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研究記事

変形性関節症の診断バイオマーカーとしてのmiR-215-5pの臨床コホート解析およびIL-1β誘導軟骨細胞モデルにおけるEREGによるメカニズム

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DOI:

10.3791/72124

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2026年7月31日

 ,  ,  , 
1Fujian University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Orthopedics, Xianyou County General Hospital, 3Department of Rehabilitation, Xianyou County General Hospital, 4Department of Orthopedics, Putian 95th Hospital

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究は、変形性関節症の診断バイオマーカーとしての血清miR-215-5pを評価することと、IL-1β誘導軟骨球におけるその調節機構の解明を目的としています。

要約

変形性関節症(OA)は、関節軟骨の劣化と滑膜の炎症性浸潤を特徴とする変性関節疾患です。本研究は、血清miR-215-5pをOAの診断バイオマーカーとして評価し、IL-1β誘導軟骨細胞におけるその調節機構を調査することを目的としています。110名のOA患者と105名の健康対照群を募集しました。血清miR-215-5pおよびEREG発現は定量的な逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によって決定されました。miR-215-5pのOA診断値は、受薬者の動作特性曲線を用いて評価されました。C28/I2軟骨細胞はIL-1βで刺激され、OA細胞モデルを構築しました。細胞生存率、移動能力、炎症性サイトカインレベルは、Cell Counting Kit-8、Transwellアッセイ、および酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて評価されました。miR-215-5pとEREGの関連は、デュアルルシフェラーゼリポーターアッセイおよびRNA免疫沈降(RIP)アッセイを用いて検証されました。OA患者では、血清miR-215-5pが上流され、一方でEREGはダウンレギュレーションされました。MiR-215-5pはOAの診断性能(曲線下面積、AUC = 0.883)で良好な表現を示しました。インターロイキン-1β(IL-1β)処理されたC28/I2細胞では、miR-215-5pの阻害が細胞の生存率と移動を促進し、IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子α(TNF-α)レベルを減弱しました。EREGはmiR-215-5pの直接標的であることが確認されました。EREGのノックダウンは、miR-215-5pによるIL-1β処理C28/I2細胞の生存率および移動能力に対する促進効果を部分的に逆転させ、炎症因子に対する抑制効果を弱めました。miR-215-5pはEREGを調節することでOAの病因に寄与し、有望な診断バイオマーカーおよびOAの治療標的となり得ます。

概要

変形性関節症(OA)は変性関節疾患であり、その病理は滑膜炎症を伴う軟骨変性1,2を特徴とします。世界的に見て、OAの発生率は依然として高く、関連する研究では3年目ごとに発症率が増加傾向が報告されています。肥満、加齢、遺伝的感受性、骨密度などの要因がOA5の発症に関連していることが確立されています。臨床症状に関しては、OA患者はしばしば関節痛、腫れ、可動域の制限、こわばりを呈し、これが患者の生活の質を著しく低下させます6,7。OAには異なる表現型が存在し、これらの表現型は疾患の病因の多様性を適切に反映していることは注目に値します8。現在、OAの治療は依然として症状の改善に重点を置いており、一般的に使われている臨床用薬には鎮痛剤や非ステロイド性抗炎症薬がありますが、これらは痛みの緩和にしかできず、病気の進行を効果的に逆転させることはできません9。したがって、新たなOAバイオマーカーの探求は現在の研究において緊急の課題となっています。

マイクロRNA(miRNA)は、タンパク質10のコードに関与しない短鎖RNA分子のカテゴリーです。これらは多細胞生物において重要な遺伝子調節分子として機能し、多数のタンパク質コード遺伝子の発現出力に影響を与えることができます11。多くの研究で、miRNAがOA12の発症に顕著な影響を与えることが確認されています。以前の研究では、miR-215-5pが子癇前症で過剰発現し、CDC6発現を調節することで栄養芽細胞の移動および侵襲能力を減少させることが示されました。敗血症14におけるmiR-215-5pの過剰発現はH9c2細胞の炎症損傷を弱めました。miR-215-5pはXIAPの発現を阻害し、hBMSCSの分化を促進することで、骨粗鬆症の病因に保護効果を発揮する可能性があります。特筆すべきは、OA患者の滑膜組織のmiRNA発現プロファイルを解析した際にmiR-215-5pがアップレギュレーションされたことが確認されたことです16。しかし、血清miR-215-5pの発現およびOAの診断バイオマーカーとしての可能性はまだ探求されていません。miR-215-5pがOA軟骨細胞に果たす役割、特に細胞の生存率、移動、炎症反応への影響は依然として不明です。miR-215-5pが特定の下流標的を通じてOAにおいて調節機能を発揮するかどうかは報告されていません。これらのギャップを埋めることで、OAの分子メカニズムに関する新たな洞察が得られ、新たな治療対象候補の特定が可能になります。

EREGは表皮成長因子ファミリーの一員であり、組織修復や炎症反応に関与することが証明されています(17,18)。Chenらによる研究では、OA患者の軟骨および滑膜組織におけるEREG発現が対照群と比較して有意に減少したことが報告されています。しかし、EREGがOA軟骨細胞におけるmiR-215-5pの下流標的として機能するかどうか、またこの調節軸がOAの病因に果たす役割は現時点では明らかではありません。

上記の背景に基づき、血清miR-215-5pの発現はOA患者で上行調節され、EREGを直接標的とする軟骨細胞の炎症性機能障害を引き起こす一方で、miR-215-5pの阻害はインターロイキン-1β(IL-1β)による軟骨球損傷を緩和すると仮説を立てます。本研究は臨床および細胞検証のために統一された測定可能な評価項目と判断基準を採用しました。臨床的には110名のOA患者と105名の健康対照群が登録されました。血清miR-215-5pおよびEREGレベルはqRT-PCRで定量化し、診断性能を評価するためにROC曲線を適用しました(AUCが≥0.7、P<0.05で有効)。miR-215-5pとOA臨床的特徴との間の相関はカイ二乗検定で解析され、多変量ロジスティック回帰により独立したOAリスク因子が特定されました(調整P<0.05)。in vitroでは、C28/I2軟骨細胞に対して10 ng/mL IL-1βを24時間処理してOAモデルを構築し、その後miR-215-5p阻害剤/ミミックおよびsi-EREGを用いたトランスフェクションを実施しました。CCK-8、Transwell、ELISAアッセイを用いて細胞生存率、移動、炎症性サイトカインレベルを評価しました。救済実験基準:miR-215-5p阻害剤が軟骨細胞の生存率と移動を回復させ(P < 0.05)、EREGの沈黙はこの保護効果を部分的に無効化した(P < 0.05)。バイオインフォマティック・ターゲットスキャン予測、デュアルルシフェラーゼリポーターアッセイ、RIPアッセイにより、これらの直接結合がさらに検証されました。miR-215-5pミックトランスフェクション後のWT-EREGルシフェラーゼ活性の有意な低下と、Ago2沈殿物におけるmiR-215-5p/EREG濃縮(いずれもP<0.05)が標的相互作用の基準として定義されました。この研究は、骨孔炎におけるmiR-215-5pの診断価値と分子メカニズムを体系的に明らかにし、新たな治療候補を特定しました。

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プロトコル

この調査はヘルシンキ宣言の原則に沿って実施されました。咸友県総合病院の倫理委員会は、研究開始前に承認しました(承認番号202514、2025年6月18日)。

プロトコルの概要は 補足図1に示されています。

標本

本研究では、本病院で治療を受けた口腔炎患者110名と健康な対照群105名が募集されました。OA群の対象基準は以下の通りです:米国リウマチ学会が定めた分類基準に従ってOAの診断が確定したこと。 すべての患者はX線画像検査およびケルグレン・ローレンス(K-L)画像鑑定を受けました。入院前3か月以内に抗生物質治療を行わないこと;完全な臨床データ;すべての患者から書面によるインフォームド・コンセントが取得されました。OA群の除外基準には、関連治療を受けた患者または末期段階にあった患者が含まれていました。痛風や関節リウマチなど他の関節疾患に苦しむ人、腫瘍、重度の肝不全および腎不全、自己免疫疾患、感染症、神経疾患、重度の心肺疾患が併発されている患者;そして、自分の世話ができない身体障害を持つ人々。登録時点で、年齢、性別、BMI、喫煙、飲酒、家族歴、病程、K-L評価、視覚アナログスケール(VAS)スコア、西オンタリオ大学およびマクマスター大学の変形性関節症指数(WOMAC)スコア、病変部位を含む全参加者のベースラインデータが記録されました。関連データは分析され、表 1にまとめられました。すべての被験者は断食状態で8mLの静脈血を採取し、4°Cで3時間立たせた後、3000 × gで4°Cで15分間遠心分離して血清を分離しました。血清は穏やかに採取され、さらなる検査まで−80°Cで保管されました。

人間の血液・血清(カテゴリーB感染性生物材料)には、未知の感染性病原体を含む可能性のある人体液が含まれており、水しぶき、針刺し、損傷した皮膚との接触によって経皮的または粘膜感染を引き起こす可能性があります。使い捨てニトリル手袋、使い捨て医療用隔離ガウン、ゴーグルまたはフェイスマスク、外科用マスクの着用が必要です。高圧滅菌処理を受けた後、認定医療廃棄物処理機関によって中央集積・焼却されます。

細胞培養とOA細胞モデルの構築

ヒトC28/I2軟骨細胞は、10%胎児用牛血清(FBS)を含むDMEM/F12培地で、37°Cの湿度付き培養盤内で5% CO₂で満たされた状態で維持されました。すべての実験は、細胞の表現型を安定させるためにパッセージ3–6の細胞を用いて行われました。細胞コンフルーレンスが80%に達すると、その後の実験的操作が行われました。実験群の細胞は37°CでIL-1β 10 ng/mLを24時間投与し、in vitro OAモデル21を確立しました。一方、対照群の細胞は治療せずに放置されました。

細胞トランスフェクション

陰性対照阻害薬(inhibitor-NC)、miR-215-5p阻害薬、mimic-NC、miR-215-5p模倣薬、陰性対照の小干渉RNA(si-NC)、およびsi-EREGが商業的に合成されました。トランスフェクションアッセイは、細胞の対数成長段階でトランスフェクション試薬を用いて6ウェルプレートで実施されました。具体的には、阻害剤/ミミックまたは陰性対照群50 nMを1ウェルあたり125 μLのOpti-MEM培地に希釈し、5 μLのトランスフェクション試薬を125 μLのOpti-MEMに溶解させ、室温で15分間保管して複合体を形成しました。その後、その混合物を細胞に加えました。細胞はトランスフェクションから48時間後に採取され、その後の実験に用いられました。

定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCRアッセイ)

全RNAは製造元のプロトコルに従いTRIzol試薬を用いて単離され、サンプルには血清と細胞が含まれていました。逆転写では、PrimeScript逆転写酵素の製造プロトコルに従い、各反応に1μgの総RNAが使用されました。逆転写完了後、反応試薬としてSYBR-Green Real Masterミックスを用いたリアルタイムPCR装置で増幅反応が行われました。熱的循環パラメータは以下の通りで、95°Cで30秒の初期変性、その後95°Cで5秒、60°Cで30秒の40サイクルを行いました。qRT-PCRはすべてのサンプルに対して技術的三重法で実施されました。miRNAおよびmRNAレベルの定量的検出のために、サイクル閾値(Ct)値を内因性参照としてU6およびβアクチンを用いて正規化し、最終データ解析は2-ΔΔCT 法で定量化されました。qRT-PCRに使用されるプライマー配列は 補足表1に示されています。

トリゾル試薬は有害な化学物質です。非常に腐食性が高いです。直接接触すると皮膚や目に重度の火傷を負わせ、揮発性の煙は呼吸器を刺激することもあります。化学物質耐性ニトリル手袋、実験用コート、化学物質防洪ゴーグルの着用が必要です。これはフームフードでのみ使用可能です。廃液はラベル付きの密封プラスチック製化学廃棄物容器に保管され、地域の規制に従って適切に処分されます。

細胞生存率アッセイ

細胞生存率はCell Counting Kit-8(CCK-8)で評価されました。セルは5セル×10セル/ウェルの96ウェルプレートにプレートを施しました。0、24、48、72時間の培養時に、各ウェルに10μLのCCK-8溶液を加えました。細胞を37°Cで1時間インキュベートした後、各ウェルの光学密度は450nmで測定されました。

トランスウェルアッセイ

細胞移動能力は、8μmの孔径膜を持つTranswellチャンバーを用いて評価されました。簡単に、血清フリー培地を含む上部挿入物に5×10個の4 セル/ウェルを導入し、下部挿入物には完全な培地を補いました。チャンバーは37°Cで24時間培養されました。移動しなかった細胞は綿棒で優しく拭き取られました。下部表面に移動した細胞は4%ホルムアルデヒドで10分間固定され、0.1%の結晶バイオレットで20分間染色されました。最後に、膜を貫通した細胞を光学顕微鏡で観察し、数えました(×200)。各モデルごとに、重複しない5つの視野がランダムに選ばれてカウントされました。各実験群の移動細胞の平均数を計算・記録しました。

ホルムアルデヒド(発がん性物質、皮膚・呼吸器刺激物、揮発性有害有機化合物)。揮発性ガスは粘膜刺激、皮膚炎、アレルギー反応を引き起こすことがあります。すべての作業は、換気の良いフームフード内で行われなければなりません。耐化学手袋、実験用コート、防霧ゴーグル、活性炭呼吸器を着用してください。PFAを含む廃棄物は有害廃棄物規制に従って処理されるべきです。廃棄物は地域の規則に従って処分されるべきです。

クリスタルバイオレットは生物学的な染みです。皮膚から吸収されると有毒です。環境に長期的に有害な影響を及ぼします。皮膚に直接触れたり、ランダムな分泌物を避けてください。使い捨てのニトリル手袋と実験用コートを着用してください。

酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)

IL-1β、IL-6および腫瘍壊死因子α(TNF-α)レベルは、製品マニュアルに記載された運用ガイドラインに従いヒトELISAキットで測定されました。

デュアルルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ

TargetScanデータベースを活用してmiR-215-5pの候補標的遺伝子を予測しました。miR-215-5pと標的遺伝子EREGの相互作用はデュアルルシフェラーゼアッセイキットで解析され、野生型および変異型EREG配列を増幅し、pGL3ベクターにクローニングしました。その後、構築された組換えプラスミドをそれぞれmimic-NCまたはmiR-215-5p模倣でC28/I2細胞に共トランスフェクトしました。ルシフェラーゼ活性は48時間の潜伏後に検出されました。

RNA免疫沈殿(安らかに眠れ)

miR-215-5pとEREGの相互作用はEZ-Magna RIP Kitによって検証されました。手順は以下の通りです:まず細胞をRIP溶解液で溶解しました。その後、細胞溶解液をRIPバッファー内で抗アルゴノート2(Ago2)または抗免疫グロブリンG(IgG)抗体(ヒト)に結合した磁気ビーズと共培養しました。その後、RNAはプロテナーゼKで処理され、精製されました。最後に、miR-215-5pおよびEREGレベルをqRT-PCRを用いて測定しました。

統計

データ解析と画像プロットはSPSSとGraphPad Prismを用いて行われました。統計解析の前に分布の正規性を評価するためにシャピロ・ウィルク検定を適用しました。正規分布に基づく測定値は平均±標準偏差(SD)として表されました。2群比較には学生のt検定が用いられ、分散分析(ANOVA)とその後のTukeyの事後検定が複数群分析に用いられました。正規分布でない連続変数は中央値および四分位数範囲(IQR)として報告され、Mann-Whitney U検定を用いて比較されました。カテゴリ変数はパーセンテージ(n(%))で表され、グループ間差はカイ二乗検定で検証されました。miR-215-5pのOA診断効果は、受け手動作特性(ROC)曲線を用いて評価されました。miR-215-5pとOA患者の臨床的特徴との関連はカイ二乗検定で評価されました。OA発症のリスク要因は多変数ロジスティック回帰を用いて調査されました。miR-215-5pとEREGの関連はSpearman相関解析を用いて評価されました。P < 0.05は統計的に有意とされました。

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結果

基準的特徴

対照群には105名の患者が含まれ、そのうち男性58名(55.24%)、女性47名(44.76%)、平均年齢は12.57歳±52.81歳、BMIは24.25±2.71 kg/m²でした。OA群は110名の患者で、男性69名(62.73%)、女性41名(37.27%)で、平均年齢は12.33歳±54.42歳、BMIは24.88±3.51 kg/m²でした。OA群の追加ベースライン情報は 表1に示されています。

OA患者の血清におけるmiR-215-5pの発現特性および診断価値

OA患者では血清miR-215-5p発現がアップレギュレーションされました(P < 0.001、 図1A)。診断効果はR...

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ディスカッション

臨床現場で多い関節疾患であるOAは、糖尿病や認知症に次いで3番目に重要な有機的障害の原因となっています22,23。しかし、OAの病因は複雑であり、診断には臨床症状、画像検査、その他の手段の組み合わせが必要で、長い診断サイクルが患者の適時治療を深刻に遅らせます。したがって、OAの診断に利用可能なバイオマーカーを臨床的に探求することが重要です。

本研究では、miR-215-5pが高い発現を示しました。この発見は、心筋細胞損傷モデルでmiR-215-5pの増加を観察したXiongらの発見と一致しており、本研究結果の信頼性をさらに裏付けています。現時点では、骨孔症におけるmiR-215-5pの臨床研究は比較的少ない状態です。さらに、本研究の解析で示されたように、miR-215-5pはこのコホートで良好な診断効果を...

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開示事項

著者たちは本記事で論じた資料に対して金銭的または所有権的利益を一切持っていません。

謝辞

著者たちはこの研究に対して特定の資金援助を受けていません。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
96ウェルプレートCorning/USA3903
Anti-Ago2Abcam/USAAB_867543
RRID: ab186733
Anti-IgGAbcam/USAAB_10673832
RRID: ab133470
C28/I2軟骨細胞Merck Millipore/USASCC043
CCK-8キットBeyotime/中国C0038細胞生存能アッセイキット
クリスタルバイオレットSigma-Aldrich/USAV5265
DMEM/F12培地Gibco/USA11320033
Dual-LuciferaseレポーターアッセイキットPromega/USAE1910
EZ-Magna RIPキットMerck Millipore/USA17701
FBSThermo Fisher Scientific/USA26010074
ホルムアルデヒドSigma-Aldrich/USAF8775
Graphpad Prism 9.0GraphPad Software Inc. /USAhttps://www.graphpad.com/features
IL-1βSigma-Aldrich/USASRP3083
IL-1β ELISAキット南京建成/中国H002-1-2
IL-6 ELISAキット南京建成/中国H007-1-2
インキュベーターThermo Fisher Scientific/USABB150-2TCS-L
Inhibitor-NCGenePharma（カスタム合成）/中国https://www.genepharma.com/
Light Cycler 480Roche/スイスhttps://lifescience.roche.com/global/en/article-listing/article/lightcycler-480-system-technology.htmlリアルタイムPCR機器
Lipofectamine 3000Invitrogen/USAL3000015細胞トランスフェクションに使用されるトランスフェクション試薬
マイクロプレートリーダーThermo Fisher Scientific/USAVA000010C
顕微鏡Nikon/日本https://www.nikon.com.cn/sc_CN/
Mimic-NCGenePharma（カスタム合成）/中国https://www.genepharma.com/
MiR-215-5p阻害剤GenePharma（カスタム合成）/中国https://www.genepharma.com/
MiR-215-5pミミックGenePharma（カスタム合成）/中国https://www.genepharma.com/
Opti-MEMGibco/USA31985070
pGL3ベクターPromega/USAE1751
PrimeScriptリバーストランスクリプターゼTakara/日本2680逆転写キット
Si-EREGGenePharma（カスタム合成）/中国https://www.genepharma.com/
Si-NCGenePharma（カスタム合成）/中国https://www.genepharma.com/
SPSS 24.0IBM Corp/USAhttps://spssau.com/index.html
SYBR Green SupermixBio-Rad/USA1725121
TNF-α ELISAキット南京建成/中国H052-1-2
TranswellチャンバーCorning/USA3422
TRIzol試薬Thermo Fisher Scientific/USA15596026RNA分離試薬

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