ここでは、急性胆管炎における3つのアウトカム特異的なタスク、すなわち一般病棟での敗血症予測、一般病棟での院内死亡率予測、およびICU入室後28日死亡率予測のための、解釈可能な機械学習ワークフローについて解説します。このワークフローには、特徴量選択、モデル比較、SHAPによる解釈、回帰分析、およびノモグラムの構築が統合されています。
研究記事
敗血症を合併した急性胆管炎のリスク因子解析および死亡率予測のための機械学習モデル
* These authors contributed equally
この記事について
サマリー
要約
本研究では、急性胆管炎における敗血症に関連する要因を検討し、敗血症および死亡率に関するアウトカム特化型のモデルを構築した。2施設における患者1,999名（一般病棟入院患者1,561名、ICU入院患者438名）のデータをレトロスペクティブに解析した。各予測タスクにおいて、データをトレーニングコホートと内部検証コホートに7:3の比率で分割した。ロジスティック回帰（LR）、ランダムフォレスト（RF）、サポートベクターマシン（SVM）、およびExtreme Gradient Boosting（XGBoost）モデルを構築して比較し、解釈にはShapley Additive Explanations（SHAP）を用いた。敗血症は、一般病棟患者の544名（34.85%）およびICU患者の299名（68.3%）に認められた。一般病棟における敗血症予測では、LRが最高の内部検証AUC（0.826；トレーニングAUC 0.893）を達成した。敗血症は、一般病棟コホートにおける院内生存率の低下、およびICUコホートにおける28日生存率の低下と関連していた。ICU 28日死亡率ノモグラムには、Acute Physiology Score III（APS III）、ヘモグロビン（Hb）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、乳酸（Lac）、総ビリルビン（TBil）、アルブミン、敗血症の状態、および腎機能障害を組み込み、AUC 0.840を得た。一般病棟の院内死亡率ノモグラムには、アルブミン、腎機能障害、敗血症の状態、血中尿素窒素（BUN）、TBil、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）を組み込み、AUC 0.904を得た。内部検証されたこれらのモデルは、アウトカム特化型のリスク層別化において予備的な識別能を示した。臨床実装には、前向きな多施設共同外部検証が必要である。
概要
急性胆管炎は、胆道閉塞と細菌増殖によって引き起こされる、生命を脅かす可能性のある胆道感染症である1。1877年にシャルコーによって「肝熱」として初めて記載され、その典型的な症状はシャルコー三徴（発熱、右季上腹部痛、黄疸）である。重症例では、低血圧と意識障害が加わったレイノルズ五徴として現れることがある2。一般的な原因として、総胆管結石、胆道狭窄、胆道腫瘍、寄生虫による閉塞が挙げられ、その約半数を総胆管結石が占めている1。胆道閉塞は胆汁の停滞と管内圧の上昇を引き起こし、それが胆管上皮バリアを損ない、細菌の移行を促進し、炎症を誘発する3。全体の死亡率は約2.7%から10%の範囲であるが、重症例では50%に達することがある4。重症の急性胆管炎では、細菌やエンドトキシンが血流に入り込み、全身性炎症や敗血症を引き起こす可能性がある。
敗血症は、感染に対する宿主反応の調節不全によって引き起こされる生命を脅かす臓器不全を特徴とし、多臓器不全へと進行することがあります5。世界全体で、年間推定4,890万件の敗血症症例が発生しており、敗血症に関連する死亡者は全死亡者の約19.7%を占めています6。救急およびクリティカルケアの進歩にもかかわらず、敗血症による死亡率は依然として高いままです7。急性胆管炎の診断および重症度分類には、東京ガイドライン2018（TG18）が広く用いられています2。しかし、併発した敗血症の特定や不良な転帰の予測は依然として困難です14。したがって、リスク層別化アプローチを改善することで、より綿密な評価が必要な患者の特定に役立つ可能性があります。
先行研究により、血液学的指標および肝機能・腎機能の測定値が、急性胆管炎の重症度および予後の潜在的なマーカーであることが特定されています8。Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) スコアは、臓器不全を定量化するために広く用いられており、敗血症において予後予測能を有しています9。APACHE III の急性生理学的構成要素である Acute Physiology Score III (APS III) は、生理学的異常を要約し、ICU患者における死亡リスク評価に寄与します10。心血管疾患、糖尿病、慢性肝疾患などの併存疾患は、不良な転帰のリスクをさらに高める可能性があります11。それにもかかわらず、急性胆管炎における敗血症および死亡に関するアウトカム特異的な予測モデルに関するエビデンスは依然として限られています。
構造化された臨床データに機械学習を適用し、複雑なパターンの特定やリスク推定の支援を行う事例が増えています12,13。これに基づき、我々は3つの異なるタスク、すなわち一般病棟における敗血症の予測、一般病棟における院内死亡の予測、およびICU入室後28日死亡の予測を目的とした、解釈可能な機械学習モデルを開発し、内部的に検証しました。LR、RF、SVM、およびXGBoostを比較し、SHAPを用いて特徴量重要度の定量化および個々の予測の根拠を説明しました。本研究の目的は、臨床的意思決定システムの構築ではなく、アウトカム別の予測性能とモデルの解釈可能性を評価することでした。これらのモデルを日常的な臨床利用に検討するためには、前向きな多施設共同外部検証が必要です。
プロトコル
本研究はヘルシンキ宣言の原則に準拠して実施されました。また、浜海県人民病院の倫理委員会による承認を得ています（承認番号：2024-BHKYLL-055）。
方法論
患者
2020年1月から2024年8月の間に、Binhai County People's HospitalおよびHuai'an Second People's Hospitalの2施設において急性胆管炎と診断された成人1,999名をレトロスペクティブに登録した。これらの患者のうち、1,561名は一般病棟で管理され、438名はICUに入院した。本研究プロトコルは、Binhai County People's Hospitalの倫理委員会によって承認された（承認番号：2024-BHKYLL-055）。各参加者または法定代理人から書面によるインフォームドコンセントを得た。
患者の適格基準は、(1) 医師により急性胆管炎と診断されていること、(2) 18歳以上であること、および (3) 関連するアウトカムに関する完全な診療録およびフォローアップデータがあることとした。
以下のいずれかに該当する患者は除外した：(1) 生存率に大幅な影響を及ぼすと考えられる併存悪性腫瘍がある、(2) インフォームドコンセントを提供できない、または (3) フォローアップ不能となった。
臨床データの収集およびフォローアップ
臨床的特徴および検査データは、浜海県人民病院および淮安市第二人民病院の診療録から遡及的に抽出された。人口統計学的変数および既往歴には、性別、年齢、心血管疾患、糖尿病、肝炎、肝硬変、高脂血症、および脳卒中が含まれた。一般病棟またはICUへの入院後、最初に利用可能であった検査測定項目は、白血球数（WBC）、血小板数（PLT）、ヘモグロビン（Hb）、アルブミン、ナトリウム、カリウム、クロール、乳酸（Lac）、総ビリルビン（TBil）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、クレアチニン（CR）、および血中尿素窒素（BUN）であった。記録された介入には、胆道ステント留置術、内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）、および経皮的ドレナージが含まれた。疾患重症度の指標には、SOFAスコア、APS III、および人工呼吸器管理の必要性が含まれた。血液検体は、標準化された自動検査手順を用いて処理された。生存して退院した患者は、フォローアップが必要な場合に外来受診または電話連絡を通じて追跡された。敗血症の状態は、入院期間を通じてSepsis-3基準に従って評価された。したがって、敗血症群には入院時に敗血症であった患者と、その後敗血症を発症した患者の両方が含まれた。敗血症の正確な発症時間が不明であり、最終的な一般病棟敗血症モデルに院内滞在期間が保持されていたため、同モデルにおいて統一的な前向き入院時予測ランドマークを設定することはできなかった。したがって、本モデルは遡及的な院内リスク層別化モデルとして解釈されるべきである。
結果
本研究では、関連しているが異なる3つの予測タスクを評価した。主要評価項目は、Sepsis-3基準を用いて判定した、急性胆管炎で一般病棟に入院した患者における入院中の敗血症の状態とした。副次評価項目は、一般病棟コホートにおける全原因による院内死亡（退院前の死亡と定義）および、ICUコホートにおける全原因による28日死亡（ICU入室後28日以内の死亡と定義）とした。
統計解析
各連続変数の分布はShapiro-Wilk検定を用いて評価した。正規分布に従う変数は平均値 ± 標準偏差で表記し、独立標本Studentのt検定を用いて比較した。分散の均一性の仮定が満たされない場合は、Welchのt検定を用いた。非正規分布の変数は中央値および四分位範囲（IQR）で表記し、Wilcoxon順位和検定を用いて比較した。カテゴリー変数は件数と割合で表記し、適宜カイ二乗検定またはFisherの直接確率検定を用いて比較した。すべての検定は両側検定とし、P < 0.05を統計的に有意とみなした。
患者を敗血症の有無によって層別化した。一般病棟コホートでは、多変数ロジスティック回帰を用いて敗血症に関連する因子を特定し、結果をオッズ比（OR）および95%信頼区間（CI）として報告した。一般病棟コホートにおける院内生存率、およびICUコホートにおける28日生存率について、敗血症ありの患者とない患者の間で比較するため、カプラン・マイヤー曲線およびログランク検定を用いた。2つのコホートに対して個別にCox比例ハザードモデルを適合させ、結果をハザード比（HR）および95% CIとして報告した。
段階的に調整した4つのCoxモデルを構築した。モデル1は未調整とした。モデル2は年齢および性別で調整した。モデル3では、さらに高血圧、糖尿病、心不全、脳卒中、および腎障害で調整した。一般病棟コホートにおけるモデル4では、さらにWBC、Hb、PLT、albumin、CR、BUN、AST、ALT、ナトリウム、カリウム、クロール、およびLacで調整した。ICUコホートにおけるモデル4では、これらの重症度スコアがICU患者のみで利用可能であったため、APS IIIおよびSOFAを追加した。
各予測タスクにおいて、固定ランダムシード500を用いて、対応する完全ケースデータセットをトレーニングコホートと内部検証コホートに7:3の比率で分割した。すべての特徴量選択手順はトレーニングコホートのみで実施し、内部検証コホートを予測因子の選択に使用することはなかった。トレーニングコホート内では、10分割交差検証を用いたLASSO回帰とBorutaアルゴリズムを用いて候補予測因子を特定した。LASSOでは、lambda.minにおいて係数が非ゼロの予測因子を保持した。Borutaは最大5,000回のイテレーションまで独立して実行した。得られた候補予測因子を共通して使用し、各タスクに対してLR、RF、SVM、XGBoostの4つのモデルを構築した。二値の臨床変数は0または1としてエンコードした。LR、RF、またはXGBoostのフィッティング前に、手動での正規化や変換は行わなかった。LASSOおよびSVMのスケーリングは、それぞれのソフトウェア実装のデフォルト設定に従い、トレーニングコホートから得られた前処理パラメータを内部検証コホートにそのまま適用した。オーバーサンプリング、アンダーサンプリング、合成少数サンプリング手法（SMOTE）、または手動で指定したクラス重み付けは使用しなかった。最良のモデルは、各アルゴリズムの完全に最適化されたバージョンではなく、事前に指定した4つの実装の中で内部検証における総合的な性能が最も高いモデルと定義した。構築したトレーニングコホートモデルを、その後内部検証コホートで評価した。ワークフローの詳細はSupplementary Figure 1に、実装の詳細については Supplementary Table 1に記載している。
モデルの性能は、受信者動作特性曲線下面積（AUC）、感度、特異度、再現率、F1スコア、および正解率を用いて評価した。AUCは、あらゆる分類しきい値における判別能を要約したものであり、0.5は判別能がないこと、1.0は完全な判別能があることを示す。選択したしきい値において、真陽性（TP）および真陰性（TN）は正しく分類された陽性例および陰性例であり、偽陽性（FP）および偽陰性（FN）は誤って分類された例である。二値分類における再現率と同等である感度はTP/(TP + FN)、特異度はTN/(TN + FP)、適合率はTP/(TP + FP)、F1スコアは2 × 適合率 × 再現率/(適合率 + 再現率)、正解率は(TP + TN)/(TP + TN + FP + FN)として算出した。陽性クラスは、一般病棟敗血症予測モデルでは敗血症（1とコード化）、一般病棟院内死亡率モデルでは院内死亡（1とコード化）、ICU 28日死亡率モデルでは28日以内の死亡（1とコード化）とした。対応する陰性クラスは、それぞれ敗血症の不在、生存退院、および28日生存（すべて0とコード化）とした。
構造化された臨床データに対する相補的な戦略を代表させるため、4つの教師あり機械学習アルゴリズムを選択した。LRは、加法的な線形関連性を評価するための解釈可能なリファレンスモデルとして用いた。RFは、分散を抑えつつ非線形関係や相互作用をモデル化できるバギングベースのアンサンブル学習として用いた。SVMは、中規模のデータセットにおいて非線形な決定境界を適応させることができるマージンベースの分類器として用いた。XGBoostは、高次の相互作用や非線形パターンを捉えることができる正則化ブースティングアルゴリズムとして用いた。すべてのアルゴリズムにおいて、同一の候補予測変数セットを使用し、各予測タスクについて同一のトレーニングコホートおよび内部検証コホートで評価を行った。
各アウトカムにおいて最も性能が高かったモデルを用いてSHAP解析を行い、全般的な特徴量の重要性を定量化し、個々の予測結果を説明した。ノモグラムの作成は、アウトカムに応じた手順に従った。一般病棟での敗血症アウトカムについては、候補となる予測因子を多変量ロジスティック回帰モデルに投入し、P < 0.05で統計的に有意であった変数を最終的なノモグラムに組み込んだ。2つの死亡率アウトカムについては、追加のP値に基づく除外は行わず、対応する最高性能モデルの全般的なSHAP特徴量重要性の結果に基づいて予測因子を選定した。
遡及的なデータベース構築において、関連する解析に必要な臨床データ、検査データ、または転帰データが欠落しているレコードは、最終的な解析データセットに組み込む前に除外されました。詳細なエントリー前スクリーニングログは保存されていなかったため、データ欠損により除外されたレコード数および元の変数レベルでの欠損パターンを再構成することはできませんでした。最終的な一般病棟コホート（n = 1,561）およびICUコホート（n = 438）において、対応する解析に使用された変数に欠損値はなく（欠損率0%）、統計的な補完は行いませんでした。一般病棟患者1,561名全員を敗血症および院内死亡率の解析に含め、ICU患者438名全員を28日死亡率の解析に含めました。最終データセットにおける変数レベルの完全性は、付録表2に記載しています。
機械学習分析は、機械学習分析プラットフォームを用いて実施した。従来の統計分析は、オープンソースの統計計算環境および統計ソフトを用いて行った。すべての統計検定は両側検定とし、P < 0.05 を統計的に有意であると見なした。
結果
研究コホートのベースライン特性
本研究には、急性胆管炎で入院した1,999名の患者が含まれており、その内訳は一般病棟コホートが1,561名、ICUコホートが438名であった。一般病棟コホートでは、544名の患者に敗血症の発症または合併が認められ、1,017名は認められなかった。ICUコホートでは、299名の患者に敗血症が認められ、139名は認められなかった。敗血症の状態によって層別化したベースライン特性をTable 1に示す。一般病棟コホートにおいて、敗血症ありの患者は敗血症なしの患者と比較して、年齢が高く、カリウム、AST、CR、BUNの値が高かった（すべて P < 0.05）。一方で、Hb、PLT、アルブミンは低かった（すべて P < 0.05）。糖尿病、心不全、高脂血症、腎障害、および入院期間の長期化は、敗血症ありの患者でより一般的であるか、あるいは程度が大きかった（すべて P < 0.05）。脳卒中、高血圧、および肝炎については、群間で有意な差は認められなかった。ICUコホートにおいて、敗血症ありの患者は敗血症なしの患者と比較して、カリウム、TBil、AST、CR、BUNが高く、アルブミンが低かった（すべて P < 0.05）。腎障害およびICU滞在期間の長期化も敗血症の状態に関連していた（P < 0.05）が、評価したその他の併存疾患に有意な差は認められなかった。SOFAスコアおよびAPS IIIスコアは、敗血症なしのICU患者よりも敗血症ありのICU患者で高かった（ともに P < 0.05）。
一般病棟における敗血症予測のための特徴量選択
一般病棟のデータセットを、1,092人の患者からなるトレーニングコホートと、469人の患者からなる内部検証コホートに分割した。敗血症のアウトカムについて、トレーニングコホートには敗血症患者380人と非敗血症患者712人が含まれ、内部検証コホートには敗血症患者164人と非敗血症患者305人が含まれていた。一般病棟における院内死亡率について、トレーニングコホートには死亡例56人と生存者1,036人が含まれ、内部検証コホートには死亡例24人と生存者445人が含まれていた。ICUのトレーニングコホートには306人の患者（28日以内に死亡した76人と生存者230人）が含まれ、内部検証コホートには132人の患者（28日時点で死亡例33人と生存者99人）が含まれていた。一般病棟での敗血症予測において、当初27個の変数を検討した。Borutaを用いて、変数を「重要であることが確認された」、「暫定的」、「却下」に分類した(Figure 1A)。albumin、腎障害、入院期間、CR、WBC、PLT、心不全、年齢、Hbの11個の変数が重要であると分類された。10分割交差検証を用いたLASSO回帰により、19個の候補特徴量が保持された(Figures 1B,C)。その後、特徴量選択の結果と臨床的意義を併せて検討し、BUN、CR、WBC、PLT、年齢、心不全、albumin、腎障害、入院期間、Hb、肝硬変の11個の候補予測因子を導き出した。
一般病棟における敗血症予測のためのモデル比較およびSHAP解釈
同一のトレーニングコホートおよび内部検証コホートを用いて、一般病棟における敗血症予測タスクに対するLR、RF、SVM、およびXGBoostの比較を行った（図2）。トレーニングコホートのAUCは、LRが0.893、RFが0.853、SVMが0.718、XGBoostが0.767であり、対応する内部検証のAUCはそれぞれ0.826、0.787、0.647、0.737であった（図2A,B）。評価した4つのモデルの中で、LRが内部検証において最高のAUCおよび最高の総合的な性能を示したため、さらなる解析の対象として選択された。詳細な性能指標は付随表3に記載している。評価した閾値確率の範囲内において、決定曲線分析ではLRがより高いネットベネフィットを示すことが示され（図2D）、キャリブレーションプロットでは予測された敗血症確率と実際の敗血症確率との一致が認められた（図2E）。これらの知見は内部検証に基づくものであり、日常的な臨床実装への準備が整ったことを確定させるものではない。
選択したLRモデルを解釈するためにSHAP解析を用いました。図2C,Fは、モデルの推定値に対する全体的な影響度順に並べられた予測因子の全体的な寄与度を示しています。重要度の降順に、予測因子はBUN、CR、WBC、PLT、年齢、心不全、アルブミン、腎損傷、入院期間、Hb、および肝硬変でした。図2Gは、患者レベルのフォースプロットを示しています。赤色の特徴は敗血症の推定確率を上昇させ、青色の特徴はそれを低下させました。f(x)という項は、ベースラインの期待値に対する個人のモデル出力を表しています。
一般病棟における敗血症ノモグラムの構築
特徴選択後に保持された候補予測因子を、多変量ロジスティック回帰モデルに投入しました（表 2）。P < 0.05で有意であった変数（腎不全、心不全、WBC、PLT、アルブミン、および入院期間）を最終的なノモグラムに組み込みました（図 3A）。このノモグラムのAUCは0.791であり（図 3B）、キャリブレーションプロットでは、予測された敗血症の確率と実際に観察された確率との間に一致が見られました（図 3C）。
敗血症と生存転帰の関連性
敗血症の状態による生存率の比較には、カプランマイヤー曲線を用いた（図 4）。ICUコホートでは、敗血症を伴う患者は、伴わない患者よりも28日生存率が悪かった（図 4A; log-rank P < 0.001）。一般病棟コホートでは、敗血症を伴う患者は、伴わない患者よりも院内生存率が悪かった（図 4B; log-rank P < 0.001）。
敗血症と死亡率との関連を評価するために、段階的に調整した4つのCox比例ハザードモデルを用いた（表3）。一般病棟コホートにおいて、未調整モデル（モデル1：HR, 4.48; 95% CI, 2.53-7.95; P < 0.001）では、敗血症は院内死亡率と関連していた。この関連性は、年齢および性別で調整した後（モデル2：HR, 4.11; 95% CI, 2.31-7.32; P < 0.001）、さらに併存疾患を追加して調整した後（モデル3：HR, 3.51; 95% CI, 1.94-6.35; P < 0.001）、および検査変数で調整した後（モデル4：HR, 2.18; 95% CI, 1.15-4.15; P = 0.018）でも維持された。ICUコホートでは、敗血症はモデル1（HR, 5.94; 95% CI, 3.00-11.76; P < 0.001）、モデル2（HR, 5.89; 95% CI, 2.98-11.67; P < 0.001）、モデル3（HR, 4.81; 95% CI, 2.41-9.61; P < 0.001）、およびモデル4（HR, 4.54; 95% CI, 2.22-9.29; P < 0.001）において、28日死亡率と関連していた。これらの結果は、カプラン-マイヤー分析の結果と一致していた。
死亡率モデルのための特徴量選択
一般病棟における院内死亡およびICUでの28日死亡の候補予測因子を選択するために、BorutaおよびLASSOが用いられた（図5）。ICU 28日死亡率について、Borutaにより、APS III、TBil、PLT、ALT、敗血症の有無、Hbを含む10個の重要な変数が特定された（図 5A）。10分割交差検証を用いたLASSOにより、15個の候補特徴量が抽出された（図5B、C）。特徴量選択の手順と臨床的関連性の両方を考慮し、8つの予測因子（APS III、Hb、ALT、Lac、TBil、敗血症の状態、腎不全、およびアルブミン）を保持した。一般病棟における院内死亡については、6つの予測因子（アルブミン、腎不全、敗血症の状態、BUN、TBil、およびAST）を保持した（図5D–F).
死亡率アウトカムに関するモデル比較およびSHAP解析
対応するトレーニングコホートおよび内部検証コホートを用いて、ICU 28日死亡率に対するLR、RF、SVM、およびXGBoostの比較を行った（Figure 6）。トレーニングコホートのAUCは、LRが0.831、RFが0.883、SVMが0.481、XGBoostが0.862であり、対応する内部検証AUCはそれぞれ0.773、0.810、0.322、0.805であった（Figures 6A,B）。検証AUCおよび全体的なパフォーマンス指標に基づき、RFが最高の性能を持つモデルとして選出された。詳細な結果はSupplementary Table 4に示されている。評価した閾値確率の範囲内において、決定曲線分析（decision-curve analysis）はRFに潜在的なネットベネフィットがあることを示したが（Figure 6D）、キャリブレーションでは、予測された28日死亡確率と実際の観測値との間に中程度の相関しか認められなかった（Figure 6E）。グローバルSHAP分析による予測因子の順位は、APS III、Hb、ALT、Lac、TBil、albumin、sepsis status、kidney injuryの順であった（Figures 6C,F）。Figure 6Gに、代表的な患者レベルの説明を示す。
一般病棟における院内死亡率について、トレーニングコホートのAUCはLRが0.951、RFが0.873、SVMが0.641、XGBoostが0.902であり、対応する内部検証AUCはそれぞれ0.900、0.829、0.564、0.871であった（図7A,B）。LRが最高の内部検証AUCを達成し、最良のパフォーマンスを示すモデルとして選択された。詳細な結果は補足表4に示されている。評価した閾値確率の範囲内において、決定曲線分析ではLRに潜在的なネットベネフィットが認められ（図7D）、キャリブレーションでは、予測された院内死亡確率と実際の院内死亡確率との間に中程度の一致が示された（図7E）。グローバルSHAP解析により、予測因子の順位は、 albumin、kidney injury、sepsis status、BUN、TBil、ASTの順となった（図7C,F）。図7Gに、代表的な患者レベルの説明を示す。
ICU 28日死亡率および一般病棟院内死亡率ノモグラムの構築
最高性能の死亡率モデルにおけるグローバルSHAP特徴量重要度に基づいて優先順位を付けられた予測因子を用いて、個別のノモグラムを構築した（図 8）。ICU 28日死亡率ノモグラムには、APS III、Hb、ALT、Lac、TBil、アルブミン、敗血症の状態、および腎障害を組み込んだ（図 8A）。その結果、AUCは0.840となり（図 8B）、キャリブレーションにより、研究コホート内における予測死亡率と実際の28日死亡率の確率が一致していることが示された（図 8C）。一般病棟の院内死亡率ノモグラムには、アルブミン、腎障害、敗血症の状態、BUN、TBil、およびASTを組み込んだ（図 8D）。その結果、AUCは0.904となり（図 8E）、キャリブレーションにより、研究コホート内における予測死亡率と実際の院内死亡率の確率が一致していることが示された（図 8F）。これらの推定値は内部検証のみから導出されたものであるため、暫定的なものと考えられ、独立した外部コホートでの確認が必要である。
アウトカムイベントに対するモデル複雑性の評価
モデルの複雑性は、各トレーニングコホートにおけるアウトカムイベント数と、対応する最終的なノモグラムにおける予測因子数を比較することで評価した。一般病棟の敗血症予測モデルには、380件の敗血症イベントと6つの予測因子が含まれていた（予測因子1つあたり63.3イベント）。一般病棟の院内死亡率モデルには、56件の死亡と6つの予測因子が含まれ（予測因子1つあたり9.3イベント）、ICUの28日死亡率モデルには、76件の死亡と8つの予測因子が含まれていた（予測因子1つあたり9.5イベント）。したがって、敗血症モデルにおけるイベントの支持は十分であったが、2つの死亡率モデルではより限定的であり、一般的に引用される「予測因子1つあたり約10イベント」という経験則に近い値となった。
データの利用可能性：
本研究で使用したすべての匿名化済み患者レベルデータは、本論文に添付された補足ファイルで公開されています。補足表5には一般病棟コホートのデータが、補足表6には集中治療室コホートのデータが含まれています。投稿前に、すべての直接的な個人識別情報およびその他の潜在的な識別情報は削除されています。
図1: 急性胆管炎患者における一般病棟用敗血症予測モデルの特徴量選択。(A>) Boruta特徴量選択分析、(B,C>) LASSO係数パスおよび10分割交差検証分析。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 2: 急性胆管炎患者における一般病棟での敗血症予測のための機械学習モデルの比較および解釈。(A,B) 訓練コホートおよび内部検証コホートにおける候補機械学習モデルのROC曲線；(C,F) 予測因子の寄与に関するグローバルSHAP分析；(D) 決定曲線分析；(E) キャリブレーション曲線；(G) 代表的な患者に対する個別のSHAP説明。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 3一般病棟における敗血症予測ノモグラムの構築および評価 (A) ノモグラム； (B) ROC曲線；(C検量線 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 4: 敗血症の有無で層別化した急性胆管炎患者のカプラン・マイヤー生存曲線。(A>) ICUコホートにおける敗血症ありの患者となしの患者の28日生存率の比較、(B>) 一般病棟コホートにおける敗血症ありの患者となしの患者の院内生存率の比較。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 5: ICU 28日死亡率および一般病棟院内死亡率モデルにおける特徴量選択。 (A) ICU 28日死亡率に関するBoruta特徴量選択解析。 (B,C) ICU 28日死亡率に関するLASSO係数パスおよび10分割交差検証解析。 (D) 一般病棟院内死亡率に関するBoruta特徴量選択解析。 (E,F) 一般病棟院内死亡率に関するLASSO係数パスおよび10分割交差検証解析。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 6: 急性胆管炎患者におけるICU 28日死亡率に関する機械学習モデルの比較と解釈。(A,B) 学習コホートおよび内部検証コホートにおける候補機械学習モデルのROC曲線；(C,F) 予測因子の寄与に関するグローバルSHAP分析；(D) 決定曲線分析；(E) 校正曲線；(G) 代表的な患者に対する個別のSHAP説明。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図7急性胆管炎患者における一般病棟での院内死亡率に関する機械学習モデルの比較と解釈。 (A、B) トレーニングコホートおよび内部検証コホートにおける候補機械学習モデルのROC曲線；(C, F) 予測因子の寄与に関するグローバルSHAP解析； (D決定曲線分析；（E検量線；G）代表的な患者における個別のSHAP説明。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 8: ICU 28日死亡率および一般病棟院内死亡率ノモグラムの構築と評価。(A–C) ICU 28日死亡率のノモグラム、ROC曲線、およびキャリブレーション曲線；(D–F) 一般病棟院内死亡率のノモグラム、ROC曲線、およびキャリブレーション曲線。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
表1：組み入れ患者のベースライン特性。臨床的および検査的特性を、一般病棟コホートとICUコホートに分けて提示し、敗血症ありの患者となしの患者の間で比較した。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
表2：胆管炎患者における敗血症の多因子解析略語：WBC：白血球；PLT：血小板。p値が0.05未満の数値は太字で示している。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
表3：敗血症と胆管炎患者の予後との関係 モデル1は未調整。モデル2は年齢および性別で調整。モデル3はさらに高血圧、糖尿病、心不全、脳卒中、および腎障害で調整。一般病棟コホートでは、モデル4はさらにWBC、Hb、PLT、アルブミン、CR、BUN、AST、ALT、ナトリウム、カリウム、クロール、およびLacで調整。ICUコホートでは、モデル4はさらにAPS III、SOFA、WBC、Hb、PLT、アルブミン、CR、BUN、AST、ALT、ナトリウム、カリウム、クロール、およびLacで調整。HR：ハザード比、CI：信頼区間、APS III：Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III、SOFA：Sequential Organ Failure Assessment、WBC：白血球数、Hb：ヘモグロビン、PLT：血小板数、CR：クレアチニン、BUN：血中尿素窒素、AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ、Lac：乳酸。太字の値はP < 0.05で統計的有意であることを示す。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足図1：研究全体の概要および機械学習ワークフロー。 急性胆管炎の患者を一般病棟コホートとICUコホートに分け、一般病棟での敗血症、一般病棟での院内死亡、およびICUでの28日死亡の3つの予測タスクを定義した。各タスクにおいて、特徴量選択の前にデータをトレーニングコホートと内部検証コホートに7:3の比率で分割した。LASSOおよびBorutaをトレーニングコホートのみで実施し、その後、LR、RF、SVM、およびXGBoostを構築し比較した。内部検証の性能に基づいて最適モデルを選出し、SHAPを用いて解釈した。一般病棟敗血症のノモグラムには多変量ロジスティック回帰で保持された変数を使用し、死亡率のノモグラムにはグローバルSHAP特徴量重要度で優先順位付けされた予測因子を使用した。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
補足表1：計算実装の詳細、前処理手順、特徴量選択の設定、および機械学習モデルのパラメータ。略語：AUC、受信者動作特性曲線下面積；FN、偽陰性；FP、偽陽性；ICU、集中治療室；LASSO、Least Absolute Shrinkage and Selection Operator；LR、ロジスティック回帰；RF、ランダムフォレスト；SHAP、Shapley Additive Explanations；SMOTE、合成少数派オーバーサンプリング技法；SVM、サポートベクターマシン；TN、真陰性；TP、真陽性；XGBoost、Extreme Gradient Boosting。注：機械学習解析は、もともとクラウドベースのプラットフォームを通じて実施されました。その後、プラットフォームのアップグレードが行われたため、過去のバックエンドパッケージの正確なビルド番号へのアクセスができなくなりました。したがって、現在のPythonパッケージバージョンを、元の解析で使用されたバージョンとして遡及的に報告することはできませんでした。上記のアルゴリズム値は、文書化されたプリセットパラメータ設定を表しており、結果に特化したハイパーパラメータ最適化を示すものではありません。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
補足表2：最終的な一般病棟およびICU分析データセットにおける変数レベルのデータ完備性。最終的なデータセットにおいて、該当する分析に含まれる変数に欠損値はなく、統計的な補完は行われていない。必要なデータが欠損していたレコードは、遡及的なデータベース構築時に除外されており、入力前の除外件数および元の欠損パターンは保持されていない。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
補足表3：急性胆管炎患者における一般病棟での敗血症予測のための候補機械学習モデルの性能急性胆管炎患者における敗血症予測における機械学習モデルの有効性の評価。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
補足表4：急性胆管炎患者における一般病棟内死亡およびICU 28日死亡に関する候補機械学習モデルの性能。トレーニングコホートおよび内部検証コホートにおけるLR、RF、SVM、XGBoostの性能を、AUC、感度、特異度、再現率、F1スコア、および正解率を用いてまとめている。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足表5：一般病棟コホートの匿名化済み患者レベルデータ。このデータセットには、敗血症および院内死亡率の解析に使用された臨床的および実験室的な変数（variables）が含まれています。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足表6：ICUコホートの匿名化された患者レベルデータ。このデータセットには、28日死亡率の解析に使用された臨床的および検査的変数が含まれています。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
急性胆管炎は、生命を脅かす可能性のある胆道感染症です。軽症例では治療への反応が良いことが多いものの、重症例では死亡率が50%に達することが報告されています1,5。敗血性ショックを発症した場合、死亡率は40%に近づく可能性があります14。敗血症は、感染がもはや胆道系に限定されず、全身性炎症や多臓器不全へと急速に進行する可能性があることを示しています。したがって、特にICUでのケアを必要とする患者において、敗血症および不良な転機に関連する因子を特定することが重要です。
本研究に含まれた1,999人の患者のうち、843人（42.17%）が敗血症を発症していたか、あるいは発症しました。その割合は、一般病棟コホートで34.85%、ICUコホートで68.3%であり、ICUで割合が高かったことは、ベースラインの疾患重症度がより高かったことを反映していると考えられます。敗血症を伴う患者は高齢である傾向があり、これは先行研究の結果と一致しており、加齢に伴う生理的機能の低下、免疫機能の障害、および併存疾患の負担増に関連している可能性があります。15 Liuら16は、年齢、人工呼吸器装着期間、糖尿病、凝固異常、および収縮期血圧を用いて、急性胆管炎における敗血症のロジスティック回帰ノモグラムを開発しました。報告されたAUCは、トレーニングコホートで0.700、検証コホートで0.647でした。本研究において、LRはトレーニングコホートで0.893、内部検証コホートで0.826のAUCを達成しました。その後、腎不全、心不全、WBC、PLT、アルブミン、および入院期間を用いて、より簡潔な一般病棟用敗血症ノモグラムを構築し、0.791のAUCを得ました。我々の最高性能の機械学習モデルの内部検証AUCは、数値上は以前に発表されたノモグラムよりも高かったものの、対象集団、予測因子、データソース、および検証手順が異なるため、この比較は間接的なものです。比較性能および汎用性を確立するには、独立した外部検証が必要です。
逐次調整後も敗血症は死亡率との関連が認められ、急性胆管炎における予後的関連性が支持された。敗血症は、感染に対する宿主反応の調節不全によって引き起こされる、生命を脅かす臓器機能障害と定義される17。内皮細胞、炎症、酸化ストレス、および凝固の異常が、臓器機能障害や不良な転帰に寄与している可能性がある18,19。ICUにおける28日死亡率ノモグラムには、APS III、Hb、ALT、Lac、TBil、アルブミン、敗血症の有無、および腎障害が組み込まれ、AUCは0.840であった。一般病棟における院内死亡率ノモグラムには、アルブミン、腎障害、敗血症の有無、BUN、TBil、およびASTが組み込まれ、AUCは0.904であった。Schneiderらは、急性胆管炎死亡リスクモデルにおいて平均クロスバリデーションAUC 0.915を報告している。この値は一般病棟ノモグラムの値と数値的に類似しているが、モデルの開発および評価に使用されたコホートが異なるため、直接的な比較は不適切である。
APS IIIはAPACHE IIIの急性生理学的構成要素であり、重症患者における生理学的乱れの重症度を要約したものである10。重症疾患および敗血症における予後評価において、APS IIIとSOFAの有効性が検討されている20,21,22。TG18では、発熱、WBC数、ビリルビン、アルブミンを含む臨床所見および検査所見を用いて、急性胆管炎の診断および早期の重症度評価を行うことが推奨されている。しかし、急性胆管炎患者において敗血症のスクリーニングを行う際には、全身性炎症反応症候群の基準が追加的な情報を提供する場合がある14。また、高齢の急性胆管炎患者において、低いHb値が死亡率と関連していることも報告されている23。乳酸は組織低灌流および臓器不全の臨床的に重要なマーカーであり、敗血症時には、その濃度上昇が酸素供給の障害、代謝の変化、およびクリアランスの低下を反映している可能性がある24,25。
ビリルビンおよびアミノトランスフェラーゼ濃度の低下は、急性胆管炎における早期死亡率との関連がこれまで報告されている26。胆道閉塞は胆汁停滞と管内圧の上昇を引き起こす。血中へのビリルビンの逆流は胆汁排泄能の低下を反映しており、一方でアミノトランスフェラーゼの上昇は、胆汁酸毒性、炎症、または二次的な肝虚血によって引き起こされる肝細胞障害を示唆している可能性がある。
急性胆管炎における敗血症または死亡率の従来のリスクモデルは、微生物学的培養結果など、容易に利用できない可能性のある限定的な予測因子や変数のセットに依存することがありました16,27。アウトカム特異的なモデルでは、主にルーチンで記録された臨床変数および検査変数が使用されていましたが、これらの変数のタイミングと可用性は設定によって異なっていました。APS IIIはICUでのみ利用可能であり、入院時の入院期間は分かっていませんでした。したがって、これらのモデルの実用的価値は、明確に定義された予測時点において前向きに評価される必要があります。腎機能障害は、急性胆管炎における全死因死亡率と独立して関連しているため、臨床的に重要なままです28。
単一のアルゴリズムに依存するのではなく、段階的なモデリングフレームワークを用いました。LASSOとBorutaを相補的な特徴量選択法として使用しました。LASSOは係数の縮小を通じて次元数と共線性を減少させ、一方でBorutaは、非線形関係や相互作用に関与する変数を含む、すべての関連予測因子の特定を目的として設計されています。その後、同じ候補予測因子と同一のトレーニング/内部検証分割を用いて、LR、RF、SVM、およびXGBoostを構築しました。モデル選択においては、トレーニング性能だけでなく内部検証性能を重視しました。これにより過学習は軽減されますが、完全に排除することはできません。また、予測リスクと観察リスクの一致度を評価し、閾値確率における潜在的なネットベネフィットを評価するために、キャリブレーション分析および決定曲線分析も実施しました。
一般病棟における敗血症予測では、LRが内部検証で最高のAUCを達成し、本データセットにおいてはより複雑な非線形アルゴリズムが追加的な予測能を提供しなかったことが示唆されました。アルゴリズムの性能はサンプルサイズ、予測因子の分布、ハイパーパラメータの設定、およびコホートの特性に依存するため、この結果は非線形な関連性を否定するものではありません。各タスクで最高の性能を示したモデルにSHAPを適用し、グローバルな特徴量重要度の定量化および患者レベルの推定値の説明を行いました。本フレームワークは、アウトカムおよび設定に特化した3つのモデル（一般病棟敗血症予測モデル、一般病棟院内死亡率モデル、ICU 28日死亡率モデル）で構成されています。敗血症ノモグラムには多変量ロジスティック回帰で有意であった変数を保持させましたが、死亡率ノモグラムでは、P値に基づく追加の除外を行わず、グローバルなSHAP特徴量重要度によって優先順位付けされた予測因子を使用しました。このアプローチにより、各設定で利用可能な情報を予測因子セットに反映させることができ、APS IIIのようなICU特有の指標を一般病棟の患者に適用することを回避しました。とはいえ、これらの内部検証済みモデルはリスク層別化のための研究ツールであり、因果モデルとして解釈したり、臨床判断の代用としたりすべきではありません。
これら3つのモデルは、それぞれ異なる設定、アウトカム、および評価時点に対応しています。一般病棟における敗血症予測モデルには、腎障害、心不全、WBC、PLT、アルブミン、および入院期間が組み込まれています。入院時点では入院期間が不明であり、また敗血症の正確な発症時間が記録されていないため、本モデルは入院時の予測ツールではなく、後方視的な院内リスク層別化モデルとして解釈されるべきです。一般病棟における院内死亡率モデルには、アルブミン、腎障害、敗血症の状態、BUN、TBil、およびASTが組み込まれており、入院中にこれらの変数が得られた後にのみ算出可能です。ICU 28日死亡率モデルには、APS III、Hb、ALT、Lac、TBil、アルブミン、敗血症の状態、および腎障害が組み込まれており、ICU入室後に必要な情報が揃った段階で評価できます。ノモグラムは予測因子の値を推定アウトカム確率に変換し、一方でSHAPは個々の変数の寄与度を説明します。現時点では、内部検証済みのこれらのモデルは、固定的な治療推奨ではなく、連続的なリスク推定値を提供する研究ツールとして見なされるべきです。これらは、Sepsis-3基準、TG18に基づく評価、および臨床的判断を補完することを目的としており、日常的な実装の前には、前向きな多施設共同外部検証が必要です。
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、レトロスペクティブな設計であるため、選択バイアス、欠損データバイアス、測定のばらつき、および残留交絡が生じている可能性がある。敗血症の分類は既存の診療録に依存しており、発症時間の不確実性によって誤分類が起こった可能性がある。解析データベースの構築前に、必要なデータが不十分な記録は除外されたが、詳細なエントリー前スクリーニングログは保存されていなかった。そのため、これらの除外件数を定量化することや、一般病棟コホートとICUコホートの間で元の欠損パターンを比較することはできなかった。最終的なデータセットに欠損値は含まれていなかったが、データの完備性が疾患の重症度や転帰に関連していた場合、完全ケース選択によってバイアスが導入された可能性がある。臨床検査値は、必ずしも入院、敗血症の発症、または治療に対して一律のタイミングで測定されたわけではなく、抗菌薬治療、胆道ドレナージ、臓器サポートなどの介入が、検査値と死亡率の両方に影響を与えた可能性がある。院内死亡率は退院や転院の慣行に影響を受けた可能性があり、一方で28日死亡率の確認はフォローアップの完備性に依存していた。測定された共変量による調整では、未測定の交絡や時間変動する交絡を排除することはできず、したがって、報告された関連性は因果関係として解釈されるべきではない。
第二に、患者は2つの施設から募集されましたが、モデルの性能評価はランダムな内部検証分割のみを用いて行われました。そのため、報告された性能は楽観的である可能性があり、他の施設や集団への汎用性は依然として不透明です。時間的および地理的に独立したコホートを用いた前向きな多施設共同検証が必要です。加えて、敗血症の正確な発症時刻が不明であったため、入院時に存在していた敗血症と入院中に発症した敗血症を区別することができず、敗血症発症前後の入院期間を算出することができませんでした。入院期間が予測因子として含まれているため、一般病棟における敗血症予測モデルは、入院時のモデルや前向きなイベント発生時間モデルではなく、後向きな院内リスク層別化モデルとして解釈されるべきです。
第三に、LR、RF、SVM、およびXGBoostは確立されたアルゴリズムであり、本研究では新しいアーキテクチャや最適化フレームワークを導入したわけではありません。これらは、構造化された臨床データに適した、相補的な線形、マージンベース、バギング、およびブースティング戦略を代表させるために意図的に選択されました。しかしながら、分析をこれらのアルゴリズムに限定したことで、他の非線形パターンや相互作用の検出が制限された可能性があります。今後の研究では、解釈可能なブースティング手法やスタッキングアンサンブル、あるいは他のアルゴリズムを評価することが考えられ、その改善度はAUCのみではなく、外部データによる識別能、キャリブレーション、およびネットベネフィットによって判断されるべきです。
第四に、候補となるアルゴリズムにはあらかじめ指定されたデフォルトのハイパーパラメータが使用されており、系統的なハイパーパラメータ最適化は行われませんでした。したがって、観察された差異はこれらのプリセット実装間の比較を反映したものであり、各アルゴリズムで達成可能な最高の性能を表しているとは限りません。今後の研究では、入れ子状の交差検証（nested cross-validation）をグリッド、ランダム、またはベイズ的なハイパーパラメータ最適化と組み合わせ、外部検証を通じて改善を確認すべきです。
5点目に、モデルの複雑さを軽減するために特徴量選択と内部検証を用いたが、一般病棟およびICUの死亡率モデルにおける予測因子あたりのトレーニングイベント数は、それぞれ9.3および9.5に留まった。これらの比率は、回帰モデリングにおいて一般的に引用される下限値に近く、そのため、過学習、不安定な推定値、および不正確な検証性能の可能性を排除できない。より多くの死亡イベントを含む、より大規模な独立コホートが必要である。
最後に、SHAPは適合モデルによる予測の解釈性を向上させますが、予測因子とアウトカムの間の因果関係を立証することはできません。したがって、提案されたモデルは臨床決定システムではなく、内部的に検証されたリスク層別化ツールとして見なされるべきです。それらの臨床的有用性と汎用性については、前向きの独立コホートにおける評価が必要です。
要約すると、急性胆管炎患者において、敗血症は一般病棟コホートにおける院内生存率の低下、およびICUコホートにおける28日生存率の低下と関連していた。アウトカムおよび設定に特化した3つのモデル、すなわち一般病棟向け敗血症予測モデル、一般病棟向け院内死亡率モデル、およびICU向け28日死亡率モデルが開発された。これらのモデルは内部検証において識別能を示し、SHAPを用いることで、個々の予測因子がモデルの推定値にどのように寄与しているかを特徴づけることができた。しかし、死亡イベント数が限定的であること、レトロスペクティブな設計であること、および外部検証が行われていないことから、これらの知見は暫定的なものであり、過学習の影響を受けている可能性がある。日常的な臨床導入の前には、前方視的な多施設共同外部検証が必要である。
開示事項
著者らは、競合する金銭的または非金銭的な利益がないことを宣言します。原稿の校閲において、言語編集、文法、明瞭性、および構成の補助としてChatGPT（OpenAI）を使用しました。研究データの生成や分析、または独立した科学的結論の導出にAIは使用されていません。AIによって支援されたすべての内容は著者らによって厳格にレビューおよび検証されており、著者らが原稿の正確性、完全性、および独創性について全責任を負います。参加への同意：すべての参加者またはその法的代理人から、書面によるインフォームドコンセントを得ました。
謝辞
データ解析および執筆にご協力いただいたすべての共同研究者に感謝いたします。資金提供：本研究は、Jiangsu Medical Collegeの2024年度大学・地方政府共同イノベーション研究プロジェクト（202491011, 202491007）、および常州市科学技術局（CJ20239026, CJ20244028）の支援を受けました。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| Boruta (R package) | [version/CRAN] | トレーニングコホート内で実行される特徴量選択アルゴリズム | |
| glmnet / LASSO (R package) | [version/CRAN] | 特徴量選択のための10分割交差検証を用いたLASSO回帰 | |
| R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.3.2 | オープンソースの統計計算環境 |
| SHAP implementation | [version] | モデル解釈のためのShapley Additive Explanations | |
| Stata | StataCorp | version 17.0 | 従来的な解析のための統計ソフトウェア |
| XGBoost implementation | [version] | Extreme Gradient Boostingモデル | |
| Xsmart Analysis platform | [version] | 機械学習解析プラットフォーム |
参考文献
- An Z, Braseth AL, Sahar N. Acute cholangitis: causes, diagnosis, and management. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50:403–14.
- Gravito-Soares E, et al. Clinical applicability of Tokyo Guidelines 2018/2013 in diagnosis and severity evaluation of acute cholangitis and determination of a new severity model. Scand J Gastroenterol. 2018;53:329–34.
- Cianci P, Restini E. Management of cholelithiasis with choledocholithiasis: endoscopic and surgical approaches. World J Gastroenterol. 2021;27:4536–54.
- Lan Cheong Wah D, Christophi C, Muralidharan V. Acute cholangitis: current concepts. ANZ J Surg. 2017;87:554–59.
- Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018;392:75–87.
- Rudd KE, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395:200–11.
- Xie J, et al. The epidemiology of sepsis in Chinese ICUs: a national cross-sectional survey. Crit Care Med. 2020;48:e209–e218.
- Wilkins T, Agabin E, Varghese J, Talukder A. Gallbladder dysfunction: cholecystitis, choledocholithiasis, cholangitis, and biliary dyskinesia. Prim Care. 2017;44:575–97.
- Qiu X, Lei YP, Zhou RX. SIRS, SOFA, qSOFA, and NEWS in the diagnosis of sepsis and prediction of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2023;21:891–900.
- Knaus WA, et al. The APACHE III prognostic system: risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest. 1991;100:1619–36.
- Pötter-Lang S, et al. Modern imaging of cholangitis. Br J Radiol. 2021;94:20210417. doi:10.1259/bjr.20210417.
- Banerjee S. Generating complex explanations for artificial intelligence models: an application to clinical data on severe mental illness. Life (Basel). 2024;14:807. doi:10.3390/life14070807.
- Karako K, Tang W. Applications of and issues with machine learning in medicine: bridging the gap with explainable AI. Biosci Trends. 2024;18:497–504.
- Beliaev AM, Zyul'korneeva S, Rowbotham D, Bergin CJ. Screening acute cholangitis patients for sepsis. ANZ J Surg. 2019;89:1457–61.
- Fathi M, Markazi-Moghaddam N, Ramezankhani A. A systematic review on risk factors associated with sepsis in patients admitted to intensive care units. Aust Crit Care. 2019;32:155–64.
- Liu Q, et al. A nomogram for predicting the risk of sepsis in patients with acute cholangitis. J Int Med Res. 2020;48:300060519866100. doi:10.1177/0300060519866100.
- Singer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801–10.
- Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:361–70.
- Mitchell E, Pearce MS, Roberts A. Gram-negative bloodstream infections and sepsis: risk factors, screening tools and surveillance. Br Med Bull. 2019;132:5–15.
- Fan S, Ma J. The value of five scoring systems in predicting the prognosis of patients with sepsis-associated acute respiratory failure. Sci Rep. 2024;14:4760. doi:10.1038/s41598-024-55257-5.
- Pérez-Fernández X, et al. Clinical variables associated with poor outcome from sepsis-associated acute kidney injury and the relationship with timing of initiation of renal replacement therapy. J Crit Care. 2017;40:154–60.
- Lambden S, Laterre PF, Levy MM, François B. The SOFA score—development, utility and challenges of accurate assessment in clinical trials. Crit Care. 2019;23:374. doi:10.1186/s13054-019-2663-7.
- Inan O, Sahiner ES, Ates I. Factors associated with clinical outcome in geriatric acute cholangitis patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27:3313–21.
- Bakker J, Postelnicu R, Mukherjee V. Lactate: where are we now? Crit Care Clin. 2020;36:115–24.
- Brooks GA. The science and translation of lactate shuttle theory. Cell Metab. 2018;27:757–85.
- Salek J, Livote E, Sideridis K, Bank S. Analysis of risk factors predictive of early mortality and urgent ERCP in acute cholangitis. J Clin Gastroenterol. 2009;43:171–75.
- Schneider J, et al. Mortality risk for acute cholangitis (MAC): a risk prediction model for in-hospital mortality in patients with acute cholangitis. BMC Gastroenterol. 2016;16:15. doi:10.1186/s12876-016-0428-1.
- Lee TW, et al. Incidence, risk factors, and prognosis of acute kidney injury in hospitalized patients with acute cholangitis. PLoS One. 2022;17:e0267023. doi:10.1371/journal.pone.0267023.