |
| スペクトル領域光干渉断層撮影（SD-OCT）システム | ハイデルベルク・エンジニアリング、ドイツ | 222611 | 中心下部層の厚さ（CST）を測定し、黄斑浮腫の形態を評価するのに使用される。 |
| SPSS統計ソフトウェア | IBM Corp. | バージョン26.0 | 統計分析に使用され、t検定、マン・ホイットニーU検定、カイ二乗検定、フィッシャーの正確検定、ロジスティック回帰が含まれる。 |
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