本研究では、日常的に得られる臨床変数とノモグラムに基づく予測モデルを用いて、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪で入院した高齢患者における肺高血圧症のリスクを推定するための、レトロスペクティブな臨床ワークフローを提示します。
この記事について
サマリー
要約
肺高血圧症は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪で入院した高齢患者において臨床的に重要な合併症であるが、一次診療施設やリソースの限られた病院環境での早期リスク推定は依然として困難である。本レトロスペクティブ・コホート研究では、ルーチンデータに基づいた肺高血圧症リスク推定用のノモグラムを開発し、内部評価を行った。2023年5月から2025年5月の間にCOPD急性増悪で入院した高齢患者計230名を分析した。患者は経胸壁心エコー図検査の結果に基づき、非肺高血圧症群と肺高血圧症群に分類された。患者背景、併存疾患、全血球計算指数、凝固マーカー、炎症マーカー、および心負荷マーカーについて群間比較を行った。単変量解析、臨床的妥当性の評価、冗長性の評価、および多変量ロジスティック回帰を用いて、予測因子の候補を選出した。好中球/リンパ球比、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、D-ダイマー、および喘息既往歴の4つの変数が肺高血圧症と独立して関連しており、これらを一次ノモグラムに組み込んだ。本モデルは良好な判別能を示し、受信者動作特性（ROC）曲線の下面積（AUC）は0.82であった。決定曲線分析では、約1%から70%の閾値確率において潜在的なネットベネフィットが示された。キャリブレーションの結果については、残留キャリブレーション偏差があるため慎重な解釈が必要であった。本ワークフローは、COPD急性増悪で入院した高齢患者における肺高血圧症の早期リスク層別化のための実用的なアプローチを提供する。ただし、広範な臨床実装の前には、外部妥当性検証およびモデルの再キャリブレーションが必要である。
概要
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、持続的な気流制限、呼吸器症状、および臨床的な増悪の反復を特徴とする一般的な慢性呼吸器疾患である。これは、世界的に罹患率、死亡率、および医療負担の主要な要因となっている1。慢性閉塞性肺疾患の急性増悪とは、呼吸困難、咳嗽、喀痰などの呼吸器症状が急激に悪化することを指し、多くの場合、感染症、環境への曝露、またはその他の急性侵害によって誘発される2。高齢患者においては、急性増悪はしばしばマルチモビディティ（多疾患併存）、心肺予備能の低下、全身性炎症、および生理的耐性の低下を伴って発生するため、早期のリスク評価が困難となる。
肺高血圧症は、慢性閉塞性肺疾患の重要な合併症であり、特に急性増悪時に認められます。その発症は、慢性的な低酸素状態、肺血管のリモデリング、内皮機能不全、炎症活性化、および右室後負荷の増大に関連しています3。慢性閉塞性肺疾患の急性増悪患者において肺動脈圧の上昇が観察されており、これが呼吸不全、右心負荷、入院負担の増大、および生存率の低下を悪化させる可能性があります4。この予後への影響は、特に高齢者や進行した心肺疾患を持つ患者において重要です5,6。したがって、肺高血圧症のリスクが高い患者を早期に特定することは、より綿密なモニタリング、適時な心エコー検査による評価、およびさらなる心肺機能評価のための紹介に寄与すると考えられます。
右心カテーテル検査は、肺高血圧症を確定診断するための標準的な指標であり続けていますが、その侵襲性、コスト、技術的な要求事項、および利用可能性の限定的なため、多くの一次診療施設や郡レベルの病院において、初期スクリーニングの手法として使用することには制限があります7。経胸壁心エコー図検査は、非侵襲的な評価方法として広く用いられていますが、慢性閉塞性肺疾患の患者においては、肺の過膨張、音響窓の不良、および肺気腫性変化によってその信頼性が影響を受ける可能性があります8。これらの制限によって心エコー図検査の臨床的価値が損なわれることはありませんが、画像診断ベースの評価の前、あるいはそれと併用して適用可能な、簡便なリスク推定ワークフローの必要性が浮き彫りになっています。
日常的な臨床および検査変数が、このニーズへの対応に役立つ可能性があります。好中球・リンパ球比（NLR）は、全血球計算の結果から算出され、好中球主導の炎症とリンパ球に関連する免疫調節のバランスを反映します9。これは、肺疾患および心血管疾患における疾患活動性と不良な転帰に関連していることが示されています10。B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は、心筋壁ストレス、右室圧負荷、および心肺負荷の容易に利用可能なマーカーです11。D-ダイマーは凝固活性化と二次的フィブリン分解を反映し、低酸素血症、感染、内皮損傷、および可動性の低下による急性増悪時に上昇することがあります12。しかし、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪を伴う高齢患者における肺高血圧症の完全なリスクプロファイルを、単一のバイオマーカーで捉えることは困難であると考えられます。
ノモグラムは、多変数予測モデルを個別のリスク推定に変換するための実用的な手段を提供します。回帰係数のみを報告する場合と比較して、複数の患者レベルの予測因子を臨床的に解釈可能なツールへと統合することが可能になります13。過去の臨床予測研究では、ベッドサイドでのリスク推定を支援するためにノモグラムベースのモデルが使用されてきましたが、その有用性は、透明性のある予測因子の選択、適切なキャリブレーション、バリデーション、および慎重な解釈に依存します14。本研究の新規性は、炎症、心負荷、凝固関連、および気道表現型の情報を実用的なノモグラムに統合することにより、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪で入院した高齢患者のためのルーチンデータに基づくワークフローを開発した点にあります。本研究は、心エコーで定義される肺高血圧症に関連する臨床的予測因子を特定し、確定診断ではなく早期のリスク層別化のための内部的に検証されたモデルを構築することを目的としました。
プロトコル
本研究プロトコルは、四川省綿陽市の Santai County Hospital of Traditional Chinese Medicine 倫理委員会による審査および承認を受けた（承認番号：2025003）。本研究はヘルシンキ宣言の原則に準拠して実施された。研究への組み入れ前に、各患者または一親等以内の親族から書面によるインフォームドコンセントを得た。本レトロスペクティブ・コホート研究では、2023年5月から2025年5月の間に Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital の呼吸器・集中治療科に入院した慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（AECOPD）の高齢患者の診療録を検討した。本研究は、日常的に利用可能な肺高血圧症（PH）の臨床予測因子を特定し、個別の PH リスク推定のためのノモグラムを開発することを目的として設計された。本ワークフローで使用した検査機器、超音波診断装置、採血用品、データ抽出ツール、および統計ソフトは、材料表に記載されている。
1. 患者のスクリーニングおよび適格性評価
研究期間中にAECOPDの退院診断を受けた入院患者を、入院電子カルテシステムを用いてスクリーニングした。各記録をレビューし、患者が60歳以上であること、および慢性閉塞性肺疾患の診断が2021年Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseaseの診断基準15に適合していることを確認した。AECOPDは、入院および追加治療を必要とする呼吸器症状の急性増悪と定義した。研究期間中に複数回のAECOPDによる入院があった患者については、最初の適格な入院のみを対象とした。
以下の基準をすべて満たす患者を組み入れた：年齢が60歳以上であること、2023年5月から2025年5月の間にAECOPDで入院したこと、初回入院中に経胸壁心エコー検査が実施されていること、入院後最初の空腹時静脈血サンプルが得られていること、およびモデル構築に必要な臨床情報、検査データ、心エコー情報が完全に揃っていること。重度の肝不全、末期腎不全、活動性悪性腫瘍、他の既知の原因による肺高血圧症、原発性左心疾患、全身性強皮症などの結合組織病、活動性肺結核がある患者、またはアウトカム分類やモデル構築に必要な主要変数が欠落している患者は除外した。
不完全な情報によりレコードが除外される前に、年齢、性別、喫煙歴、飲酒歴、薬物アレルギー歴、高血圧、糖尿病、冠動脈性心疾患、喘息、気管支拡張症、肺感染症、肺気腫、呼吸不全、心不全、心エコーによるPHの状態、全血球計算指数、アルブミン、クレアチニン、高感度C反応性蛋白、Dダイマー、フィブリノゲン、B型ナトリウム利尿ペプチド、および好中球・リンパ球比を確認した。患者選定フローチャート（図1）を作成するため、スクリーニングされたレコード数、除外されたレコード数、除外理由、および最終的に組み入れられた症例数を記録した。
図1: 患者スクリーニングおよびコホート構築。フローチャートは、AECOPDで入院した高齢患者の記録の特定、適格性の評価、除外、および最終的なグループ分けを示している。患者は経胸壁心エコー図検査の結果に基づき、非PH群またはPH群に分類された。略語：AECOPD、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪；PH、肺高血圧症。 ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
2. 肺高血圧症の臨床的分類と診断定義
組み入れられた患者は、入院中の経胸壁心エコー図検査の結果に基づき、非PH群またはPH群に分類された。診断基準は、肺高血圧症に関する2015年欧州心臓病学会/欧州呼吸器学会のガイドライン16に基づいた。このレトロスペクティブ・データセットでは、安静時の経胸壁心エコー図検査を診断の根拠とした。検査は、熟練した心エコー専門医が標準的な胸骨傍視、心尖視、および肋下視を用いて実施した。慢性閉塞性肺疾患患者では音響窓が不十分なことが多いため、群分けの前に心エコー図の解釈可能性を検討した。三尖瓣逆流のドップラー信号が測定可能であるか、あるいは解釈可能な心機能像から右心室のサイズ、壁厚、および収縮機能が評価できる場合に、PH分類に適していると判断した。
肺動脈収縮期血圧は、三尖弁逆流最高血流速度と推定右心房圧を用いて推定した。右心房圧は、下大静脈径と吸気時虚脱の両方の測定値が得られた場合に、それらから推定した。PHは、推定肺動脈収縮期血圧が40 mmHg以上と定義した。肺動脈収縮期血圧を確実に推定できなかった場合、PHの分類には、右室拡大、右室肥大、右室収縮機能不全、室中隔の平坦化、または肺動脈拡大を含む、右室への影響を示す間接的な心エコー図的根拠を必要とした。画像が不明瞭な記録、三尖弁逆流のドップラー信号が追跡不可能な記録、または右心系の所見に矛盾がある心エコー記録については、最終的なグループ分けの前に、別の心エコー専門医がレビューを行った。レビュー後も判定不能な記録は、最終解析から除外した。最終コホートでは、適格基準を満たした高齢患者230名が抽出され、120名を非PH群に、110名をPH群に割り当てた。
3. 人口統計学的変数および臨床的変数の抽出
すべての臨床データは、標準化されたデータ収集フォームを用いて、入院患者の電子カルテシステムから抽出された。性別、年齢、喫煙歴、飲酒歴、薬物アレルギー歴、高血圧、糖尿病、冠動脈性心疾患、喘息、気管支拡張症、肺感染症、肺気腫、呼吸不全、および心不全を記録した。喫煙歴は生涯で少なくとも100本以上の喫煙があったことと定義し、飲酒歴は週に少なくとも2回以上の定期的なアルコール摂取があったことと定義した。
肺感染症は、呼吸器症状、身体所見、胸部画像所見、および利用可能な場合は微生物学的根拠を統合して診断した。心不全は、臨床症状、身体所見、B-type natriuretic peptide値、および心エコー所見に基づいて診断した。併存疾患の情報は、退院時診断、経過記録、画像報告書、検査報告書、および利用可能な場合はコンサルテーション記録と照合して確認した。
4. 実験変数の収集と処理
入院翌朝に採取された最初の空腹時静脈血サンプルを検査データのソースとして使用した。このタイムポイントは、診療録に記載がある場合、入院後の最初の早朝採血であり、かつ日中の定期的な治療調整前であることに対応させた。血算指標、生化学的指標、凝固マーカー、炎症マーカー、および心負荷マーカーを病院の臨床検査情報システムから抽出した。
全血算報告書から、好中球数、リンパ球数、血小板数、平均血小板容積、および赤血球分布幅変動係数を記録した。好中球・リンパ球比（NLR）は次のように算出した：
対応する検査報告書から、アルブミン、クレアチニン、D-ダイマー、フィブリノゲン、高感度C反応性蛋白、およびB型ナトリウム利尿ペプチドの値を記録した。データセット全体で統一された測定単位を使用し、アルブミンはg/L、クレアチニンはµmol/L、高感度C反応性蛋白はmg/L、D-ダイマーはµg/mL、フィブリノゲンはg/L、好中球数、リンパ球数、および血小板数は×109/L、平均血小板容積はfL、B型ナトリウム利尿ペプチドはpg/mLとした。
5. データのクリーニングと準備
統計解析の前にデータセットの精査を行った。含まれる各レコードについて、適格性、グループ割り当て、臨床検査データの完備性、心エコー図の解釈可能性、および候補予測因子の有無を確認した。個人を直接特定できる情報は削除し、各患者に研究識別番号を割り当てた。重複レコード、再入院、不整合なグループラベル、不可能な日付、および妥当ではない臨床検査値については、元の電子カルテおよび臨床検査報告書と照合して確認した。最終モデルは完全ケース解析に基づいているため、主要なアウトカム変数および予測因子変数に対する補完は行わなかった。
連続変数の分布特性を確認した。正規分布する変数は平均値 ± 標準偏差として、非正規分布の変数は中央値（四分位範囲）として、カテゴリー変数は件数およびパーセンテージとして要約した。多変量モデリングの前に、臨床的に関連のある変数の冗長性を検討した。好中球数とリンパ球数は好中球・リンパ球比（NLR）と共に検討し、肺感染症は好中球数、高感度C反応性タンパク、および好中球・リンパ球比と共に検討した。心不全はB型ナトリウム利尿ペプチドおよび心エコー検査所見と共に検討し、D-ダイマーとフィブリノゲンは凝固関連変数として検討した。また、血小板数、平均血小板容積、および赤血球分布幅変動係数は血液学的変数として検討した。
6. 群間の単変量比較
非PH群とPH群の間で、人口統計学的特性、併存疾患、検査指標、および心エコー図法によるグルーピング変数を比較した。正規分布を示す連続変数には独立標本t検定を用いた。非正規分布の連続変数にはMann-Whitney U検定を用いた。カテゴリー変数には、期待度数に応じてχ2検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いた。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意とした。群間に有意差が認められた変数は、臨床的に関連のある予測因子とともに多変量評価の検討対象とした。
7. 多変数ロジスティック回帰分析
AECOPDを合併した高齢患者におけるPHに関連する独立した予測因子を特定するために、二項ロジスティック回帰分析を用いた。PHの状態を従属変数とした。連続的な予測因子は元の測定単位で投入し、カテゴリカルな予測因子は二値変数としてコード化した。候補となる変数は、単変量解析の結果および臨床的関連性に基づいて選択した。単変量比較でP < 0.05であった変数をまず特定し、その後、冗長性、解釈可能性、および臨床的な重複について検討した。
初期の候補変数には、高感度C反応性蛋白、Dダイマー、赤血球分布幅変動係数、血小板数、平均血小板容積、好中球・リンパ球比、B型ナトリウム利尿ペプチド、冠動脈性心疾患、および喘息の既往歴が含まれていた。好中球数とリンパ球数は、好中球・リンパ球比の構成要素であるため、同比率と同時に投入しなかった。肺感染症および心不全については、冗長性評価において検討された。これらの除外がモデルの解釈に影響するかを確認するため、主要予測セットに肺感染症と心不全を加えた感度分析を行った。主要モデルと感度分析モデルの間で、回帰推定値、識別能、較正能、および臨床的ネットベネフィットを比較した。
候補予測因子間の多重共線性は、分散拡大係数（VIF）を用いて評価した。カテゴリー変数は計算前にコーディングし、連続変数は回帰モデリングに使用したものと同じ単位で入力した。分散拡大係数が5未満であることを、深刻な多重共線性はないとする指標とした。多変数モデルに含まれる変数について、回帰係数、標準誤差、Wald χ2値、オッズ比、95%信頼区間、P値、および分散拡大係数を報告した。
8. ノモグラムの作成
ノモグラムは、多変量ロジスティック回帰モデルで保持された独立した予測因子から構築されました。最終的な予測因子は、D-dimer、好中球・リンパ球比、B型ナトリウム利尿ペプチド、および喘息の既往歴でした。ロジスティック回帰モデルは、Rソフトウェアおよびrmsパッケージを用いて、ポイントベースのノモグラムに変換されました。モデリング用データセットに対してデータ分布オブジェクトを生成し、ロジスティック回帰モデルを適合させ、回帰係数を用いて各予測因子にポイントを割り当てました。各患者について、D-dimer、好中球・リンパ球比、B型ナトリウム利尿ペプチド、および喘息の既往歴のポイントを合算して合計スコアを算出し、それをPHの推定確率にマッピングしました。
ノモグラムの解釈は、先行する臨床予測モデル研究17,18で述べられている標準的なポイントベースの手順を用いて行われました。患者のD-dimer値、好中球・リンパ球比、B型ナトリウム利尿ペプチド値、および喘息の状態を、それぞれの対応する軸上で特定しました。各予測因子の値からポイントスケールに向かって垂直線を引きました。これらのポイントを合計して総スコアを算出し、総スコアスケールから予測確率軸に向かって垂直線を引くことで、個々のPH推定確率を求めました。本稿で使用した例示患者は、コホートで観察された臨床分布の範囲内またはそれに近い値から選出しました。
9. モデル性能の評価
モデルの判別能は、受信者動作特性（ROC）曲線分析および曲線下面積（AUC）を用いて評価した。AUCは95%信頼区間とともに報告した。ノモグラムを、個々の予測因子および定量的検査マーカーを組み合わせたモデルと比較した。較正度は、予測確率と実際に観察されたPHの発症結果を比較することで評価した。較正曲線はブートストラップ再サンプリングを用いて作成した。較正切片、較正傾き、平均絶対誤差、Brierスコア、およびHosmer-Lemeshow検定の結果を報告した。また、ブートストラップ補正後の較正切片およびブートストラップ補正後の較正傾きも算出した。Hosmer-Lemeshow検定の結果は、較正曲線および定量的較正指標とともに解釈した。
臨床的有用性は、決定曲線分析を用いて評価されました。正味の便益（Net benefit）を閾値確率に対してプロットし、「全員治療（treat-all）」および「全員非治療（treat-none）」の参照戦略と比較しました。モデルが参照戦略よりも高い正味の便益を提供した閾値確率の範囲を特定しました。
10. 内部バリデーションと再現性
1,000回の反復によるブートストラップ再サンプリングを用いて内部妥当性確認を行った。各ブートストラップ反復において、モデルの再適合および検証を行い、モデル性能における楽観度（optimism）を推定した。楽観度補正後の識別能および較正指標を算出し、見かけのモデル性能とともに報告した。
統計解析は、標準的な統計ソフトおよびR version 4.5.2を用いて実施した。ロジスティック回帰モデリング、ノモグラムの作成、受信者動作特性（ROC）曲線解析、キャリブレーション評価、内部妥当性検証、および決定曲線分析にはRパッケージを使用した。ノモグラムはRのrmsパッケージを用いて作成した。
結果
患者のスクリーニングおよびコホート特性
慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（AECOPD）で入院し、適格基準を満たした高齢患者計230名を最終解析に含めた。経胸壁心エコー検査による評価に基づき、120名を非肺高血圧（non-PH）群に、110名を肺高血圧（PH）群に割り付けた（Figure 1）。全般的なベースライン特性は、両群間で概ね同等であった。性別分布、年齢、喫煙歴、飲酒歴、薬物アレルギー歴、高血圧、糖尿病において、統計的に有意な差は認められなかった（すべてP > 0.05; Table 1）。冠動脈疾患はnon-PH群よりもPH群で頻度が高く（13.64% vs. 4.17%, P = 0.017）、同様に、喘息（29.09% vs. 15.00%, P = 0.011）、肺感染症（78.18% vs. 1.67%, P < 0.001）、心不全（65.45% vs. 15.00%, P < 0.001）においてもPH群で頻度が高かった（Table 1）。
グループ割り当て前に、心エコー図検査の画質を確認した。最終的に組み入れられた患者のうち、三尖弁逆流のドップラー信号が測定可能であったのは198例（86.1%）であった。残りの32例（13.9%）では、判読可能な右心系の構造的または機能的な所見に基づいてPH分類を行った。音響窓の制限や三尖弁逆流信号の不完全さにより、21例の記録を別の心エコー専門医が再確認したが、そのうち6例は判読不能であったため、最終コホートの構築前に除外した。
| 変数 | 非PH群 | PH群（n = 110） | Z/t/χ² | p値 |
| (n = 120) | ||||
| 男性, n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| 年齢（歳） | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| 喫煙歴、n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| 飲酒歴、n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| 薬剤アレルギー歴、n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| 高血圧、n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| 糖尿病、n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| 冠動脈性心疾患, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| 喘息、n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| 気管支拡張症、n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| 肺感染症、n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| 肺気腫、n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| 呼吸不全、n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| 心不全、n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| アルブミン, g/L | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| クレアチニン、 µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| 高感度CRP, mg/L | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| Dダイマー µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| フィブリノゲン, g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| 好中球数、 ×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| リンパ球数、 ×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| 血小板数 ×109/L | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| 平均血小板容積、fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| 好中球・リンパ球比 | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, pg/mL | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
表1：非PH群とPH群における臨床的特徴の比較高齢のAECOPD患者におけるベースライン特性、併存疾患、炎症マーカー、凝固指標、血液学的指標、および心負荷マーカーを本表にまとめる。連続変数は平均値 ± 標準偏差または中央値（四分位範囲）で示し、カテゴリー変数は件数および割合で示す。略語：AECOPD, chronic obstructive pulmonary diseaseの急性増悪; PH, 肺高血圧症; hs-CRP, 高感度C反応性タンパク; RDW-CV, 赤血球分布幅変動係数; NLR, 好中球・リンパ球比; BNP, B型ナトリウム利尿ペプチド
非PH群とPH群の臨床検査値における相違
PH群では、炎症、凝固関連、血液学的指標および心負荷がより高い値を示しました（表1）。高感度C反応性タンパク質の中央値は、非PH群よりもPH群で高くなりました（12.60 mg/L vs. 8.15 mg/L, P = 0.035）。NLRもPH群で高く（8.54 vs. 4.49, P < 0.001）、好中球数はより高く（7.31 × 109/L vs. 5.51 × 109/L, P < 0.001）、リンパ球数はより低い値でした（0.85 × 109/L vs. 1.12 × 109/L, P = 0.001）。D-ダイマーはPH群で高値でした（0.61 µg/mL vs. 0.415 µg/mL, P = 0.001）。血小板数はPH群で低かった一方で（180.50 × 109/L vs. 200.00 × 109/L, P = 0.005）、平均血小板容積（10.75 fL vs. 10.00 fL, P = 0.005）および赤血球分布幅変動係数（14.10% vs. 13.60%, P = 0.008）は高値を示しました。BNPも群間で明確に異なり、中央値はPH群で135.50 pg/mL、非PH群で59.75 pg/mLでした（P < 0.001）。アルブミン、クレアチニン、フィブリノゲンについては、群間に有意な差は認められませんでした（すべて P > 0.05; 表1）。
予測因子の選択および多変量ロジスティック回帰
単変量解析において、13個の変数が群間で有意な差を示し、臨床的に関連のある予測因子とともに検討された。好中球数とリンパ球数は、NLRの構成要素であるため、解析には投入しなかった。肺感染症と心不全は、それぞれ炎症マーカーおよびBNPと重複するため、冗長性評価の際に検討された。主要な多変量ロジスティック回帰モデルには、高感度C反応性蛋白、Dダイマー、赤血球分布幅変動係数、血小板数、平均血小板容積、NLR、BNP、冠疾患、および喘息既往の9つの変数を投入した。分散拡大係数はすべて5未満であり、深刻な多重共線性は認められなかった。最高値はBNPの2.16であった（表2）。
一次モデルにおいて、AECOPDを伴う高齢患者におけるPHと独立して関連していた変数は4つであった（表2）。D-dimerはPHの高いオッズと関連しており（OR = 1.251, 95% CI: 1.001–1.563, P = 0.049）、NLR（OR = 1.043, 95% CI: 1.003–1.083, P = 0.033）、BNP（OR = 1.003, 95% CI: 1.001–1.005, P < 0.001）、および喘息の既往（OR = 3.054, 95% CI: 1.489–6.267, P = 0.002）においても同様であった。高感度C反応性蛋白、赤血球分布幅変動係数、血小板数、平均血小板容積、および冠動脈疾患は、調整後にPHと独立した関連を示さなかった（すべて P > 0.05; 表2）。
| 変数 | B | SE | Wald χ2 | OR (95% CI) | P値 | VIF |
| hs-CRP | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-ダイマー | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| 血小板数 | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| 平均血小板容積 | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| 冠動脈疾患 | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| 喘息歴 | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| 定数 | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
表2：肺高血圧症に関する主要多変数ロジスティック回帰モデル。この表は、回帰係数、標準誤差、Wald χ2値、オッズ比、95%信頼区間、P値、および分散拡大係数を示している。D-dimer、NLR、BNP、および喘息の既往は、PHと独立して関連していた。略語：PH, 肺高血圧症; SE, 標準誤差; OR, オッズ比; CI, 信頼区間; VIF, 分散拡大係数; NLR, 好中球・リンパ球比; BNP, B型ナトリウム利尿ペプチド。
肺感染症および心不全を含む感度分析
主要予測因子セットに肺感染症と心不全を加えることで、感度分析モデルを構築した（表3）。肺感染症はPHと引き続き強い関連を示し（OR = 24.80, 95% CI: 5.62–109.44, P < 0.001）、心不全もPHと関連していた（OR = 3.36, 95% CI: 1.52–7.43, P = 0.003）。これら2つの変数を追加した後、BNPおよびNLRの関連性は弱まったが、方向性は一貫していた。D-dimerおよび喘息既往も、引き続き正の相関を維持した。感度分析モデルは、主要モデルよりも高い見かけ上の識別能を示したが（AUC = 0.91, 95% CI: 0.87–0.95）、炎症性および心疾患の診断状態と大幅に重複することとなった。したがって、4変数のモデルを主要なノモグラムとして採用し、感度分析モデルは肺感染症と心不全がモデルの解釈に与える影響を示すために報告した。
ノモグラムの作成
主要な多変量ロジスティック回帰モデルで保持された4つの独立した予測因子（D-dimer、NLR、BNP、および喘息の既往歴）を用いてノモグラムを作成した（図 2A）。各予測因子は回帰係数に応じてポイント値が付与され、合計スコアが個別のPH予測確率にマッピングされた。例示ケースは、観察された臨床分布から大きく外れる値を避けるため修正した。修正後の例では、AECOPDで入院した高齢患者のD-dimer値が0.90 µg/mL、NLRが10.0、BNP値が230 pg/mLであり、喘息の既往があった。推定合計スコアは173ポイントであり、ノモグラム上のPH確率は78.4%に相当した（図 2B）。
図2: AECOPDを伴う高齢患者における肺高血圧症リスク推定のためのノモグラム。(A>) このノモグラムは、D-dimer、NLR、BNP、および喘息歴を用いて構築された。各予測因子に点数が割り当てられ、合計スコアがPHの予測確率に対応付けられている。(B>) 修正例では、D-dimer = 0.90 µg/mL、NLR = 10.0、BNP = 230 pg/mL、および喘息歴 = Yesであり、173点に相当し、推定PH確率は78.4%であった。略語：AECOPD、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪；PH、肺高血圧症；NLR、好中球対リンパ球比；BNP、B型ナトリウム利尿ペプチド。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
予測モデルの識別能
4変数ノモグラムの受信者動作特性曲線下面積（AUC）は0.82で、95%信頼区間は0.760–0.874であった（図3A）。対照的に、D-dimer単独のAUCは0.623、NLR単独のAUCは0.666、BNP単独のAUCは0.748であった。これら3つの定量的マーカーを組み合わせたモデルのAUCは0.793であった（図3B）。したがって、このノモグラムは個々のマーカーよりも高い識別能を示し、3マーカーモデルよりもわずかに高い識別能を示した。
図3: ノモグラムおよび定量的予測因子の受信者動作特性曲線。(A) 4変数ノモグラムのAUCは0.82（95% CI: 0.760–0.874）であった。(B) AUC値は、D-dimerで0.623、NLRで0.666、BNPで0.748、定量的マーカー複合モデルで0.793であった。略語：ROC, 受信者動作特性; AUC, 曲線下面積; NLR, 好中球対リンパ球比; BNP, B型ナトリウム利尿ペプチド。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
校正および内部妥当性確認
1,000回の反復によるブートストラップ再サンプリングを用いて、内部妥当性の検証を行った。キャリブレーション分析では、予測されたPH確率と観察されたPH結果を比較した（図4）。見かけのキャリブレーション切片は0.0000であり、見かけのキャリブレーション勾配は1.0000であった。ブートストラップ補正後、キャリブレーション切片は-0.08、キャリブレーション勾配は0.86であった。平均絶対キャリブレーション誤差は0.054であり、ブライアスコアは0.1878であった。Hosmer-Lemeshow検定は統計的に有意であり（P = 0.0005）、キャリブレーションに残留偏差があることが示された。したがって、良好な識別能を示したものの、キャリブレーションの結果は慎重に解釈され、他の設定で使用する前に再キャリブレーションが必要となる可能性がある。
図 4: 肺高血圧症予測ノモグラムのキャリブレーション曲線。キャリブレーション曲線は、予測されたPH確率と実際に観察されたPH確率を比較したものである。見かけの曲線およびブートストラップ補正曲線は、1,000回のブートストラップ再サンプリングを用いて作成された。Brierスコアは0.1878であり、Hosmer-Lemeshowテストで有意差が認められたため（P = 0.0005）、残留的なキャリブレーションの偏差があることが示された。略語：PH, pulmonary hypertension（肺高血圧症）；HL, Hosmer-Lemeshow。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
決定曲線分析によって評価された臨床的有用性
決定曲線分析により、ノモグラム曲線が、約1%–70%の閾値確率範囲にわたって、「全例治療（treat-all）」および「全例非治療（treat-none）」の両リファレンス戦略を上回っていることが示された（図 5）。この結果は、より詳細な心エコー検査、心肺モニタリング、またはさらなる診断評価を必要とする可能性のある高齢のAECOPD患者を特定することに、潜在的な正味の利益（net benefit）があることを示唆している。本モデルは内部妥当性確認のみであるため、決定曲線の結果は実装による利益の証明ではなく、臨床的有用性の予備的な証拠として解釈された。
図5: 肺高血圧症予測ノモグラムの決定曲線分析。決定曲線分析の結果、このノモグラムは、「全員治療」および「誰も治療しない」戦略と比較して、約1%から70%の閾値確率の範囲で潜在的な純利益（net benefit）を提供することが示された。略語：DCA：決定曲線分析、PH：肺高血圧症。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
モデルの全体的な結果
AECOPDで入院した高齢患者におけるPHリスクは、炎症、凝固関連、心負荷、および気道疾患に関連する情報と関連していました。NLR、BNP、D-dimer、および喘息の既往は、PHと独立して関連しており、良好な判別能を持つノモグラムに統合されました。感度分析により、肺感染症と心不全がPHと強く関連していることが示されましたが、これらを組み込むことで炎症および心負荷マーカーとの重複が増加しました。キャリブレーションは完全には最適ではなく、特にHosmer-Lemeshow検定で有意な結果が得られたことが挙げられます。これらの知見は、このノモグラムが内部妥当性の確認されたリスク層別化ツールであることを支持していますが、より広範な臨床応用の前には、外部妥当性の検証および再キャリブレーションが必要である可能性があります。
データの可用性：
本研究の結果を裏付けるデータセットはFigshareリポジトリに保存されており、https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 で公開されています。
| 分析項目 | 一次四変数ノモグラム | 肺感染症および心不全を含む感度モデル |
| 組み込まれた予測因子 | Dダイマー、NLR、BNP、喘息歴 | D-ダイマー, NLR, BNP, 喘息既往, 肺感染症, 心不全 |
| 肺感染症 または (95% CI) | 含まれていない | 24.80 (5.62, 109.44) |
| 心不全 または (95% CI) | 含まれていません | 3.36 (1.52, 7.43) |
| Dダイマー測定の手順 | 陽性 | 陽性 |
| NLR方向 | 陽性 | 陽性だが減衰している |
| BNPの方向 | 陽性 | 陽性だが減弱している |
| 喘息の既往歴の聴取方向 | 陽性 | 陽性 |
| AUC (95% CI) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| ブライアースコア | 0.1878 | 0.146 |
| 見かけの検量線切片 | 0 | 0 |
| 見かけの検量線傾斜 | 1 | 1 |
| ブートストラップ補正済みキャリブレーション切片 | -0.08 | -0.05 |
| ブートストラップ補正済み校正スロープ | 0.86 | 0.89 |
| 平均絶対校正誤差 | 0.054 | 0.041 |
| ホズマー・レメショウP値 | 0.0005 | 0.021 |
| 正味の便益を伴う決定曲線の閾値範囲 | 約1%～70% | 約2%～75% |
| モデルの役割 | 主要ノモグラム | 感度分析のみ |
表3：感度分析および内部検証指標。この表では、主要な4変数ノモグラムと、肺感染症および心不全をさらに加えた感度モデルを比較している。識別能、キャリブレーション、Hosmer-Lemeshow検定、決定曲線範囲、およびブートストラップ補正指標を示す。略語：AUC, 受信者動作特性曲線下面積; OR, オッズ比; CI, 信頼区間; NLR, 好中球・リンパ球比; BNP, B型ナトリウム利尿ペプチド。
ディスカッション
本研究では、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（AECOPD）で入院した高齢患者における肺高血圧症（PH）のリスクを推定するため、ルーチンデータに基づくノモグラムを開発しました。主要モデルには、容易に入手可能な4つの変数、すなわち好中球・リンパ球比（NLR）、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、Dダイマー、および喘息既往歴が組み込まれました。このノモグラムは、単一の定量的マーカーよりも優れた判別能を示し、広範な閾値範囲において潜在的なネットベネフィット（正味の利益）を示しました。しかし、ホズマー・レメショウ検定およびブートストラップ補正後のキャリブレーション結果が有意であったことから、キャリブレーションは完全に最適とは言えませんでした。したがって、本モデルは診断の代替手段や即時導入可能な臨床ツールとしてではなく、内部妥当性が検証されたリスク層別化ツールとして解釈されるべきです。
選択された予測因子は、AECOPDに関連するPHにおいて生物学的に妥当である。NLRは、好中球主導の炎症とリンパ球に関連する免疫調節とのバランスを反映している。COPDの急性増悪において、この比率は炎症負荷および疾患活動性の臨床的に利用可能なマーカーとして報告されている19。PHを合併したCOPDにおいて、高いNLRは肺血管の関与および臨床状態の悪化とも関連している20。BNPは、異なる次元のリスク情報を提供した。COPD患者において、ナトリウム利尿ペプチドの上昇は、右室圧負荷、共存する心機能不全、またはより広範な心肺ストレスを反映している可能性がある21。D-dimerは、モデルにおける凝固関連成分を表している。先行研究では、D-dimerの上昇がAECOPD後の死亡率と関連していることが示されており、急性全身リスクのマーカーとしての価値が支持されている22。D-dimer関連および血球数由来の指標を含む炎症ベースのバイオマーカーも、AECOPD中のPH予測のために評価されている23。これらの知見は、本コホートにおけるPHリスクが単一の経路ではなく、炎症、心ストレス、凝固関連、および気道表現型などの情報によって形成されているという解釈を支持している。
広範な文献は、日常的な炎症および凝固関連マーカーのトランスレーショナルな妥当性をさらに支持しています。D-dimerは、COVID-19における血栓炎症の重症度および院内死亡率のマーカーとして研究されています24。また、NLRから導出された指標は、COVID-19の重症患者における病状進行および死亡率の予測因子として評価されています25。フィブリノゲンおよびD-dimerの変動は、全身性ウイルス炎症における凝固異常および抗凝固療法の意思決定に関連して議論されてきました26。これらの研究は、AECOPD関連のPHにおいても同一のメカニズムが同様に作用することを証明するものではありません。しかしながら、日常的な血液学的および凝固指標が、肺および全身性の炎症性疾患にわたって臨床的に重要な宿主応答シグナルを捉えられるという広範な概念を支持しています。
主要なノモグラムに保持された唯一の併存疾患は喘息の既往でした。この結果は、気道炎症、リモデリング、粘液過分泌が重複し、増悪に対してより脆弱なサブグループを反映している可能性があります。COPDを患う高齢患者において、喘息の既往は単なる背景診断ではなく、より複雑な気道疾患フェノタイプを示している可能性があります。レトロスペクティブな設計であるため、喘息とCOPDのオーバーラップメカニズムを確定させることはできませんが、この関連性は、AECOPDによる入院中のPHリスクを評価する際に、喘息の既往を考慮すべきであることを示唆しています。
本研究では、肺感染症および心不全の役割についても明らかにしています。どちらの変数もPHと強い単変量相関を示し、感度分析においても影響を維持していました。一次ノモグラムからこれらの変数を除外したのは、臨床的な重要性を否定するためではありません。むしろ、肺感染症は炎症マーカーと一部重複しており、心不全はBNPおよび心エコーによる心機能所見と一部重複しています。これらの変数を組み込むことで見かけ上の性能は向上しましたが、同時に臨床的な冗長性も増大しました。したがって、日常的に測定可能な早期予測因子を重視するため、4変数ノモグラムを一次モデルとして維持し、一方で感度分析モデルを用いて、肺感染症と心不全がモデルの解釈にどのように影響するかを示しました。
本研究の主な貢献は、機序的なものではなく実用的なものである。ポイントベースのノモグラムを用いることで、多変数回帰分析の結果を、PHの確率に関する個別の視覚的な推定値に変換できる。臨床予測モデルにおいては、特に因果推論ではなくリスク層別化のためにモデルが提案される場合、透明性のある報告が不可欠である27。また、TRIPODの説明および詳細文書においても、予測因子の選択、モデルの性能、検証、および臨床的適用可能性に関する完全な報告が強調されている28。近年の臨床研究では、心血管領域における個別のベッドサイドでのリスク推定を支援するために、ノモグラムベースのツールが使用されている29。同様のリスク予測アプローチは、非選択的手術を受ける高齢患者に対しても提案されており、解釈可能な臨床予測ツールへの関心が高まっていることが浮き彫りになっている30。本研究において、Hosmer-Lemeshow検定が有意であり、ブートストラップ補正後のキャリブレーションスロープの結果から、導出環境以外で使用する前に予測確率の再キャリブレーションが必要である可能性が示唆された。したがって、本ノモグラムは、より詳細な心エコー検査や心肺モニタリングを必要とする患者の特定に役立つ可能性があるが、確定診断が必要な場合に、ガイドラインに基づく評価や右心カテーテル検査に代わるものであってはならない。
いくつかの限界を認める必要がある。第一に、本研究は単一施設でのレトロスペクティブな研究であり、選択バイアス、情報の欠落、および施設固有の診断慣行が結果に影響を及ぼした可能性がある。第二に、PHは右心カテーテル検査ではなく、経胸壁心エコー検査によって定義された。心エコー検査は日常診療で広く用いられているが、COPDにおける音響窓の制限により、圧推定の誤差やアウトカムの誤分類が生じる可能性がある。第三に、モデルの検証は内部検証のみであり、外部コホートは利用できなかった。第四に、肺機能指標、動脈血ガスパラメータ、薬剤への曝露、増悪歴、画像由来の変数、治療反応性、および長期的なアウトカムが完全には組み込まれていない。第五に、Hosmer-Lemeshow検定で有意な結果が得られたことは、校正における残差偏差があることを示しており、したがって、絶対的な予測確率は慎重に解釈されるべきである。
代替的な研究デザインによって、この仮説をさらに検証できる可能性がある。前向き多施設共同コホート研究を用いれば、採血、心エコー図検査の品質管理、および予測因子の定義を標準化できる。代表的なサブセットにおいて右心カテーテル検査を用いた診断精度研究を行えば、アウトカムの誤分類の程度を明らかにできる。タイム・トゥ・イベント解析（生存時間解析）を用いることで、同一の変数が死亡率、再入院、肺高血圧症（PH）の進行、または右心不全を予測するかどうかを検討できる。また、比較モデリングにより、4つのルーチン変数に加えて肺機能、血液ガス、コンピューター断層撮影（CT）、または心エコーによる右心パラメータを追加することで、予測精度が向上するかどうかを検証することも可能である。
今後の研究では、外部検証、再キャリブレーション、および臨床的な有用性に焦点を当てるべきである。このモデルは、患者のケースミックス、検査プラットフォーム、および心エコー図ワークフローが異なる複数の病院で検証される必要がある。性能が安定していることが確認されれば、このワークフローは、より綿密な心肺モニタリングや専門医による評価が必要となる可能性のあるAECOPDの高齢患者の早期トリアージを支援できる可能性がある。現段階において、本ノモグラムは実用的で再現性のあるリスク推定手法を提供するが、より広範な導入には、前向き検証およびモデルに基づいた意思決定が患者管理を改善するかどうかの評価が必要である。
開示事項
著者らは、本研究に関連して競合する経済的利益またはその他の利益相反がないことを宣言します。
著者寄与
Mingfeng Wu：研究デザイン、監督および実施、原稿の起草と修正、およびチーム責任の調整； Li Zhang：データの収集と整理、統計解析、および原稿の起草；Xiong Wang：データの収集および原稿の起草； Shaohua Xu：統計解析および原稿の修正； Li Xie：原稿の修正。
謝辞
本研究は、四川省中医学管理庁の科学研究プロジェクト、具体的にはNLR比に基づく慢性閉塞性肺疾患高齢患者のための肺高血圧症予測モデル構築の実践的探究 (Grant No. 25MSZX321) および「ドローン配送＋AI支援診断」による郡レベル医療共同体検査サービスモデルの構築と政策対応研究 (Grant No. 25MSZX322)の支援を受けて行われました。著者は、本研究を支援した山台県中医院に感謝いたします。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 自動臨床化学分析装置 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | 日常的な臨床検査において、血清アルブミン、クレアチニン、および高感度C反応性蛋白を測定するために使用される。 |
| 自動凝固分析装置 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | 日常的な凝固検査において、Dダイマーおよびフィブリノゲンの測定に使用される。 |
| 自動血球計数装置 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | 好中球数、リンパ球数、血小板数、平均血小板容積、および赤血球分布幅変動係数の測定に使用されます。 |
| 化学発光免疫測定分析装置 | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | 日常的な臨床検査におけるB型ナトリウム利尿ペプチドの測定に使用されます。 |
| 化学発光免疫測定試薬、キャリブレーターおよびコントロール | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CLシリーズ試薬システム | 化学発光免疫測定試験および品質管理に使用。 |
| 臨床化学試薬、キャリブレーター、およびコントロール | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BSシリーズ試薬システム | BSシリーズ分析計で実施される日常的な臨床化学検査に使用されます。 |
| 凝固キャリブレーターおよびコントロール | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | 製品固有の* | 凝固能測定の品質管理および校正に使用される。 |
| dcurvesパッケージ | CRAN | 決定曲線分析 | 決定曲線分析を実行し、閾値確率における臨床的ネットベネフィットを算出するために使用される。 |
| EDTA静脈血採血管 | BD | Vacutainer K2EDTAチューブ (REF 367856) | 全血球数測定に使用。 |
| 電子カルテシステム | 山太県中医院 | 該当なし | 入院患者の人口統計学的特性、入院記録、退院時診断、併存疾患、経過記録、画像診断報告書、コンサルテーション記録、および臨床結果の抽出に使用した。 |
| 血液学的試薬、キャリブレーター、およびコントロール | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BCシリーズ試薬システム | 日常的な全血球計算検査および分析装置の精度管理に使用されます。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM社 | バージョン 26.0 | 記述統計、群間比較、および予備的なロジスティック回帰分析に使用した。 |
| 臨床検査情報システム | 山太県中医院 | 該当なし | 全血球計算指数、生化学的指標、凝固マーカー、炎症マーカー、および心負荷マーカーを取得するために使用される。 |
| pROCパッケージ | CRAN | pROC | 受信者動作特性曲線の解析および曲線下面積の推定に使用されます。 |
| R統計ソフトウェア | R Foundation for Statistical Computing | バージョン 4.5.2 | ロジスティック回帰モデリング、ノモグラム作成、受信者動作特性（ROC）曲線分析、キャリブレーション評価、ブートストラップ内部妥当性確認、および決定曲線分析に使用される。 |
| ResourceSelectionパッケージ | CRAN | リソース選択 | Hosmer-Lemeshow適合度検定を行うために使用されます。 |
| rmsパッケージ | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | 二乗平均平方根 | 回帰モデリング、ノモグラムの構築、キャリブレーション評価、および内部妥当性の検証に使用されます。 |
| 血清分離剤入り静脈血採血管 | BD | Vacutainer SSTチューブ (REF 367820) | 血清生化学および炎症マーカーの検査に使用。 |
| クエン酸ナトリウム静脈血採血管 | BD | Vacutainer クエン酸チューブ (REF 363080) | D-ダイマーおよびフィブリノゲンを含む凝固試験に使用されます。 |
| 標準化臨床データ抽出フォーム | 研究チームによって作成 | 該当なし | 遡及的記録から、あらかじめ定義された人口統計学的変数、臨床的変数、検査値、および心エコー図検査変数を抽出するために使用される。 |
| 経胸壁心エコー図検査システム | GE HealthCare | Vivid E95 | 肺動脈収縮期血圧の推定、および右室のサイズ、壁厚、収縮機能の評価に用いられる。 |
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