ここでは、急性胆管炎における3つのアウトカム特異的なタスク、すなわち一般病棟での敗血症予測、一般病棟での院内死亡率予測、およびICU入室後28日死亡率予測のための、解釈可能な機械学習ワークフローについて解説します。このワークフローには、特徴量選択、モデル比較、SHAPによる解釈、回帰分析、およびノモグラムの構築が統合されています。
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研究記事
* These authors contributed equally
ここでは、急性胆管炎における3つのアウトカム特異的なタスク、すなわち一般病棟での敗血症予測、一般病棟での院内死亡率予測、およびICU入室後28日死亡率予測のための、解釈可能な機械学習ワークフローについて解説します。このワークフローには、特徴量選択、モデル比較、SHAPによる解釈、回帰分析、およびノモグラムの構築が統合されています。
本研究では、急性胆管炎における敗血症に関連する要因を検討し、敗血症および死亡率に関するアウトカム特化型のモデルを構築した。2施設における患者1,999名（一般病棟入院患者1,561名、ICU入院患者438名）のデータをレトロスペクティブに解析した。各予測タスクにおいて、データをトレーニングコホートと内部検証コホートに7:3の比率で分割した。ロジスティック回帰（LR）、ランダムフォレスト（RF）、サポートベクターマシン（SVM）、およびExtreme Gradient Boosting（XGBoost）モデルを構築して比較し、解釈にはShapley Additive Explanations（SHAP）を用いた。敗血症は、一般病棟患者の544名（34.85%）およびICU患者の299名（68.3%）に認められた。一般病棟における敗血症予測では、LRが最高の内部検証AUC（0.826；トレーニングAUC 0.893）を達成した。敗血症は、一般病棟コホートにおける院内生存率の低下、およびICUコホートにおける28日生存率の低下と関連していた。ICU 28日死亡率ノモグラムには、Acute Physiology Score III（APS III）、ヘモグロビン（Hb）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、乳酸（Lac）、総ビリルビン（TBil）、アルブミン、敗血症の状態、および腎機能障害を組み込み、AUC 0.840を得た。一般病棟の院内死亡率ノモグラムには、アルブミン、腎機能障害、敗血症の状態、血中尿素窒素（BUN）、TBil、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）を組み込み、AUC 0.904を得た。内部検証されたこれらのモデルは、アウトカム特化型のリスク層別化において予備的な識別能を示した。臨床実装には、前向きな多施設共同外部検証が必要である。
急性胆管炎は、胆道閉塞と細菌増殖によって引き起こされる、生命を脅かす可能性のある胆道感染症である1。1877年にシャルコーによって「肝熱」として初めて記載され、その典型的な症状はシャルコー三徴（発熱、右季上腹部痛、黄疸）である。重症例では、低血圧と意識障害が加わったレイノルズ五徴として現れることがある2。一般的な原因として、総胆管結石、胆道狭窄、胆道腫瘍、寄生虫による閉塞が挙げられ、その約半数を総胆管結石が占めている1。胆道閉塞は胆汁の停滞と管内圧の上昇を引き起こし、それが胆管上皮バリアを損ない、細菌の移行を促進し、炎症を誘発する3。全体の死亡率は約2.7%から10%の範囲であるが、重症例では50%に達することがある4。重症の急性胆管炎では、細菌やエンドトキシンが血流に入り込み、全身性炎症や敗血症を引き起こす可能性がある。
敗血症は、感染に対する宿主反応の調節不全によって引き起こされる生命を脅かす臓器不全を特徴とし、多臓器不全へと進行することがあります5。世界全体で、年間推定4,890万件の敗血症症例が発生しており、敗血症に関連する死亡者は全死亡者の約19.7%を占めています6。救急およびクリティカルケアの進歩にもかかわらず、敗血症による死亡率は依然として高いままです7。急性胆管炎の診断および重症度分類には、東京ガイドライン2018（TG18）が広く用いられています2。しかし、併発した敗血症の特定や不良な転帰の予測は依然として困難です14。したがって、リスク層別化アプローチを改善することで、より綿密な評価が必要な患者の特定に役立つ可能性があります。
先行研究により、血液学的指標および肝機能・腎機能の測定値が、急性胆管炎の重症度および予後の潜在的なマーカーであることが特定されています8。Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) スコアは、臓器不全を定量化するために広く用いられており、敗血症において予後予測能を有しています9。APACHE III の急性生理学的構成要素である Acute Physiology Score III (APS III) は、生理学的異常を要約し、ICU患者における死亡リスク評価に寄与します10。心血管疾患、糖尿病、慢性肝疾患などの併存疾患は、不良な転帰のリスクをさらに高める可能性があります11。それにもかかわらず、急性胆管炎における敗血症および死亡に関するアウトカム特異的な予測モデルに関するエビデンスは依然として限られています。
構造化された臨床データに機械学習を適用し、複雑なパターンの特定やリスク推定の支援を行う事例が増えています12,13。これに基づき、我々は3つの異なるタスク、すなわち一般病棟における敗血症の予測、一般病棟における院内死亡の予測、およびICU入室後28日死亡の予測を目的とした、解釈可能な機械学習モデルを開発し、内部的に検証しました。LR、RF、SVM、およびXGBoostを比較し、SHAPを用いて特徴量重要度の定量化および個々の予測の根拠を説明しました。本研究の目的は、臨床的意思決定システムの構築ではなく、アウトカム別の予測性能とモデルの解釈可能性を評価することでした。これらのモデルを日常的な臨床利用に検討するためには、前向きな多施設共同外部検証が必要です。
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本研究はヘルシンキ宣言の原則に準拠して実施されました。また、浜海県人民病院の倫理委員会による承認を得ています（承認番号：2024-BHKYLL-055）。
方法論
患者
2020年1月から2024年8月の間に、Binhai County People's HospitalおよびHuai'an Second People's Hospitalの2施設において急性胆管炎と診断された成人1,999名をレトロスペクティブに登録した。これらの患者のうち、1,561名は一般病棟で管理され、438名はICUに入院した。本研究プロトコルは、Binhai County People's Hospitalの倫理委員会によって承認された（承認番号：2024-BHKYLL-055）。各参加者または法定代理人から書面によるインフォームドコンセントを得た。
患者の適格基準は、(1) 医師により急性胆管炎と診断されていること、(2) 18歳以上であること、および (3) 関連するアウトカムに関する完全な診療録およびフォローアップデータがあることとした。
以下のいずれかに該当する患者は除外した：(1) 生存率に大幅な影響を及ぼすと考えられる併存悪性腫瘍がある、(2) インフォームドコンセントを提供できない、または (3) フォローアップ不能となった。
臨床データの収集およびフォローアップ
臨床的特徴および検査データは、浜海県人民病院および淮安市第二人民病院の診療録から遡及的に抽出された。人口統計学的変数および既往歴には、性別、年齢、心血管疾患、糖尿病、肝炎、肝硬変、高脂血症、および脳卒中が含まれた。一般病棟またはICUへの入院後、最初に利用可能であった検査測定項目は、白血球数（WBC）、血小板数（PLT）、ヘモグロビン（Hb）、アルブミン、ナトリウム、カリウム、クロール、乳酸（Lac）、総ビリルビン（TBil）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、クレアチニン（CR）、および血中尿素窒素（BUN）であった。記録された介入には、胆道ステント留置術、内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）、および経皮的ドレナージが含まれた。疾患重症度の指標には、SOFAスコア、APS III、および人工呼吸器管理の必要性が含まれた。血液検体は、標準化された自動検査手順を用いて処理された。生存して退院した患者は、フォローアップが必要な場合に外来受診または電話連絡を通じて追跡された。敗血症の状態は、入院期間を通じてSepsis-3基準に従って評価された。したがって、敗血症群には入院時に敗血症であった患者と、その後敗血症を発症した患者の両方が含まれた。敗血症の正確な発症時間が不明であり、最終的な一般病棟敗血症モデルに院内滞在期間が保持されていたため、同モデルにおいて統一的な前向き入院時予測ランドマークを設定することはできなかった。したがって、本モデルは遡及的な院内リスク層別化モデルとして解釈されるべきである。
結果
本研究では、関連しているが異なる3つの予測タスクを評価した。主要評価項目は、Sepsis-3基準を用いて判定した、急性胆管炎で一般病棟に入院した患者における入院中の敗血症の状態とした。副次評価項目は、一般病棟コホートにおける全原因による院内死亡（退院前の死亡と定義）および、ICUコホートにおける全原因による28日死亡（ICU入室後28日以内の死亡と定義）とした。
統計解析
各連続変数の分布はShapiro-Wilk検定を用いて評価した。正規分布に従う変数は平均値 ± 標準偏差で表記し、独立標本Studentのt検定を用いて比較した。分散の均一性の仮定が満たされない場合は、Welchのt検定を用いた。非正規分布の変数は中央値および四分位範囲（IQR）で表記し、Wilcoxon順位和検定を用いて比較した。カテゴリー変数は件数と割合で表記し、適宜カイ二乗検定またはFisherの直接確率検定を用いて比較した。すべての検定は両側検定とし、P < 0.05を統計的に有意とみなした。
患者を敗血症の有無によって層別化した。一般病棟コホートでは、多変数ロジスティック回帰を用いて敗血症に関連する因子を特定し、結果をオッズ比（OR）および95%信頼区間（CI）として報告した。一般病棟コホートにおける院内生存率、およびICUコホートにおける28日生存率について、敗血症ありの患者とない患者の間で比較するため、カプラン・マイヤー曲線およびログランク検定を用いた。2つのコホートに対して個別にCox比例ハザードモデルを適合させ、結果をハザード比（HR）および95% CIとして報告した。
段階的に調整した4つのCoxモデルを構築した。モデル1は未調整とした。モデル2は年齢および性別で調整した。モデル3では、さらに高血圧、糖尿病、心不全、脳卒中、および腎障害で調整した。一般病棟コホートにおけるモデル4では、さらにWBC、Hb、PLT、albumin、CR、BUN、AST、ALT、ナトリウム、カリウム、クロール、およびLacで調整した。ICUコホートにおけるモデル4では、これらの重症度スコアがICU患者のみで利用可能であったため、APS IIIおよびSOFAを追加した。
各予測タスクにおいて、固定ランダムシード500を用いて、対応する完全ケースデータセットをトレーニングコホートと内部検証コホートに7:3の比率で分割した。すべての特徴量選択手順はトレーニングコホートのみで実施し、内部検証コホートを予測因子の選択に使用することはなかった。トレーニングコホート内では、10分割交差検証を用いたLASSO回帰とBorutaアルゴリズムを用いて候補予測因子を特定した。LASSOでは、lambda.minにおいて係数が非ゼロの予測因子を保持した。Borutaは最大5,000回のイテレーションまで独立して実行した。得られた候補予測因子を共通して使用し、各タスクに対してLR、RF、SVM、XGBoostの4つのモデルを構築した。二値の臨床変数は0または1としてエンコードした。LR、RF、またはXGBoostのフィッティング前に、手動での正規化や変換は行わなかった。LASSOおよびSVMのスケーリングは、それぞれのソフトウェア実装のデフォルト設定に従い、トレーニングコホートから得られた前処理パラメータを内部検証コホートにそのまま適用した。オーバーサンプリング、アンダーサンプリング、合成少数サンプリング手法（SMOTE）、または手動で指定したクラス重み付けは使用しなかった。最良のモデルは、各アルゴリズムの完全に最適化されたバージョンではなく、事前に指定した4つの実装の中で内部検証における総合的な性能が最も高いモデルと定義した。構築したトレーニングコホートモデルを、その後内部検証コホートで評価した。ワークフローの詳細はSupplementary Figure 1に、実装の詳細については Supplementary Table 1に記載している。
モデルの性能は、受信者動作特性曲線下面積（AUC）、感度、特異度、再現率、F1スコア、および正解率を用いて評価した。AUCは、あらゆる分類しきい値における判別能を要約したものであり、0.5は判別能がないこと、1.0は完全な判別能があることを示す。選択したしきい値において、真陽性（TP）および真陰性（TN）は正しく分類された陽性例および陰性例であり、偽陽性（FP）および偽陰性（FN）は誤って分類された例である。二値分類における再現率と同等である感度はTP/(TP + FN)、特異度はTN/(TN + FP)、適合率はTP/(TP + FP)、F1スコアは2 × 適合率 × 再現率/(適合率 + 再現率)、正解率は(TP + TN)/(TP + TN + FP + FN)として算出した。陽性クラスは、一般病棟敗血症予測モデルでは敗血症（1とコード化）、一般病棟院内死亡率モデルでは院内死亡（1とコード化）、ICU 28日死亡率モデルでは28日以内の死亡（1とコード化）とした。対応する陰性クラスは、それぞれ敗血症の不在、生存退院、および28日生存（すべて0とコード化）とした。
構造化された臨床データに対する相補的な戦略を代表させるため、4つの教師あり機械学習アルゴリズムを選択した。LRは、加法的な線形関連性を評価するための解釈可能なリファレンスモデルとして用いた。RFは、分散を抑えつつ非線形関係や相互作用をモデル化できるバギングベースのアンサンブル学習として用いた。SVMは、中規模のデータセットにおいて非線形な決定境界を適応させることができるマージンベースの分類器として用いた。XGBoostは、高次の相互作用や非線形パターンを捉えることができる正則化ブースティングアルゴリズムとして用いた。すべてのアルゴリズムにおいて、同一の候補予測変数セットを使用し、各予測タスクについて同一のトレーニングコホートおよび内部検証コホートで評価を行った。
各アウトカムにおいて最も性能が高かったモデルを用いてSHAP解析を行い、全般的な特徴量の重要性を定量化し、個々の予測結果を説明した。ノモグラムの作成は、アウトカムに応じた手順に従った。一般病棟での敗血症アウトカムについては、候補となる予測因子を多変量ロジスティック回帰モデルに投入し、P < 0.05で統計的に有意であった変数を最終的なノモグラムに組み込んだ。2つの死亡率アウトカムについては、追加のP値に基づく除外は行わず、対応する最高性能モデルの全般的なSHAP特徴量重要性の結果に基づいて予測因子を選定した。
遡及的なデータベース構築において、関連する解析に必要な臨床データ、検査データ、または転帰データが欠落しているレコードは、最終的な解析データセットに組み込む前に除外されました。詳細なエントリー前スクリーニングログは保存されていなかったため、データ欠損により除外されたレコード数および元の変数レベルでの欠損パターンを再構成することはできませんでした。最終的な一般病棟コホート（n = 1,561）およびICUコホート（n = 438）において、対応する解析に使用された変数に欠損値はなく（欠損率0%）、統計的な補完は行いませんでした。一般病棟患者1,561名全員を敗血症および院内死亡率の解析に含め、ICU患者438名全員を28日死亡率の解析に含めました。最終データセットにおける変数レベルの完全性は、付録表2に記載しています。
機械学習分析は、機械学習分析プラットフォームを用いて実施した。従来の統計分析は、オープンソースの統計計算環境および統計ソフトを用いて行った。すべての統計検定は両側検定とし、P < 0.05 を統計的に有意であると見なした。
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研究コホートのベースライン特性
本研究には、急性胆管炎で入院した1,999名の患者が含まれており、その内訳は一般病棟コホートが1,561名、ICUコホートが438名であった。一般病棟コホートでは、544名の患者に敗血症の発症または合併が認められ、1,017名は認められなかった。ICUコホートでは、299名の患者に敗血症が認められ、139名は認められなかった。敗血症の状態によって層別化したベースライン特性をTable 1に示す。一般病棟コホートにおいて、敗血症ありの患者は敗血症なしの患者と比較して、年齢が高く、カリウム、AST、CR、BUNの値が高かった（すべて P < 0.05）。一方で、Hb、PLT、アルブミンは低かった（すべて P < 0.05）。糖尿病、心不全、高脂血症、腎障害、および入院期間の長期化は、敗血症ありの患者でより一般的であるか、あるいは程度が大きかった（すべて P < 0.05）。脳卒中、高血圧、および肝炎については、群間で...
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急性胆管炎は、生命を脅かす可能性のある胆道感染症です。軽症例では治療への反応が良いことが多いものの、重症例では死亡率が50%に達することが報告されています1,5。敗血性ショックを発症した場合、死亡率は40%に近づく可能性があります14。敗血症は、感染がもはや胆道系に限定されず、全身性炎症や多臓器不全へと急速に進行する可能性があることを示しています。したがって、特にICUでのケアを必要とする患者において、敗血症および不良な転機に関連する因子を特定することが重要です。
本研究に含まれた1,999人の患者のうち、843人（42.17%）が敗血症を発症していたか、あるいは発症しました。その割合は、一般病棟コホートで34.85%、ICUコホートで68.3%であり、ICUで割合が高かったことは、ベースラインの疾患重症度がより高かったことを反映していると考えられます。敗血症を伴う患者は高齢である傾向があり、これは先行研究の結果と一致...
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著者らは、競合する金銭的または非金銭的な利益がないことを宣言します。原稿の校閲において、言語編集、文法、明瞭性、および構成の補助としてChatGPT（OpenAI）を使用しました。研究データの生成や分析、または独立した科学的結論の導出にAIは使用されていません。AIによって支援されたすべての内容は著者らによって厳格にレビューおよび検証されており、著者らが原稿の正確性、完全性、および独創性について全責任を負います。参加への同意：すべての参加者またはその法的代理人から、書面によるインフォームドコンセントを得ました。
データ解析および執筆にご協力いただいたすべての共同研究者に感謝いたします。資金提供：本研究は、Jiangsu Medical Collegeの2024年度大学・地方政府共同イノベーション研究プロジェクト（202491011, 202491007）、および常州市科学技術局（CJ20239026, CJ20244028）の支援を受けました。
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| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| Boruta (R package) | [version/CRAN] | トレーニングコホート内で実行される特徴量選択アルゴリズム | |
| glmnet / LASSO (R package) | [version/CRAN] | 特徴量選択のための10分割交差検証を用いたLASSO回帰 | |
| R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.3.2 | オープンソースの統計計算環境 |
| SHAP implementation | [version] | モデル解釈のためのShapley Additive Explanations | |
| Stata | StataCorp | version 17.0 | 従来的な解析のための統計ソフトウェア |
| XGBoost implementation | [version] | Extreme Gradient Boostingモデル | |
| Xsmart Analysis platform | [version] | 機械学習解析プラットフォーム |
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