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研究記事

アレルギー性鼻炎への罹患感受性とMir-146a Rs2910164との関連解析

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DOI:

10.3791/72136

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2026年9月15日

 ,  ,  , 
1Department of Otolaryngological, Longyan First Affiliated Hospital of Fujian Medical University

この記事について

サマリー

本研究は、miR-146a rs2910164多型とアレルギー性鼻炎（AR）の感受性の関係を明らかにすることを目的としています。血漿中のmiR-146aレベルの低下およびrs2910164 GG遺伝子型は、AR患者におけるARリスクの増加、炎症反応の増強、および臨床症状の重症化に関連しています。

要約

アレルギー性鼻炎（AR）は患者の生命を脅かすものではありませんが、生活の質（QOL）を著しく低下させます。MicroRNA-146a（miR-146a）は免疫調節および炎症反応において重要な役割を果たしますが、miR-146a rs2910164多型とARへの感受性との関係については、まだ十分に解明されていません。本ケースコントロール研究は、miR-146a rs2910164多型がARへの感受性に及ぼす影響を調査することを目的として設計されました。本研究には、非ARのボランティア180名とAR患者211名の計391名が参加しました。血漿miR-146aの発現量はRT-qPCRで測定し、rs2910164の遺伝子型はTaqMan-qPCR法を用いて検出しました。血清IgE、IL-4、IL-6、およびIL-10のレベルの検出にはELISAを用いました。miR-146aの発現量とTNSSスコア、RQLQスコア、および血清因子の濃度との間の線形相関をピアソン相関分析により評価しました。また、ロジスティック回帰分析を用いてARのリスク因子を特定しました。その結果、miR-146a rs2910164のGG遺伝子型およびGアレルは、健康な対照群よりもAR患者において有意に高頻度に見られました。血漿miR-146aレベルはAR患者で低下していました。特にGG遺伝子型を持つAR患者では血漿miR-146aレベルがより低く、より活性の高いアレルギー反応および炎症反応を示していました。miR-146aの発現は、アレルギー症状および臨床症状の重症度と密接に関連していました。ロジスティック回帰分析の結果、血清IgEおよびIL-4レベルがARの独立したリスク因子であり、IL-10およびmiR-146aの発現が独立した保護因子であることが示されました。AR患者では血漿miR-146aレベルの低下が認められ、miR-146a rs2910164のGG遺伝子型がARへの感受性を高めることが明らかになりました。

概要

アレルギー性鼻炎（AR）は、アレルゲンによって誘発される鼻粘膜の非感染性炎症性疾患である。ARの典型的な臨床症状には、鼻の痒み、鼻詰まり、水様性鼻漏、および頻回なくしゃみが含まれる1。より重症の場合、患者は嗅覚低下を経験することもあり、睡眠の質にまで影響を及ぼす場合がある。疫学データによれば、ARの世界的な有病率は年々増加しており、10%から25%に達している2。ARは生命を脅かす疾患ではないが、睡眠、学習、仕事に深刻な支障をきたし、生活の質（QOL）を著しく低下させ、個人および社会に重い経済的負担を強いる3。研究により、ARは喘息のリスク因子となることが確認されており、疾患が進行すると、患者は副鼻腔炎や鼻ポリープを発症しやすくなり、さらに疾患負荷が増大する4,5。したがって、ARの予防と制御は呼吸器疾患領域における重要な課題となっている。しかし、ARの病態生理は完全には解明されていない。ARの病態生理学的メカニズムの深い探索と、標的治療戦略の開発は極めて重要な意義を持つ。これは、現在早急に解決すべき科学的課題でもある。

ARの発症は環境要因および遺伝的要因に関連している6。現在の研究では一般的に、個人の遺伝的感受性とアレルゲン曝露環境の相乗効果がAR発症の核心的な駆動因子であると考えられている。Brozekらのチームは、身体の遺伝的感受性と環境曝露の相互作用がARの根本的な原因であることをさらに確認した2。ARの遺伝的メカニズム研究の分野では、遺伝子多型が次第に研究者の注目を集めている。遺伝子多型の主要な形態である一塩基多型（SNPs）は、生物における遺伝情報の変異の主要な原因である7。蓄積されたエビデンスは、IL-33 rs7044343におけるTT遺伝子型がARの予防および治療の潜在的な標的となり得ることを示している8。さらに、CD14プロモーターC-159T部位におけるTT遺伝子型は、ARのリスクを予測するマーカーとして機能する9。これは、主要な遺伝子SNPsがARのリスク評価、早期警告、および精密な予防と治療を実現するための重要な分子標的となり得ることを示唆している。これにより、ARの遺伝的感受性メカニズムをより深く理解するための重要な手がかりが得られる。

多くの研究により、マイクロRNA（miRNA）の異常発現が、広範な疾患の発症および進行における中心的な要因の一つであることが明らかになっています10。miRNAは体液中で安定して存在する特性を持つため、疾患診断のための非常に感度の高い分子マーカーとなります。miR-146aは、広範な生物学的機能を持つ非コードRNA分子の一種です11。rs2910164多型は、前駆体miR-146a配列のステムループ領域に位置しています。この部位の変異は、pre-miR-146aのプロセシングおよび成熟効率に影響を及ぼし、それによって成熟miR-146aの発現レベルを変化させ、下流の免疫応答および炎症反応に影響を与えます。先行研究では、miR-146aの過剰発現が、喘息マウスモデルにおける気道過敏性を有意に減少させ、感作リンパ球の活性化を抑制することが確認されています12。また、miR-146aは上皮成長因子受容体（EGFR）の活性を標的として抑制することで、副鼻腔炎の炎症性損傷を効果的に軽減できます13。さらに、miR-146aの過剰発現は、Toll様受容体4（TLR4）シグナル伝達経路を遮断することにより、ARマウスモデルの病理学的症状を緩和させることも可能です14。これらの知見は、呼吸器系疾患の調節におけるmiR-146aの重要な役割を強調しています。

遺伝子多型研究の既存の知見によれば、miR-146a rs2910164遺伝子座におけるGアレル頻度は気道過敏性と密接に関連していることが示されています15。このSNPは、韓国人集団における喘息リスクの潜在的なバイオマーカーとしても見なされています15。加えて、Jimenez-Moralesらのチームは、miR-146a rs2910164遺伝子座のCC遺伝子型が喘息に対する保護的に作用することを明らかにしました16。しかし、miR-146a rs2910164多型とアレルギー性鼻炎（AR）の感受性の関連を報告した適切な研究はありませんでした。したがって、本研究ではmiR-146a rs2910164の多型がARに及ぼす影響を検証し、ARの発症機序、臨床診断および治療のための新たな理論的根拠を提供することを目的としています。

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プロトコル

倫理声明：
すべての参加者は本実験の目的について十分な説明を受け、インフォームド・コンセント形式に署名した。本研究は福建医科大学龍岩第一附属病院の倫理委員会の承認を得た（承認番号：LYREC2023-k007-01）。すべての手順は、関連するガイドライン、規制、およびヘルシンキ宣言に従って実施された。

被験者の募集、適格基準、および検体採取
2023年1月、から2025年5月の間に、福建医科大学附属龍岩第一病院の耳鼻咽喉科外来から、ARと診断された計211名および健康な被験者（非AR）180名を募集した。ARの診断基準は、中国アレルギー学会のアレルギー性鼻炎診断・治療ガイドライン17を採用した。患者は、鼻の痒み、くしゃみ、鼻づまり、または鼻水など、2つ以上のARの臨床症状を示す必要があった。加えて、鼻粘膜検査で蒼白および浮腫が認められること、および皮膚プリックテスト（SPT）の結果または血清IgE検査の結果のいずれかが陽性であることが条件とされた。結果の正確性と一貫性を保証するため、SPTは外来のアレルゲン検査室にて専任スタッフによって実施された。すべてのAR患者に対し、医療スタッフの補助のもと、鼻炎・結膜炎生活の質質問票（RQLQ）および総鼻症状スコア（TNSS）による評価を行い、後の解析のためにスコアを記録した。

病院で定期健康診断を受けている健康なボランティアを非AR群として募集した。適格基準は、本人および家族にARの既往歴がないこと、喘息やその他のアレルギー性疾患の既往歴がないこと、慢性副鼻腔炎やその他の鼻腔内炎症性疾患がないこと、および過去1か月以内に呼吸器感染症にかかっていないこととした。さらに、重篤な心疾患、肝疾患、肺疾患、腎疾患、または悪性腫瘍の既往歴がある者は、本研究から除外した。

2群のボランティアから末梢静脈血サンプルを採取した。抗凝固処理を施した静脈血の一部を、DNA抽出および血漿RNAの抽出に使用した。また、別の静脈血分画を分離して血清を得て、血清関連因子（免疫グロブリンE (IgE)、インターロイキン-4 (IL-4)、IL-6、およびIL-10）の検出に使用した。

DNA抽出：
全血ゲノムDNA抽出キット（材料表を参照）を用いて、200 µLの末梢静脈血サンプルからDNAを抽出した。血液サンプルはリチウムヘパリン抗凝固管に採取し、分注して-20 °Cで凍結保存した。具体的な操作手順は、キットの説明書に厳密に従った。最終的に、100 µLの溶出バッファーを用いてDNAを溶出した。抽出したDNAサンプルの純度は、核酸/タンパク質分析計（分光光度計）で測定した（OD₂₆₀/OD₂₈₀比は1.8から2.0の間であった）。測定後のDNAサンプルは、後のジェノタイピング実験で使用するため-20 °Cで保存した。

ジェノタイプ検出
miR-146a rs2910164のジェノタイプ分布を検出するために、TaqMan SNP genotyping kitを使用しました。キットの詳細については消耗品リストに記載しています。PCRの全反応液量は10 µLとし、Master Mix 5 µL、タイピングプローブ・プライマー混合液 0.5 µL、鋳型DNA 10 ng、およびRNase-free waterを含めました。DNA増幅は、Roche LightCycler 480 II リアルタイム蛍光定量PCR装置を用いて行いました。反応条件は、95 °Cで10分間の予備変性後、40サイクル（95 °Cで15秒、60 °Cで1分）とし、FAM/VIC蛍光を60 °Cで読み取りました。増幅完了後、収集したFAM/VICの二重蛍光信号をLightCycler 480 Softwareで解析し、ジェノタイプデータを統計処理しました。FAM信号のみが検出された場合はホモ接合型ジェノタイプ、VIC信号のみが検出された場合は別のホモ接合型ジェノタイプ、両方の信号が検出された場合はヘテロ接合型ジェノタイプと判定します。異常な信号が検出されたサンプルや、繰り返し試験で結果が一致しなかったサンプルは再試験を行いました。品質管理のため、各実験では鋳型なしコントロールおよびポジティブコントロールの両方を併用しました。すべてのサンプルについて3回のテクニカルレプリケート（技術的反復）を実施しました。

RT-qPCR
専用のmiRNA抽出キットを用いて、100 µLの血漿から全血漿miRNAの抽出を行った。キットの情報は消耗品リストに記載している。RNA濃度は分光光度計を用いて測定した。抽出された高品質なmiRNAサンプルのOD₂₆₀/OD₂₈₀比は1.8から2.0の範囲であった。cDNAを合成するための逆転写には200 ngのRNAを用い、反応手順はキットの標準プロトコルに従った。逆転写は、42 °Cで60分間のインキュベーションおよび85 °Cで5分間の不活化を含む、全量20 µLの反応系で行った。qPCR反応は、既定のプロトコルに従い、全量20 µLで調製した。反応混合物の構成は、qPCRプレミックス10 µL、フォワードプライマー0.4 µL、リバースプライマー0.4 µL、cDNAテンプレート1 µL、およびRNaseフリー水8.2 µLとした。miR-146aおよび内部参照遺伝子U6に特異的なプライマーを使用した。増幅は、Roche LightCycler 480 II リアルタイム蛍光定量PCR装置を用いて行った。qPCRのサーマルサイクリング条件は、95 °Cで30秒間の事前変性後、95 °Cで5秒間の変性と60 °Cで30秒間のアニーリング・伸長を40サイクル繰り返した。すべてのサンプルについて3回のテクニカルレプリケート（技術的反復）を行った。実験データはLightCycler 480ソフトウェアを用いて解析した。U6を内部参照としてサンプル間の変動を補正し、まずΔCt（miR-146aのCt値 － U6のCt値）を算出し、次にΔΔCt（実験群のΔCt － 対照群のΔCt）を算出し、最終的に2⁻ΔΔCtによりmiR-146aの相対発現レベルを求めた。

ELISA
IgE、IL-4、IL-6、およびIL-10の血清レベルをELISAキットを用いて測定した。実験手順は取扱説明書に従った。具体的な手順は以下の通りである。まず、濃縮洗浄液を希釈し、標準品を段階希釈して標準曲線用の作動溶液を調製した。次に、50 µLの希釈液、標準溶液、および測定試料をウェルに添加し、37 °Cで60分間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを洗浄バッファーで3回洗浄した。続いて、酵素結合抗体作動溶液を50 µL添加し、プレートを37 °Cで30分間インキュベートした。インキュベーション完了後、液を廃棄してウェルを再度洗浄し、次いで呈色溶液を添加して、暗所で37 °Cで15分間インキュベートした。停止液を添加した後、マイクロプレートリーダーを用いて450 nmでの吸光度を測定した。試料濃度は標準曲線に基づいて算出した。各試料は3回ずつ測定した。変動係数が10%未満のデータを有効とした。品質管理のため、実験中にブランクウェルおよびコントロールウェルを設定した。キットの検出範囲および感度は、製造元のマニュアルに規定された基準に準拠していた。

データ統計
実験データはSPSSおよびGraphPad Prism 9ソフトウェアを用いて解析した。データは平均値 ± 標準偏差（mean ± SD）として示した。連続変数の正規性はShapiro-Wilk検定を用いて評価し、分散の均一性はLevene検定を用いて評価した。2群間の連続変数の比較には独立試料t検定を用いた。多群間の比較には一元配置分散分析（one-way ANOVA）に続きTukeyのポストホック検定を行い、2つの独立した因子の主効果およびそれらの相互作用を評価するために二元配置分散分析（two-way ANOVA）を適用した。外れ値は3標準偏差ルールに基づいて特定し、除外した。本研究において欠損データは検出されなかった。ARに対するmiR-146aの診断能を解析するために、受信者動作特性（ROC）曲線を用いた。関連するROCパラメータおよび95%信頼区間は、組み込みの統計アルゴリズムを用いて算出した。miR-146aの発現量と血清関連因子のレベルとの線形相関を測定するために、ピアソン相関分析を用いた。ARのリスク因子をスクリーニングするために、単変数および多変数ロジスティック回帰分析を実施した。単変数解析でp < 0.05であった変数を多変数ロジスティック回帰モデルに組み込んだ。p < 0.05を統計的に有意であると見なした。

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結果

被験者の特性および遺伝子型分布
2群の被験者の臨床ベースラインデータを統計的に解析した。その結果、IgE、IL-4、IL-6、およびIL-10の血清レベルに有意な差が認められた。非ARボランティア群と比較して、AR患者群では血清IgE、IL-4、およびIL-6の濃度が上昇し、IL-10レベルは低下していた(Table 1)。miR-146a rs2910164の遺伝子型分布をTaqMan-qPCR法を用いて検出した。解析の結果、非AR群と比較してAR患者群では、rs2910164のGG遺伝子型（χ2=7.018, OR (95% CI) = 0.471 (0.269-0.825), p=0.008）およびGアレル（χ2=7.474, OR (95% CI) = 0.637 (0.506-0.894), p=0.006）の頻度が高かった。rs2910164遺伝子座における遺伝子型分布はハーディー・ワインベルグ平衡に従っていた（pHWE = 0.191...

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ディスカッション

ARは呼吸器系の慢性的なアレルギー性炎症性疾患である。ARの核心的なメカニズムは、体がアレルゲンに曝露した後、鼻粘膜における炎症性病変がIgEによって媒介されることにある17,18。臨床症状は主に鼻の痒み、鼻づまり、くしゃみ、および水様性鼻汁であり、患者の生活の質（QOL）を著しく低下させる。疫学および遺伝学的研究により、遺伝的感受性がARの発症および進行に不可欠かつ極めて重要な影響を及ぼすことが確認されている19。本研究ではさらに、miR-146a rs2910164多型がARへの感受性と密接に関連しており、rs2910164のGG遺伝子型が病原性遺伝子型である可能性が明らかになった。AR患者で観察された血清中のIgE、IL-4、およびIL-6濃度の低下と、IL-10レベルの減少は、疾患の免疫病理学的特性と一致するアレルギー反応および炎症反応の増強を示している。

先行研究により、miR-146a SNPが関節リウマチ...

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開示事項

本論文に開示すべき事項はありません。

データの可用性：
本研究で生成または分析されたすべてのデータは、補足ファイルとして本記事に含まれています。詳細については、責任著者に直接お問い合わせください。

著者の寄与：
YMYは、概念化および設計、データの取得または分析および解釈に実質的な貢献をし、原稿の起草に関与した。YYHは、データの取得、データ分析および統計分析を支援した。GMLおよびJCWは、結果の解釈に貢献し、原稿を批判的に校閲した。すべての著者が最終原稿を読み、承認した。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
15mL遠心チューブCorning430791血漿分離、サンプルの分注、核酸抽出操作用
Applied Biosystems TaqMan Genotyping Master MixThermo Fisher Scientific43713552× SNPジェノタイピング用に最適化された濃縮マスターミックスであり、ホットスタートTaqポリメラーゼ、dNTPs、マグネシウムイオン、反応バッファー、およびROXリファレンス色素を含有している。手動によるシステム調製は不要である。上記のTaqMan SNP Genotyping Assayと互換性があり、SNP増幅および蛍光ジェノタイピングのための安定した酵素反応系を提供し、良好な再現性と明確なクラスター結果を実現する。
Applied Biosystems TaqMan SNP ジェノタイピングアッセイ (rs2910164, miR-146a)Thermo Fisher ScientificC__15946974_10ヒトmiR-146a rs2910164遺伝子座のSNPジェノタイピング用設計済みプライマーおよびプローブミックス。特異的PCRプライマーと2種類のMGB蛍光プローブを含有している。VICがCアレルを、FAMがGアレルを標識する。単一の反応チューブ内で3つのジェノタイプ（CC、CG、GG）を正確に識別することができ、qPCR装置を用いたエンドポイント・アレル識別に適している。
BDリチウムヘパリン抗凝固剤採血管BD Vacutainer367884臨床生化学、救急検査、および血液学研究
Graphpad 米国/専門的な科学グラフの作成 & 統計ソフト、生物学・医学の標準ソフト、コーディング不要。主な強み：t検定、分散分析（ANOVA）、生存解析、非線形回帰（例：用量反応曲線）。qPCR、ウェスタンブロット、細胞アッセイ向けに、出版品質のグラフ（棒グラフ、散布図、生存曲線）を作成可能。
免疫グロブリンE (IgE) ELISAキット建城H108-1-2適用：免疫応答、アレルギー性疾患研究
インターロイキン-10 (IL-10) ELISAキット建城H010-1-2応用：炎症、免疫調節、臨床バイオマーカー研究
インターロイキン-4 (IL-4) ELISAキット建城H005-1-2研究分野：炎症、Th2免疫応答、アレルギー反応
インターロイキン-6 (IL-6) ELISAキット建城H007-1-2応用：炎症、免疫調節、臨床バイオマーカー研究
LightCycler 480 ソフトウェア (v1.5 /v1.6)Roche Diagnostics/ワンクリックでのqPCRデータ収集、定量解析、融解曲線解析、およびSNPジェノタイピング（TaqManエンドポイント法＋HRM）を可能にする、Roche社の公式ソフトウェア。
miRcute Enhanced miRNA cDNA 第一鎖合成キットTIANGENKR211-02あらゆる成熟miRNAの逆転写に適応
miRcute 血清/血漿 miRNA 抽出・単離キットTIANGENDP503適用サンプル：ヒト血清、血漿、細胞培養上清
Roche LightCycler 480 Instrument II（リアルタイムPCRシステム）Roche Diagnostics05015278001qPCR定量 + SNPジェノタイピング（TaqMan法を含む） + HRM高解像度融解曲線分析
SPSS 27.0アメリカ合衆国/社会科学・医学統計向けのオールインワン統計ソフト。メニュー駆動型（コーディング不要）で、大規模サンプルに最適。 & 複雑な設計。主な機能：記述統計、分散分析（ANOVA）、回帰分析、カイ二乗検定、生存分析、信頼性分析、サンプルサイズ計算。データクリーニングをサポート。 & 臨床、調査、疫学データのマルチフォーマットインポート（Excel/CSV）。
SuperReal PreMix Plus (SYBR Green)TIANGENFP205-02高特異性強化マスターミックス。H-Bond因子を含む最適化緩衝液によりプライマーダイマーを最小限に抑制 & 非特異的反応；LightCycler 480 II用ホットスタートTaq + ROX；高感度 & 再現性；低発現遺伝子、複雑な試料、ハイスループット遺伝子型判定に最適。
Thermo Scientific Multiskan FC マイクロプレートフォトメーターThermo51119180ハイエンド・マルチモードプレートリーダー；吸光度（450 nmを含む）、蛍光、化学発光；直線性 0–4 Abs (±（2%）を450 nmで測定し、精度SDを算出する&吸光度 <0.001；96/384ウェルプレートに対応、自動ダイナミックレンジ設定；ELISA、細胞生存率測定、免疫測定法、分子間相互作用解析に最適。
Thermo Scientific NanoDrop One UV-Vis分光光度計Thermo/ゴールドスタンダード超小型量UV-Vis分光光度計; 1–2 μL サンプル、キュベット不要。核酸（260 nm）、タンパク質（280 nm）、OD600を濃度とともに直接測定。 & 純度比（A260/A280、A260/A230）；フルスペクトラムスキャン 190–850 nm、自動校正、タッチスクリーン。qPCR、NGS、タンパク質精製QCに最適。
全血ゲノムDNA抽出キットTIANGENDP304-03適用サンプル：末梢血全血、血液細胞、組織サンプル

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