症例報告

広範なリンパ節転移を伴う原発性卵巣上皮様血管肉腫：症例報告および文献レビュー

DOI：

10.3791/72232

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2026年8月14日

 ,  ,  , 
1Department of Gynecology, Gansu Provincial Maternal and Child Health Hospital, 2Department of Gastrointestinal Surgery, Gansu Provincial Maternal and Child Health Hospital, 3Department of Pathology, Gansu Provincial Maternal and Child Health Hospital

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

原発性卵巣上皮様血管内皮肉腫は、術前診断が困難で、極めて稀かつ侵襲性の高い血管系悪性腫瘍です。本報告では、組織病理学および免疫組織化学によって確認された、広範な骨盤および傍大動脈リンパ節転移ならびにびまん性腹腔内播種について詳述します。肉眼的な完全細胞減量術は可能でしたが、予後は不良であり、世界的に治療法の改善が必要であることが浮き彫りとなりました。

要約

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

原発性卵巣上皮様血管肉腫（EAS）は、文献上の報告例が極めて少ない、非常に稀で悪性度の高い血管原性悪性腫瘍です。臨床的な提示が非特異的であり、放射線学的特徴も他の疾患と重複するため、術前診断は極めて困難であり、より一般的ながんに似た症例となることが多いです。その結果、最適な診断および管理に関するエビデンスは依然として限定的です。

腹痛と急速に増大する骨盤内腫瘤を主訴とする61歳の閉経後女性が来院した。超音波検査、コンピュータ断層撮影（CT）、および磁気共鳴画像法（MRI）により、広範な骨盤内および傍大動脈リンパ節腫大を伴う巨大な血流豊富な骨盤内腫瘍が認められ、当初は子宮肉腫が疑われた。血清CA125および乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇が認められた。探索的開腹術により、びまん性の腹膜播種および巨大な骨盤内および傍大動脈リンパ節転移を伴う、右卵巣の支配的な血流豊富な腫瘍が確認された。臨床的、放射線学的、術中、肉眼的病理学的、組織病理学的、および免疫組織化学的な総合評価により、卵巣原発であることが示され、卵巣外原発の血管内皮肉腫の証拠は認められなかった。患者に対し、全子宮摘出術、両側付属器切除術、大網切除術、虫垂切除術、可視的な転移病変の切除、および系統的な骨盤内および傍大動脈リンパ節郭清を含む根治的腫瘍減量術が施行され、肉眼的な完全切除が達成された。組織病理学的検査では血管形成分化を伴う上皮様腫瘍細胞が認められ、免疫組織化学染色ではCD31、CD34、およびFLI1にびまん性の強陽性を示したことから、原発性卵巣上皮様血管内皮肉腫と診断された。患者は術後補助化学療法を拒否し、術後に急速な病勢進行を認め、手術から約2ヶ月後に死亡した。

本症例は、広範な骨盤内および傍大動脈リンパ節転移、ならびに腹腔内へのびまん性播種を伴う原発性卵巣EASの顕著な診断上の困難さと、極めて侵襲性の高い生物学的挙動を浮き彫りにしています。正確な診断には、組織病理学的および免疫組織化学的評価に裏打ちされた、包括的な臨床病理学的相関が必要でした。完全な肉眼的腫瘍減量術および系統的リンパ節郭清は技術的に可能でしたが、その治療的有用性を単一の症例から推論することはできません。本報告は、限られた文献知見を拡充し、この稀な悪性腫瘍に対する診断戦略の改善、共同的なデータ収集、およびより効果的な全身療法の必要性を強調するものです。

概要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

上皮様血管肉腫（EAS）は、内皮分化を伴う間葉系由来の稀で非常に侵襲性の高い悪性血管腫瘍であり、全軟部腫瘍の約1%～2%を占めています1。上皮様血管肉腫は、現在の世界保健機関（WHO）の軟部組織および骨腫瘍分類において認められている、上皮様形態、顕著な細胞異型、および血管形成分化を特徴とする悪性内皮細胞を持つ血管肉腫の明確な組織学的亜型です2。上皮様血管肉腫はその後、皮膚、乳房、腎臓、胃腸管、肺、胸膜を含む複数の解剖学的部位で報告されています3,4,5,6。また、血管内治療後の大動脈や、頭蓋骨への浸潤に伴い硬膜下血腫として現れることがある頭蓋領域など、稀な部位での発症も報告されています7,8。

血管肉腫は、攻撃的な生物学的挙動、急速な進行、早期の転移播種、および不良な生存転帰を特徴とする。局所的で切除可能な疾患に対しては、診断のための組織採取と治療的な細胞減量術の両方が可能であるため、外科的切除が治療の主軸となる一方、確定診断には組織病理学的および免疫組織化学的な評価が不可欠である9,10。切除可能な進行性疾患を持つ一部の患者においては、最大限の腫瘍減量を達成し、確定的な病理診断に十分な組織を得るために、完全な肉眼的細胞減量術が検討される場合がある。しかし、原発性卵巣上皮様血管肉腫における広範な細胞減量術または系統的なリンパ節郭清の治療的有用性を支持する根拠は、この疾患の希少性のため極めて限定的である11,12,13。

原発性卵巣血管肉腫は極めて稀な悪性腫瘍であり、文献に報告されているのはわずかな症例のみである9,10。上皮様亜型は特に稀であり、極めて侵襲性の高い臨床経過を辿る。報告された症例では、多彩な提示、多様な治療戦略、そして一貫して不良な転帰が示されている11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22。臨床症状や画像所見が非特異的であるため、卵巣上皮様血管肉腫（EAS）は術前に卵巣上皮性癌、転移性疾患、または子宮肉腫と誤診されることが多い9,10,19,22。さらに、卵巣への転移性血管肉腫も鑑別診断に含める必要があり、原発性卵巣由来であることを確定させるには、臨床放射線学的、術中、組織病理学的、および免疫組織化学的な包括的な相関が不可欠である。このような診断上の不確実性は、特に進行癌における腫瘍減量術の範囲や、臨床的に疑わしいリンパ節の管理など、手術計画および術中の意思決定を困難にする。

本報告の全体的な目的は、原発性卵巣上皮様血管内皮肉腫（EAS）に関する限られた臨床病理学的エビデンスを拡大し、その診断上の課題、転移挙動、外科的管理、および臨床転帰についてさらなる知見を提供することである。我々は、当初子宮肉腫と誤診され、広範な骨盤内および傍大動脈リンパ節転移を伴った原発性卵巣上皮様血管内皮肉腫という稀な症例を提示し、あわせて既報の症例をレビューする。原発性卵巣上皮様血管内皮肉腫の診断は、右卵巣に優位な腫瘤が存在すること、腫瘍と卵巣組織との肉眼的および顕微鏡的な関係、転移性病変の分布、ならびに他の解剖学的部位に原発性血管内皮肉腫の根拠がないことを示す包括的な臨床的および放射線学的評価によって支持された。本症例を提示する根拠は、現在の文献でほとんど報告されていない、広範なリンパ節転移およびびまん性の腹腔内播種という極めて稀な発生例であることにある。本症例において、系統的な骨盤および傍大動脈リンパ節郭清を伴う完全な肉眼的細胞減量術は技術的に可能であったが、本報告はこのアプローチによる治療的または生存上の利益を暗示するものではない。むしろ、完全な肉眼的切除、正確な病理学的評価、および病変範囲の記録における本手法の役割を示すものである。本症例を既報の広範な文献の中で位置づけることで、広範なリンパ節浸潤を伴い急速に増大する血行性骨盤内腫瘍の鑑別診断において、卵巣EASを考慮すべき臨床的シナリオを認識する際、臨床医および外科医を支援することを目指している。

症例提示

2023年3月、61歳の閉経後女性が、2週間前からの間欠的な腹痛と進行性の腹部膨満を主訴に、甘肃省婦幼保健院の婦人科を受診しました。身体診察の結果、臍上約10 cmまで達する巨大な腹骨盤内腫瘤が認められました。臨床検査では、血清CA125（156.1 U/mL）および乳酸脱水素酵素（257 U/L）の上昇が示されましたが、その他の日常的に評価される婦人科腫瘍マーカーは正常範囲内でした。

骨盤超音波検査、造影CT検査、および磁気共鳴画像法（MRI）により、骨盤内および傍大動脈リンパ節に広範なリンパ節腫大を伴う、右付属器の巨大な高血管性腫瘤が認められたため、進行した婦人科悪性腫瘍が疑われ、当初は子宮肉腫と考えられた。術前の包括的な画像診断では、骨盤外に原発性血管悪性腫瘍の所見は認められなかった。

患者は、完全な肉眼的腫瘍減量と確定診断を目的とした探索的開腹術を受けた。術中、びまん性の腹膜播種および巨大な骨盤内および傍大動脈リンパ節転移を伴う、右卵巣の支配的な血流豊富な腫瘍が確認され、根治的腫瘍減量術が施行された。最終的に、組織病理学的および免疫組織化学的評価により、原発性卵巣上皮様血管肉腫と診断された。術後の回復は当初順調であったが、患者は補助化学療法を拒否し、その後転移性疾患が急速に進行し、手術から約2ヶ月後に死亡した。全体の臨床経過を表1にまとめる。

診断、評価、および計画

患者は、急速に増大する腹骨盤内腫瘤、腹痛、血清CA125および乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇を呈し、画像所見は進行した婦人科悪性腫瘍を示唆していました。骨盤超音波検査、造影CT、および磁気共鳴画像（MRI）により、広範な骨盤内および傍大動脈リンパ節腫大を伴う、右付属器の巨大な高血管性腫瘤が認められました。術前の包括的な画像診断では、骨盤外に原発性血管性悪性腫瘍の証拠は認められませんでした。

鑑別診断には、子宮肉腫、上皮性卵巣癌、転移性癌、およびその他の原発性婦人科肉腫のほか、より稀な血管性腫瘍や上皮様腫瘍が含まれていました。放射線学的所見が非特異的であったため、術前の確定診断を establish することはできませんでした。病変は広範囲でしたが切除可能であると考えられたため、完全な肉眼的腫瘍減量術（cytoreduction）と確定的な病理診断を目的として、開腹探索術が施行されました。術中迅速切片診断は行われませんでしたが、これは術中の所見から、病理学的印象にかかわらず直ちに減量手術が必要であると判断されたためです。

患者は、全子宮摘出術、両側卵管卵巣摘出術、大網切除術、虫垂切除術、可視的な転移病変の切除、および系統的な骨盤および傍大動脈リンパ節郭清術を受け、肉眼的な完全細胞減量術が達成された。組織病理学的および免疫組織化学的評価により、原発性卵巣上皮様血管肉腫の診断が確定した。疾患の侵襲性と広範な転移があるため、術後補助化学療法が推奨されたが、患者はさらなる治療を拒否し、その後、疾患が急速に進行した。

プロトコル

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

外科的処置は、施設および国の倫理ガイドラインに従って実施されました。本症例報告および手術プロトコルは、甘肃省婦幼保健院の施設倫理委員会の審査および承認を受けています。治療および症例の詳細と付随する画像の公開に関する書面によるインフォームドコンセントは、患者の逝去前に得られています。

1. 術前の臨床評価

  1. 初期臨床評価
    1. 間欠的な腹痛と進行性の腹部膨満を主訴に来院した患者に対し、詳細な臨床評価を行った。婦人科的既往、手術歴、心血管疾患の既往、家族歴、職業歴、および環境歴を含む包括的な病歴聴取を行った。
    2. 腹部膨満、触知可能な腫瘤の特性、および転移性疾患の所見を評価するために身体診察を実施した。
    3. 臨床評価では、卵巣外原発悪性腫瘍を示唆する臨床的特徴の評価も行った。女性生殖器系以外に原発性血管腫瘍を示す臨床所見はなく、その後の放射線学的および術中評価においても、別の原発性血管内皮細胞肉腫の証拠は認められなかった。
  2. 臨床検査
    1. 血算、肝機能および腎機能試験、血清電解質、凝固能プロファイルを含む、ベースラインの血液学的および生化学的検査を実施した。
    2. 婦人科悪性腫瘍の鑑別診断を支援するため、血清CA125、乳酸脱水素酵素（LDH）、CA19-9、CA15-3、 carcinoembryonic antigen（CEA）、および human epididymis protein 4（HE4）レベルの腫瘍マーカー評価を行った。
      ​注意：血清CA125およびLDH値は上昇していたが、これらのバイオマーカーは原発性卵巣上皮様血管内皮細胞肉腫の診断的バイオマーカーではなく、腫瘍量、腹膜浸潤、および広範な腹腔内疾患の非特異的な指標として解釈された。
  3. 放射線学的評価
    1. まず、骨盤内腫瘤の特性評価および内部血管分布の評価のために、骨盤超音波検査を実施した。代表的な超音波所見を補足図1に示す。
    2. その後、腫瘍の発生源、局所浸潤、リンパ節転移、および腹腔内播種を判定するために、腹部および骨盤の造影コンピュータ断層撮影（CT）および磁気共鳴画像法（MRI）を行った。造影CTでは、右付属器に血流豊富な腫瘤が認められ、骨盤および傍大動脈リンパ節の腫大が確認された（補足図2）。
      注意：すべての画像診断は、婦人科腫瘍画像診断に精通した放射線科医によって独立してレビューされた。
    3. 超音波検査では腫瘍の最大径を約31 cm × 28 cmと測定したが、MRIでは軸状断で19.5 cm × 20.1 cmの病変が認められた。これらの相違は、画像診断法、測定断面、および評価手法の違いを反映したものである。
    4. 包括的な横断的画像診断の結果、他の解剖学的部位に原発性血管内皮細胞肉腫またはその他の血管性悪性腫瘍の証拠は認められず、卵巣原発であることが支持された。

2. 術前診断計画

  1. 鑑別診断の評価
    1. 臨床所見、臨床検査、およびマルチモーダルイメージングに基づき、鑑別診断には子宮肉腫、上皮性卵巣癌、転移性癌、およびその他の原発性婦人用科肉腫が含まれた。
    2. より稀な検討事項として、転移性血管肉腫、上皮様肉腫、悪性黒色腫、上皮様血管内皮腫、ミュラー管由来腫瘍、性索間質性腫瘍、およびその他の上皮様血管腫瘍が挙げられた。
    3. 術前の包括的な画像診断では、骨盤外に原発性血管悪性腫瘍の証拠は認められなかった。
      注意： 放射線学的所見は非特異的であり、いくつかの婦人用科悪性腫瘍の所見と重複していたため、術前の確定診断を下すことはできなかった。
  2. 手術の意思決定
    1. 患者の症例は、婦人用科腫瘍学の多職種チームによって検討された。臨床所見、画像診断、および進行しているが切除可能な可能性のある病変の存在に基づき、探索的開腹術が推奨された。
    2. 手術の主な目的は、病理学的評価による確定診断の確立と、技術的に可能な範囲での完全な肉眼的細胞減量術の達成であった。

3. 手術手順

  1. 開腹探索術
    1. 全身麻酔下で、腹部正中切開による開腹探索術を施行した。腫瘍の原発部位および転移の広がりを判断するため、腹腔内を系統的に観察した。
    2. 系統的な探索には、腹腔、肝表面、横隔膜、大網、腸管、腸間膜、骨盤内臓器、後腹膜、および傍大動脈領域の評価が含まれた。
    3. 特に、主腫瘍の部位の特定、および他の解剖学的部位における原発性血管肉腫やその他の血管性悪性腫瘍の除外に重点を置いた。代表的な術前放射線学的所見および術中所見を図1に示す。
    4. 系統的な腹腔内探索において、卵巣外に原発性血管肉腫の証拠は認められなかった。
      注：腹腔内の広範な播種、骨盤内および傍大動脈リンパ節の巨大な転移、ならびに技術的に切除可能な腫瘍量から、肉眼的な完全切除を達成し、確定的な組織病理学的診断のための十分な組織を得るために、即時の根治的腫瘍減量術が必要であると判断したため、術中迅速凍結切片診断は施行しなかった。
  2. 術中腫瘍評価
    1. 原発腫瘍は右卵巣由来であると特定され、表面に結節状の不整を伴う著しい血管分布が認められた。主腫瘍は右卵巣内に中心があり、卵巣組織との肉眼的な連続性を保持していた。
    2. 術中評価により、左卵巣、子宮漿膜、子宮頸部、骨盤腹膜、Ｓ状結腸間膜、虫垂、ならびに骨盤内および傍大動脈リンパ節への転移が記録された。切除前に転移の広がりの系統的な記録を行い、肉眼的な完全減量術は技術的に達成可能であると判断した。
  3. 根治的腫瘍減量術
    1. 続いて根治的腫瘍減量術を施行し、全子宮摘出術、両側付属器切除術、大網切除術、虫垂切除術、すべての可視的な転移病変の切除、および系統的な骨盤内・傍大動脈リンパ節郭清を行った。
    2. 骨盤リンパ節郭清には、両側の外腸骨、内腸骨、閉鎖、および総腸骨リンパ節領域が含まれ、傍大動脈リンパ節郭清は大動脈分岐部から下腸間膜動脈のレベルまで延長した。
    3. 肉眼的な完全減量（CC-0）が達成されるまで外科的切除を継続した。手術終了時に腹腔内の系統的な観察と触診を行い、可視的な残存腫瘍がないことを確認して、肉眼的な完全減量を確定した。
      注：本症例における系統的リンパ節郭清の目的は、治療的効果や生存率の向上を意図したものではなく、正確な病理学的ステージングおよび巨大な転移リンパ節の切除を容易にすることであった。
  4. 術中モニタリングおよび管理
    1. 術中を通じて、推定出血量および手術時間を記録した。標準的な麻酔管理に従い、心電図、動脈血圧、パルスオキシメトリ、呼気終末二酸化炭素分圧、および尿量を含む持続的な血行動態モニタリングを維持した。
    2. 臨床的に必要に応じて、静脈内への晶質液補充を行った。

4. 病理組織学的および免疫組織化学的評価

  1. 組織処理
    1. 切除された外科標本を10%中性緩衝ホルマリンで24–48 h固定し、標準的な自動組織処理プロトコルを用いて処理した後、ルーチンの組織病理学的手順に従ってパラフィン包埋した。
    2. 原発性卵巣腫瘍、両側付属器、子宮、子宮頸部、骨盤腹膜、シグモイド間膜、虫垂、大網、および切除されたすべてのリンパ節から代表的な組織切片を取得した。
    3. ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織ブロックを約4 µmの厚さに薄切し、顕微鏡評価のためにヘマトキシリン・エオジン（HE）染色を行った。
    4. 肉眼的な病理学的評価として、腫瘍の大きさおよび重量の測定、卵巣表面への浸潤、出血、腫瘍壊死、手術断端の状態、リンパ管浸潤、および領域リンパ節転移の評価を行った。
  2. 組織病理学的検討
    1. 顕微鏡検査により、腫瘍構造、細胞異型、核分裂像、血管形成分化、血管腔形成、および切除組織とリンパ節への転移の有無を評価した。
    2. 組織病理学的評価では、さらに不規則な吻合血管腔、細胞質内赤血球含有腔、腫瘍壊死、リンパ管浸潤、卵巣表面への浸潤、および手術断端の状態を記録した。
    3. 10個の連続した高倍率視野（HPF）における核分裂像数を数えることで、核分裂活性を定量化した。
    4. 領域リンパ節を個別に検査し、転移リンパ節の数、転移巣の大きさ、および節外浸潤の有無を判定した。
    5. FIGO卵巣癌ステージング基準およびAJCC TNM分類（第8版）に従って病理学的ステージを割り当てた。
  3. 免疫組織化学的分析
    1. CD31、CD34、およびFLI1を含む血管内皮マーカーを用いて免疫組織化学染色を行った。また、代替診断を除外し内皮分化を確認するため、サイトケラチン（AE1/AE3）、上皮膜抗原（EMA）、ERG、D2-40、PAX8、WT1、HMB45、TFE3、CD10、ビメンチン、SMARCA4（BRG1）、BCOR、Ki-67、およびp53を含む追加のマーカーを評価した。
      1. 熱誘発抗原賦活化後、メーカーの推奨に従い、検証済みの臨床用抗体を用いてホルマリン固定パラフィン包埋組織切片で染色を行った。
      2. 各染色の工程に、適切な外部陽性および陰性組織コントロールを含めた。各マーカーの予想局在に基づき、CD31およびCD34は膜染色、FLI1、ERG、PAX8、WT1、TFE3、SMARCA4、BCOR、Ki-67、p53は核染色、サイトケラチン（AE1/AE3）、EMA、D2-40、HMB45、CD10、ビメンチンは細胞質および/または膜染色を評価した。
      3. 免疫反応性は、2名の経験豊富な病理医によって独立して評価された。染色の強さを0（陰性）、1+（弱）、2+（中等度）、または3+（強）としてグレード分けし、陽性腫瘍細胞の割合を記録した。
        ​注：抗体クローン、メーカー、カタログ番号（利用可能な場合）、使用希釈倍率、抗原賦活化条件、検出システム、および染色プラットフォームに関する詳細な情報は、付随する材料表（Table of Materials）に記載されている。

5. 術後管理およびフォローアップ

  1. 術後直後のケア
    1. 手術後、バイタルサインの評価、腹部診察、疼痛管理、水分バランス、および臨床検査を含む、ルーチンの術後モニタリングを患者に実施した。
    2. 施設内の術後プロトコルに従い、血算、血清生化学検査、および術後ヘモグロビン値の経時的な測定を行った。
    3. 術後のフォローアップ期間中に、血清CA125および乳酸脱水素酵素（LDH）レベルを再評価した。
  2. 術後補助療法の計画
    1. 広範な転移性病変および原発性卵巣上皮様血管肉腫の高い生物学的悪性度に基づき、術後補助的な全身化学療法を推奨した。
    2. 最終的な組織病理学的診断、広範な骨盤内および傍大動脈リンパ節転移、および進行した病期について、婦人科腫瘍学の多職種レビューを行い、術後の全身化学療法を助言した。
    3. 利用可能な治療オプション、期待される効果、潜在的な副作用、および本悪性腫瘍に関連する予後の不良さについて、患者およびその家族と包括的に話し合った。
      ​注：詳細なカウンセリングを行ったが、患者はさらなる全身的な腫瘍学的治療を拒否した。
  3. 臨床転帰の評価
    1. 臨床的フォローアップには、術後合併症、生化学的反応、および病勢進行の徴候の評価が含まれた。
    2. フォローアップ評価は、経時的な臨床診察、臨床検査、および臨床的に適応がある場合の放射線学的評価で構成された。
    3. 臨床的な状態悪化と放射線学的所見に基づき、フォローアップ中に腹腔内転移病変の進行が確認された。

結果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

適切な術前評価および開腹術の結果、術中に右卵巣由来の血流豊富な主腫瘍が確認された。対側卵巣、子宮漿膜、子宮頸管、骨盤腹膜、Ｓ状結腸間膜、虫垂、ならびに骨盤および傍大動脈リンパ節を含む広範な転移播散が認められた。図 1に、術前の放射線学的所見および術中の外科的所見を示す。全子宮摘出術、両側卵管卵巣摘出術、大網切除術、虫垂切除術、可視的な転移病変の切除、および系統的な骨盤・傍大動脈リンパ節郭清を含む根治的腫瘍減量術が完遂され、肉眼的残存病変のない完全な腫瘍減量（CC-0）が達成された。手術時間は約 210 min、推定出血量は約 1,000 mLであり、重大な術中合併症は認められなかった。図 1には、巨大な骨盤内腫瘤、腫大した傍大動脈リンパ節、血流豊富な右卵巣腫瘍、およびリンパ節郭清後の術野を含む、術前の放射線学的所見および術中の外科的所見を示す。

肉眼的病理検査の結果、右卵巣は 29.8 cm × 27.1 cm × 15.4 cm、重量 3,850 g の多結節性出血性充実性腫瘍に置換していた。腫瘍は、卵巣表面への浸潤を伴う不整な外表面、局所的な被膜破綻、広範な出血、脆弱な淡黄白色の割面、および腫瘍の約 35% を占める多中心的な地図状壊死を呈していた。顕微鏡的に、この腫瘍は、豊富な好酸性細胞質と顕著な核異型を持つ類上皮細胞のシート状および胞巣状構造、不規則な吻合を示す血管腔、血管形成分化に矛盾しない赤血球を含む細胞質内腔、および頻繁な核分裂像（10高倍率視野あたり 18 個の核分裂像）で構成されていた。脈管侵襲が認められた一方、すべての外科的切除断端は陰性であり、最も近い軟組織断端は 6 mm であった。組織病理学的検査により、対側卵巣、浅層筋層浸潤を伴う子宮漿膜、子宮頸部、骨盤腹膜、Ｓ状結腸間膜、虫垂、および領域リンパ節への転移が確認された。計 30 個のリンパ節を検査した結果、骨盤リンパ節 16 個中 5 個、傍大動脈リンパ節 14 個中 6 個を含む計 11 個に転移性腫瘍が認められた。最大の転移リンパ節転移は傍大動脈リンパ節内で 2.1 cm であり、2 個の傍大動脈リンパ節に結節外浸潤が認められた。これらの所見は、FIGO 卵巣癌病期分類における FIGO stage IIIC、および AJCC TNM 分類（第 8 版）の pT3c pN1 M0 に相当した。肉眼病理学的、顕微鏡的、免疫組織化学的な所見、ならびにリンパ節および病期分類の全詳細は、表 2 および表 3 にまとめられている。

組織病理学的検査では、著明な核異型を伴う上皮様腫瘍細胞のシート状および胞巣状の増殖、不規則な血管腔、および赤血球を含む細胞質内腔が認められ、血管形成分化と一致していた。免疫組織化学的解析では、血管内皮マーカーであるCD31 (95%)、CD34 (92%)、およびFLI1 (90%) のびまん性で強い発現 (3+) が認められ、内皮分化および原発性卵巣上皮様血管肉腫の診断が確定した。Vimentin (98%)、SMARCA4 (88%)、およびCD10 (72%) も陽性免疫反応 (2+) を示した一方、p53は約80%の腫瘍細胞においてびまん性の異常な核過剰発現 (3+) を呈し、Ki-67増殖指数は約45%であり、高い増殖活性が示された。対照的に、ERG、サイトケラチン (AE1/AE3)、上皮膜抗原 (EMA)、PAX8、WT1、D2-40、HMB45、TFE3、およびBCORは陰性であり、上皮性、ミュラー管由来、メラノサイト系、リンパ管系、およびその他の上皮様腫瘍が除外された。染色強度および陽性腫瘍細胞の割合を含む完全な免疫組織化学的プロファイルは、表3にまとめられている。代表的な組織病理学的および免疫組織化学的所見を図2に示す。また、補足図3では、他疾患の除外に使用されたより広範な免疫表現型プロファイルを示している。組織形態学的特徴と免疫表現型プロファイルの相関により、原発性卵巣上皮様血管肉腫の診断が確定した。

術後、血清CA125値は術前の156.1 U/mLから術後2週間で65.21 U/mLに低下し、LDHは257 U/Lから180 U/Lに低下した。これは疾患特異的なバイオマーカーとしての反応というよりも、腫瘍量の一次的な減少を反映したものである。患者は重大な術後合併症なく回復し、臨床的に安定した状態で退院した。しかし、肉眼的に完全切除がなされたにもかかわらず、患者が術後補助化学療法を拒否した後に急速な病勢進行が起こり、術後約2ヶ月で死亡した。既報の原発性卵巣血管肉腫の症例と本症例との比較まとめをTable 49,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22に示す。この臨床経過は、原発性卵巣上皮様血管肉腫の極めて侵襲的な生物学的挙動と、進行した転移性疾患の制御における手術単独療法の限定的な有効性を強調している。

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図1: 放射線学的および術中所見。(A) 矢状断磁気共鳴画像（MRI）。19.5 × 20.1 cmの血流豊富な右付属器腫瘤（矢印）が認められ、その大きさおよび子宮との解剖学的関係から、当初は子宮肉腫と解釈された。(B) 冠状断MRI。転移性リンパ節関与に矛盾しない、骨盤内および傍大動脈リンパ節の腫大（矢印）が認められる。(C) 術中写真。結節状の外表面形態を持つ、右卵巣由来の主たる血流豊富な腫瘍が認められる。(D) 切除された傍大動脈リンパ節検体。大きな転移性リンパ節疾患が認められる。(E) 全子宮摘出術、両側付属器切除術、大網切除術、虫垂切除術、可視的な転移病変の切除、および系統的な骨盤内および傍大動脈リンパ節郭清を含む、完全な肉眼的腫瘍減量術（CC-0）後の術野。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

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図 2: 病理組織学的および免疫組織化学的所見。(A) ヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色（元の倍率 ×200; スケールバー = 50 µm）。不規則に吻合する血管腔を伴う上皮様腫瘍細胞のシート状および胞巣状の増殖、顕著な核異型、および細胞質内の赤血球を含む管腔が認められ、血管形成分化と一致している。(B) CD31免疫組織化学染色（×200; スケールバー = 50 µm）。びまん性に強い膜陽性を示している。(C) CD34免疫組織化学染色（×200; スケールバー = 50 µm）。びまん性に強い膜陽性を示している。(D) FLI1免疫組織化学染色（×200; スケールバー = 50 µm）。びまん性に強い核陽性を示し、内皮分化が確認された。本症例の完全な免疫組織化学的プロファイルは表 3にまとめられており、その他の代表的な免疫組織化学的所見は付随図 3に示されている。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

表1：原発性卵巣血管肉腫の既報例と本症例との比較。 こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。

表 2：初診から最終的な臨床結果までの臨床経過のタイムライン。 こちらのリンクからこの表をダウンロードしてください。

表 3：本症例の免疫組織化学的プロファイル。略語： AJCC, American Joint Committee on Cancer（米国がん合同委員会）；FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics（国際産婦人科学連合）；HPF, high-power field（高倍率視野）。 こちらをクリックして本表をダウンロードしてください。

表4：本症例における肉眼病理学的、顕微鏡的、リンパ節、および病理学的ステージングの所見。略語：BSO：両側卵管卵巣切除術、MAID：メスナ、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イホスファミド、ダカルバジン、TAH：腹式全子宮摘出術。*Stage IIICは、それが施設内での病理学的ステージであった場合にのみ維持されるべきである。†病理学的腫瘍サイズ。術前超音波検査では31 cm × 28 cmと測定されたが、MRIでは19.5 cm × 20.1 cmと測定された。 こちらのリンクをクリックして、この表をダウンロードしてください。

補足図 1：カラードップラー超音波検査所見。 子宮の上方に位置する約31 × 28 cmの巨大な不均一な混合エコーの骨盤内腫瘤を示すカラードップラー超音波画像。血流豊富ながん（hypervascular neoplasm）に一致する著明な内部血流が認められる。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。

補足図2：造影コンピュータ断層撮影所見。腹部および骨盤の造影コンピュータ断層撮影（CT）により、当初は子宮肉腫が疑われた右付属器の巨大な高血管性腫瘤と、転移に一致する複数の骨盤内および傍大動脈リンパ節腫大が認められた。他の解剖学的部位に原発性血管悪性腫瘍の放射線学的根拠は認められなかった。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足図 3: 本症例の拡張免疫組織化学的プロファイル。CD31 (A)、CD34 (B)、FLI1 (C)、vimentin (E)、CD10 (F)、Ki-67 (G; 増殖指数は約 45%)、p53 (H; 腫瘍細胞の約 80% に及ぶびまん性の異常な核過剰発現)、および SMARCA4 (I) の陽性発現を示す代表的な免疫組織化学染色。腫瘍細胞は ERG (D)、cytokeratin (AE1/AE3) (J)、epithelial membrane antigen (EMA) (K)、HMB45 (L)、TFE3 (M)、D2-40 (N)、PAX8 (O)、WT1 (P)、および BCOR (Q) には陰性であり、これにより上皮性、ミュラー管由来、メラノサイト性、リンパ管由来、およびその他のいくつかの上皮様腫瘍が除外された。すべての画像は同一の元の倍率 (×200) で取得した。スケールバー = 50 µm。ここをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

ディスカッション

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

原発性卵巣血管肉腫は、血管内皮由来の極めて稀で非常に悪性度の高い悪性腫瘍です。最大規模の臨床病理学的分析はNielsenら11によって報告されており、彼らは7例の卵巣血管肉腫について記述し、この疾患に伴う侵襲的な生物学的挙動と不良な予後を強調しました。その後の報告11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22により限定的であった文献がさらに拡充され、臨床像は多様であるものの、一貫して予後が不良であることが示されました。既報例の最新のレビューでは、ほとんどの患者が進行したステージで発症し、広範な卵巣外転移を認め、集学的治療にもかかわらず生存率が低いことがさらに示されており、この極めて稀な悪性腫瘍に対する標準的な診断および治療戦略が欠如していることが浮き彫りになっています。

血管肉腫は全般的に、進行が速く、早期に転移し、生存率が低いことが特徴である23。これらはde novoに発生する場合があるほか、慢性リンパ浮腫、過去の放射線治療、環境発がん物質への曝露、および神経線維腫症1型、BRCA関連疾患、マフーチ症候群などの遺伝性疾患などの誘因によって二次的に発生することがある23,24,25。原発性卵巣血管肉腫の組織発生については、まだ十分に解明されていない。提案されているメカニズムには、卵巣血管内皮細胞の悪性転換、多能性間葉系幹細胞からの分化、および成熟嚢胞性テラトーマやその他の卵巣腫瘍などの既存の卵巣病変内での悪性転換が含まれる11,12,19。報告されているいくつかの卵巣血管肉腫は、成熟嚢胞性テラトーマ、上皮性腫瘍、または混合生殖細胞腫に随伴して発生している11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22。対照的に、本症例における広範な組織病理学的検査では、随伴する卵巣腫瘍は認められず、de novoに発生した原発性卵巣上皮様血管肉腫という診断を支持する結果となった。

報告されている5年生存率は31%から43%の範囲であり、生存期間の中央値は腫瘍の部位および診断時のステージに応じて16か月から42か月の間である26,27,28,29。血管肉腫の侵襲的な生物学的挙動は、胸膜、胃腸管、腸間膜、および頭蓋内の上皮様血管肉腫に関する報告によってさらに裏付けられており、これらはすべて急速な進行と高い転移能を示している30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41。本研究の症例においても同様に、巨大な卵巣腫瘍、広範な腹腔内播種、および広範な骨盤および傍大動脈リンパ節転移を含む複数の予後不良因子を認めており、肉眼的な完全切除後にもかかわらず急速な術後進行を辿った。これらの所見は、先行研究で報告されている極めて侵襲的な生物学的挙動と一致している。本症例で観察された広範な脈管侵襲、卵巣表面への浸潤、節外伸展、高い核分裂数（18/10 HPF）、Ki-67増殖指数の上昇（45%）、およびp53の diffuse な異常過剰発現は、卵巣上皮様血管肉腫の極めて侵襲的な生物学的挙動をさらに裏付けるものである。

組織学的に、上皮様血管内皮肉腫は、上皮様形態、顕著な細胞異型、および血管形成分化を特徴とする独立した亜型である25,31。特徴的な顕微鏡所見としては、豊富な好酸性細胞質を持つ上皮様腫瘍細胞のシート状およびネスト状の配列、不規則な血管腔、活発な核分裂像、および赤血球を含む細胞質内腔が挙げられる31。確定診断には免疫組織化学的解析が不可欠であり、CD31、CD34、ERG、およびFLI1を含む内皮マーカーの強い陽性は、血管分化を裏付けるものである32,35。これらのマーカーの中で、CD31は最も感度と特異度が高い内皮マーカーであると考えられている32。本症例では、CD31、CD34、およびFLI1のびまん性発現により内皮分化が確認された一方で、上皮系、ミュラー管系、メラノサイト系、リンパ管系、および性索間質マーカーが陰性であったことから、転移性癌、上皮様肉腫、悪性黒色腫、ミュラー管腫瘍、性索間質腫瘍、上皮様血管内皮腫、およびその他の上皮様血管系腫瘍が除外された。p53の異常な発現パターンおよびKi-67増殖指数の上昇は、本腫瘍の極めて侵襲的な生物学的挙動をさらに裏付けた。ERGは感度の高い内皮マーカーとされるが、稀にERG陰性の上皮様血管内皮肉腫が報告されており、したがって診断は単一のマーカーではなく、全体的な形態学的および免疫表現型プロファイルに基づいて行うべきである32。近年の分子生物学的研究により、PTPRB、PLCG1、CIC、KDRに関わる再発性の遺伝子変異やMYC増幅が同定されており、血管内皮肉腫の病態生理および潜在的な治療標的への理解が進んでいる33,42,43。

臨床的に、卵巣血管内皮肉腫は腹痛、腹部膨満、貧血、または触知可能な骨盤内腫瘤などの非特異的な症状で発現することが多く、診断の遅れにつながる11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22。画像所見も同様に非特異的であり、上皮性卵巣癌、転移性疾患、または子宮肉腫に類似することがある11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22。本症例では、術前画像において当初はリンパ節転移を伴う子宮肉腫が示唆されており、これは過去の報告にある診断上の不確実性を反映していた。術前の包括的なコンピュータ断層撮影（CT）および磁気共鳴画像法（MRI）に加え、入念な術中探索を行った結果、右卵巣に主腫瘍が認められ、他の解剖学的部位に原発性血管内皮肉腫の根拠は認められず、これにより二次的な卵巣転移ではなく、卵巣原発であることが支持された。疾患の播種範囲の全容は術中にしか認識できないことが多いため、この曖昧さは手術計画において重要な意味を持つ。術中迅速病理診断は実施しなかったが、これは、広範な腹腔内播種を伴う巨大な血流豊富な骨盤内腫瘤が存在し、かつ臨床的に切除可能であったため、完全な肉眼的切除を達成し、確定的な組織病理学的診断に十分な組織を得るために、直ちに根治的細胞減量術を行ったためである。血清バイオマーカーの診断的有用性も限定的である。Yeら9およびYaqoobら19が報告した症例を含む一部の卵巣血管内皮肉腫においてCA125値の上昇が報告されているが、その予後的意義は不明いままである。同様に、本症例で観察されたCA125および乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇は、疾患特異的なバイオマーカーというよりも、むしろ広範な腫瘍量、びまん性腹膜浸潤、組織壊死、および非特異的な炎症反応を反映していた可能性が高い。腫瘍減量術後のこれらの値の低下は、腫瘍量のモニタリングに対する潜在的な有用性を示唆しているが、卵巣血管内皮肉腫の診断的または予後的なマーカーとして解釈すべきではない。

外科的な視点から見ると、血管肉腫は血行性およびリンパ行性の両方の播種を伴う、侵襲性の高い転移挙動を示します23,26,27,28,29。卵巣血管肉腫におけるリンパ節転移の報告は稀ですが、疾患の拡大における重要な経路となります19,22,36。卵巣血管肉腫に特化したエビデンスは限られていますが、婦人科腫瘍学の研究においても同様に、骨盤リンパ節への浸潤は腫瘍生物学的な侵襲性の高さを示しており、外科的ステージングおよび疾患評価において重要な意味を持つことが示されています46。本症例では、広範な骨盤および傍大動脈リンパ節転移が、びまん性の腹膜播種に伴って認められました。このような提示は、以前に報告された卵巣の症例では極めて稀です11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22。同様のリンパ節および遠隔転移のパターンは、予後が特に不良である胃腸管および胸膜の上皮様血管肉腫でも観察されています24,34,36。本症例では、系統的な骨盤および傍大動脈リンパ節郭清により、完全な肉眼的腫瘍減量術と包括的な病理学的ステージングが可能となりましたが、術後の急速な進行と2か月以内の死亡が認められたため、この単一症例をリンパ節郭清が生存率を向上させる根拠として解釈すべきではありません。むしろ、リンパ節郭清は、正確なステージング、腫瘍負荷の軽減、および完全な肉眼的な切除を促進するために、大きなリンパ節転移が存在する場合に検討されるべきであり、その生存期間への寄与については依然として不透明です。

局所性または切除可能な疾患に対する治療の主軸は、依然として外科的切除である23,26,37。完全な肉眼的腫瘍減量術は、高悪性度肉腫および進行腹腔内悪性腫瘍における最も重要な予後因子の1つと考えられている37。卵巣血管肉腫に関する過去の報告では、技術的に可能な限り積極的な外科的管理を行うことが一貫して強調されてきた11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22。本症例では、子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘出術、大網切除術、虫垂切除術、および系統的な骨盤および傍大動脈リンパ節郭清を含む根治的腫瘍減量術により、完全な肉眼的腫瘍切除が達成された。しかし、外科的減量術に成功したにもかかわらず、術後補助化学療法の拒否後に急速な進行が認められたことは、全身性疾患の制御における手術単独の限界を浮き彫りにし、可能な限り多職種による術後管理を行うことの重要性を強調している。 婦人科腫瘍学における近年の研究では、栄養状態や術後の免疫回復を含む周術期の最適化が、手術後の回復やその後の全身療法の耐容性に影響を与える因子として注目されているが、このようなエビデンスは卵巣血管肉腫において具体的に評価されたところはない44,45。

パクリタキセル、ドキソルビシン、イホスファミド、ビンクリスチン、シクロホスファミド、およびMAIDベースのプロトコルを含む複数の化学療法レジメンを用いた術後補助全身療法が検討されてきた38,39,40,41,42。Wuらは、進行性卵巣血管内皮肉腫においてMAID化学療法後に11ヶ月間の完全寛解を得たことを報告しているが、持続的な奏効は依然として稀である20。欧州がん研究治療機構（EORTC）の統合解析では、アントラサイクリン系化学療法が他の軟部肉腫で観察されるものと同等の奏効率を達成し得ることが示された42。血管内皮肉腫の血管原性のため、抗血管新生療法および分子標的療法への関心も高まっている24,43。しかし、ベバシズマブとパクリタキセルの併用を評価したランダム化試験では、有意な生存期間の延長は認められず、毒性の増加が報告された46。また、支持療法は婦人科腫瘍学における全身治療の重要な構成要素であり、特に細胞毒性化学療法を受ける高齢患者において、治療関連毒性を最適化することで治療耐容性とQOLを向上させることができる47。最近では、エベロリムなどのmTOR阻害剤が再発性上皮様血管内皮肉腫に対して潜在的な活性を示しているが、その根拠となるエビデンスは依然として限られている48。免疫チェックポイント阻害剤や分子標的療法を調査する最新の研究により、将来的な治療選択肢がさらに拡大する可能性があるが、原発性卵巣血管内皮肉腫に特有のエビデンスは、日常的な臨床使用を支持するには不十分である。

本症例は、いくつかの重要な臨床的および外科的な検討事項を浮き彫りにしています。第一に、原発性卵巣上皮様血管肉腫は、非特異的な臨床症状を呈し、より一般的な婦人科悪性腫瘍との放射線学的所見が重複するため、依然として診断上の大きな課題となっています。第二に、本症例は、大きな転移リンパ節が存在する場合でも、完全な肉眼的細胞減量術および系統的な骨盤および傍大動脈リンパ節郭清が技術的に可能であることを示していますが、これらの処置による治療的な生存ベネフィットを立証するものではありません。第三に、完全な肉眼的切除を行った後でも予後は極めて不良であり、より効果的な全身療法および分子標的アプローチの急務であることが強調されています。

既存の文献を検討した結果、標準化された治療プロトコルが存在せず、現在利用可能な全身療法の有効性が限定的であることが確認されました。この稀な疾患に対する認識を高めるとともに、さらなる臨床病理学的および分子生物学的データを蓄積することが、診断精度の向上、治療戦略の最適化、および患者の転帰改善に不可欠です。原発性卵巣上皮様血管肉腫の臨床病理学的特性、分子生物学、および最適な管理についての理解を深めるためには、多施設共同研究と今後の症例の詳細な報告が重要となります。この極めて悪性度の高い腫瘍に対し、補助療法の役割を明確にし、新規の分子標的療法、抗血管新生療法、および免疫療法の治療アプローチを探索するためのさらなる研究が求められています。

開示事項

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

著者らは、競合する利益がないことを宣言します。

謝辞

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究は、甘肃省自然科学基金（助成金番号：24JRRA621）および甘肃省自然科学基金（助成金番号：22JR5RA718） 、ならびに甘肃省妇幼保健院（甘肃省中心医院）科学研究基金一般项目（助成金番号：GMCCH2025-3-2）による一部の支援を受けて行われました。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
10% 中性緩衝ホルマリンSigma-Aldrich (Merck)HT501128組織固定
自動組織処理装置Leica BiosystemsASP300 S組織処理
Autostainer Link 48Agilent (Dako)Autostainer Link 48免疫組織化学
BCOR 抗体Santa Cruz Biotechnologysc-5145761:100 (希釈)
CD10 抗体Leica BiosystemsPA02701:100 (希釈)
CD31 抗体 (JC70A)Agilent/DakoM08231:100 (希釈)
CD34 抗体 (QBEnd/10)Agilent/DakoM71651:100 (希釈)
cellSens StandardOlympuscellSens画像解析
CK AE1/AE3Agilent/DakoM35151:200 (希釈)
CT スキャナーSiemens HealthineersSOMATOM造影 CT
D2-40 抗体Agilent/DakoM36191:100 (希釈)
DAB 発色剤Agilent (Dako)K3468発色剤
DP74 カメラOlympusDP74画像取得
EMA 抗体 (E29)Agilent/DakoM06131:200 (希釈)
EnVision FLEX HRP 検出キットAgilent (Dako)K8002ポリマー HRP 検出
ERG 抗体 (EP111)Cell Marque280M1:100 (希釈)
FLI1 抗体 (MRQ-1)Cell Marque249M1:100 (希釈)
HMB45 抗体Agilent/DakoM06341:100 (希釈)
IBM SPSS Statistics v26IBMv26統計解析
Ki-67 抗体Agilent/DakoM72401:100 (希釈)
マイヤーのヘマトキシリンAgilent (Dako)S3309対比染色
ミクロトーム RM2235Leica BiosystemsRM22354 μm FFPE 切片の作製
MRI スキャナーSiemens HealthineersMAGNETOM術前 MRI
Olympus BX53 顕微鏡OlympusBX53組織病理学
p53 抗体Agilent/DakoM70011:100 (希釈)
パラフィン包埋剤Leica Biosystems39601095パラフィン包埋
PAX8 抗体Cell Marque363M1:100 (希釈)
正電荷付帯顕微鏡スライドグラスThermo Fisher ScientificJ1800AMNZ組織切片の貼付
SMARCA4 (BRG1) 抗体Abcamab1106411:100 (希釈)
TFE3 抗体Cell Marque367M1:100 (希釈)
超音波診断装置GE HealthcareLOGIQ E9カラー ドップラー 超音波検査
Vimentin 抗体Agilent/DakoM07251:200 (希釈)
恒温水槽Leica BiosystemsHI1210切片の展張
WT1 抗体Agilent/DakoM35611:100 (希釈)

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