この単一施設レトロスペクティブ研究では、動脈瘤性くも膜下出血後の遅延性脳虚血に関するロジスティック回帰モデルを開発し、内部妥当性を検証しました。680人の患者において、初期の臨床的、検査的、および画像上の6つの変数が予備的な予測能を示しました。臨床応用には、さらなる外部妥当性の検証が必要です。
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この単一施設レトロスペクティブ研究では、動脈瘤性くも膜下出血後の遅延性脳虚血に関するロジスティック回帰モデルを開発し、内部妥当性を検証しました。680人の患者において、初期の臨床的、検査的、および画像上の6つの変数が予備的な予測能を示しました。臨床応用には、さらなる外部妥当性の検証が必要です。
遅発性脳虚血（DCI）は、動脈瘤性くも膜下出血（aSAH）後の二次的な神経学的損傷の重要な原因である。本単施設レトロスペクティブ研究では、2022年7月から2024年12月の間に治療を受けたaSAHの成人患者680名のデータを用いて、DCIの予測モデルを構築し評価した。患者はアウトカムで層別化した8:2の分割により、544名のトレーニングコホートと136名のホールドアウト内部検証コホートに分けた。DCIはトレーニングコホートの175名、内部検証コホートの42名に発生した。予測因子の選択は、10分割交差検証を用いたLASSO（least absolute shrinkage and selection operator）回帰によりトレーニングコホートで行った。その結果、年齢、脳浮腫、低アルブミン血症、修正Fisherグレード、Hunt-Hessグレード、および世界脳神経外科学会（WFNS）グレードの6つの変数が保持された。ロジスティック回帰、extreme gradient boosting、light gradient boosting machine、サポートベクターマシン、およびk-nearest neighborモデルを比較した。内部検証コホートにおいて、ロジスティック回帰は0.832（95%信頼区間：0.758–0.906）のROC曲線下面積（AUC）を示した。キャリブレーションの傾き、切片、およびBrierスコアはそれぞれ0.98、0.02、0.168であったが、これらのキャリブレーション推定値の信頼区間は得られなかった。これらの知見は、単一のホールドアウト内部検証コホートにおける予備的な性能を示すものである。再現性の記録が不完全であること、モデルの切片が欠如していること、再サンプリングに基づく楽観度補正が行われていないこと、および外部検証が行われていないことから、現時点では患者レベルの確率計算および臨床への導入は困難である。
aSAH後のDCIに対するいくつかの予測モデルが提案されているが、その多くはサンプルサイズの小ささ、不完全なキャリブレーション評価、モデル開発手順の報告不足、および外部妥当性検証の欠如によって制限されている。多くの研究は主に識別能に焦点を当てており、キャリブレーション、再現性、および臨床的影響の評価に関する報告は一貫性に欠けている。したがって、モデルの性能は透明性のある方法を用いて評価されるべきであり、妥当性検証が単一施設に限定されている場合は慎重に解釈する必要がある。
本研究は、日常的に利用可能な早期の臨床、検査、および画像変数を用いて、遅発性脳虚血（DCI）の予測モデルを構築し、内部評価することを目的とした。同一の選択予測因子のセットを用いて、5つのモデリング手法を比較した。意図した予測時点は、初回の入院、検査、および画像評価の後であり、かつDCIの主要なリスク期間の前である。これらのモデルは研究ベースのリスク推定のために構築されたものであり、DCIの診断、臨床的判断の代替、または独立した治療決定を目的としたものではない。臨床的に使用する前に、外部妥当性確認、再キャリブレーション、および臨床的影響の検討が必要である。
遅発性脳虚血（DCI）は、これらの二次的損傷の一つであり、クモ膜下出血（aSAH）後に発生する、臨床的に最も重要かつ予防可能な可能性のある病態の一つです。DCIは通常、発症から数日後（一般的に3～14日以内）に生じる合併症であり、新たな局所神経学的欠損、意識レベルの低下、および/またはその後の神経画像診断における脳梗塞の発現と関連しています。施設によって診断基準に多少の違いはあるものの、DCIは常に集中治療室での長期入院、多大な医療資源の消費、および不良な神経学的予後を伴います。報告されているDCIの発生率は通常30～40%であり、その有病率の高さと予後への重大な影響が強調されています。1,2,3,4,5,6注目すべき点として、DCIは単一の経路で進行するプロセスではありません。これまで大血管の脳血管攣縮に焦点が当てられてきましたが、蓄積されたエビデンスにより、早期脳損傷、皮質拡延性脱分極、神経炎症、微小血栓症、内皮機能不全、自己調節能の障害、および微小循環不全のすべてが虚血リスクの要因となっていることが示されています。このような多因子的な病態生理は、以下の説明に寄与しています。 血管痙攣を標的とした治療法ではなぜ遅延性脳虚血（DCI）に伴う梗塞を完全に予防できない可能性があるのか、また、通常の臨床現場においてハイリスク患者の特定が困難であるのはなぜか。
aSAH後のDCIのリスク層別化は優先事項である。なぜなら、高リスク患者を迅速に特定することで、より綿密なモニタリングが可能となり、予防策や救済処置を速やかに強化できる可能性があるからである7。臨床現場でのモニタリング計画には、より頻回な神経学的検査、経頭蓋ドップラー超音波検査、CT灌流画像などの高度なイメージング技術の使用、血行動態および血管内ボリュームの最適化、ニモジピン療法の厳格な遵守、ならびに水頭症、再出血、痙攣、感染症、代謝不全などの神経学的悪化の早期発見が含まれ得る。それにもかかわらず、臨床的な決定は、個々の症例に基づいたデータ駆動型のDCI発症確率推定よりも、包括的な重症度スケールや臨床医の経験に影響される傾向がある8,9,10。その理由の一つとして、文献においてリスク因子が不均一であることが示されており、患者因子、出血量、生理学的異常、および神経学的グレード分類スケールの相互作用が非線形かつ複雑である可能性が挙げられる。先行研究では、年齢、高血圧、ベースラインの神経学的状態、動脈瘤の特性、血液検査指標（血清ナトリウムおよびアルブミンなど）、出血量を反映する画像所見、ならびに周術期または治療に関連する因子を含む、DCIの潜在的な予測因子が検討されてきた。従来の回帰分析手法は有用であったが、予測因子間に相関がある場合や、予測因子とリスクとの関係が非線形である場合、あるいは変数間に相互作用がある場合には制約が生じる可能性がある11。同時に、DCIリスクを評価するために複数のツール（最も一般的なのはノモグラムである）が提案されてきた。ノモグラムは実行可能で視覚的に分かりやすいが、その多くは小規模なサンプルに基づいており、変数が少なく、過学習しているか、あるいは十分な検証がなされていない可能性がある。加えて、単一の施設で開発および検証されたモデルは、患者構成、画像の解釈、治療法、およびDCIの診断閾値の違いにより、他の施設に容易に適用できない可能性がある。
機械学習の手法は、厳格な線形性の仮定を必要とせず、臨床データのより多くの次元の探索や、より複雑な傾向の観察を可能にするため、従来の臨床予測モデルを補完することができます。近年、脳血管疾患の分野では、転帰や合併症の予測、および意思決定支援など、機械学習ベースの予測モデルの応用が増えています12,13,14。一般的に用いられる機械学習アルゴリズムには、Extreme Gradient Boosting (XGBoost) や Light Gradient Boosting Machine (LightGBM) などのアンサンブル決定木法、サポートベクターマシン (SVM) などのカーネルベースの分類器、およびk-nearest neighbors (KNN) などの距離ベースの分類器が含まれます。これらのモデルは、原理的に、従来のアプローチよりも非線形性 や相互作用をモデル化することが可能です15。しかし、機械学習モデルには、過学習のリスク、解釈性の低下、ならびに前処理、チューニング、キャリブレーション、評価、およびバリデーションへの対応の必要性といった実用上の懸念もあります。なお、幅広い臨床シナリオにおいて、特に予測因子の数が少なく、信号対雑音比が中程度である場合には、適切に指定されたロジスティック回帰が、より複雑なアルゴリズムと同等か、あるいはそれ以上に効果的に機能する場合があることは注目に値します。したがって、性能と臨床的適用性の両立を確認するためには、同様の予測因子と評価指標を用いたさまざまなアルゴリズムの比較分析が必要です16,17,18.
遅延性脳虚血に関する予測モデルはこれまでいくつか提案されてきましたが、その多くは、サンプルサイズの小ささ、キャリブレーション評価の限定性、アルゴリズム間の直接比較の欠如、および検証の不十分さといった重大な限界を抱えています。さらに、先行研究では識別能が重視される一方で、実社会への適用に不可欠なキャリブレーションや臨床的有用性の指標についての報告が不十分な場合が多く見られます。本研究では、比較的大規模なコホートを用いて予測モデルを開発し、LASSO（least absolute shrinkage and selection operator）回帰による体系的な予測因子の選択を実施し、統一されたモデリングフレームワーク内で複数の機械学習アルゴリズムを比較し、さらに識別能、キャリブレーション、および意思決定分析性能を包括的に評価することで、これらの課題に対処します。
aSAH後のDCIに関する予測モデルがいくつか提案されていますが、その多くは小規模なコホート、不十分なキャリブレーション評価、モデル開発に関する報告の不備、外部妥当性または時間的妥当性の欠如といった重要な限界を抱えています。さらに、多くの研究では識別能のみが報告されており、キャリブレーションや決定曲線分析が提示されることは少ない傾向にあります。本研究は外部妥当性の問題を解決するものではありません。その代わりに、日常的に利用可能な臨床変数、検査値、画像診断変数を用いた、単一施設での開発および内部妥当性検証研究を提供します。想定されるユースケースは、入院および初期の動脈瘤治療後、かつDCIの主要なリスク期間が始まる前の早期リスク層別化です。このモデルは、より厳密な神経学的モニタリング、血管画像による監視、生理学的異常の補正、および神経集中治療チームによる早期レビューが必要な患者を臨床医が特定するのに役立つ可能性があります。本モデルは、外部妥当性検証および臨床的影響の試験なしに、臨床判断に代わることや、DCIを診断すること、あるいは治療を導くことを目的としたものではありません。先行研究ではaSAH後のDCI予測のためにいくつかのモデルが提案されていますが、その多くはサンプルサイズの小ささ、キャリブレーション報告の不備、モデリング手法間の比較不足、または外部妥当性検証の欠如によって制限されてきました。本研究は、臨床的に検証された意思決定ツールを提供することを主張するものではありません。むしろ、単一施設のコホートから得られた、日常的に利用可能な早期の臨床、検査、画像変数を用いて予測モデルを開発し、内部妥当性を検証することを目的としています。想定されるユースケースは、入院および初期の動脈瘤治療後、DCIの主要なリスク期間前の早期リスク層別化です。この状況において、予測リスクが高い場合は、より綿密な神経学的評価、血管モニタリング、生理学的異常の補正、および神経集中治療による早期レビューを支持するものとなります。本モデルは、DCIを診断することや臨床医の判断に代わることを目的としたものではありません。
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The study was approved by the Institutional Ethics Committee of Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. Because this was a retrospective analysis of routinely collected hospital data, and because all data were anonymized before analysis, the requirement for written informed consent was waived. The study was conducted in accordance with institutional data-protection requirements and the principles of the Declaration of Helsinki.
Data and Methods
Study Population and Design
This was a retrospective single-center cohort study conducted at Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. The hospital records of patients admitted with aSAH between July 2022 and December 2024 were screened. Eligible patients were adults aged 18 years or older with a diagnosis of aSAH confirmed by cranial and intracranial vascular imaging. Patients were required to have been admitted within 72 h after symptom onset and to have undergone aneurysm treatment during the index hospitalization.
Patients were excluded if they had traumatic subarachnoid hemorrhage, non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage, severe pre-existing hematological disease, other major intracranial disease affecting outcome assessment, insufficient records for DCI evaluation, or in-hospital death before an adequate DCI assessment period. Excluding early in-hospital deaths may introduce survivorship bias because the most severe cases may be removed from analysis. Therefore, the findings should be interpreted as applying mainly to patients who survived long enough for DCI evaluation.
Data Collection
Clinical, laboratory, imaging, and treatment-related variables were extracted from the electronic medical record using a predefined data-extraction form. The extracted variables included demographic factors, medical history, aneurysm features, early neurological grade, early imaging findings, laboratory results, treatment approach, and hospital complications. The intended prediction time point was after completion of the initial admission and perioperative assessment, but before the main DCI risk window.
Age, sex, body mass index, smoking status, alcohol use, hypertension, diabetes, aneurysm size, aneurysm location, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, World Federation of Neurological Surgeons grade, intraventricular hemorrhage, and rebleeding were taken from admission records and initial imaging. Laboratory variables, including hemoglobin, serum albumin, and serum sodium, were obtained from the earliest available blood test prior to the prediction time point. Cerebral edema was assessed using baseline or immediate post-treatment imaging available before DCI diagnosis. Variables recorded only after DCI onset were not used for model development to reduce information leakage.
Anemia was defined as hemoglobin <110 g/L in female patients and <120 g/L in male patients. Hypoalbuminemia was defined as serum albumin <35 g/L. Hyponatremia was defined as serum sodium <130 mmol/L.
Patients were managed according to the institutional aSAH care pathway. Standard management included early aneurysm securing, neurological observation, blood pressure control, fluid and electrolyte management, and surveillance for complications including hydrocephalus, rebleeding, seizure, infection, vasospasm, and DCI. Nimodipine was used unless contraindicated. Vasospasm monitoring was performed using neurological examination, vascular imaging, and transcranial Doppler ultrasonography when clinically indicated. Hydrocephalus was managed with cerebrospinal fluid diversion when required. Hemodynamic optimization and rescue therapy were applied according to the treating team’s assessment. Because treatment intensity and rescue-therapy details were not completely captured in the retrospective dataset, these factors could not be fully adjusted in the model and were considered a limitation.
Diagnosis of DCI
DCI was defined as a new focal neurological impairment, a decrease in level of consciousness, or a new cerebral infarction on follow-up computed tomography or magnetic resonance imaging occurring during the expected DCI risk window and not explained by another cause. The DCI risk window was defined as days 3–14 after the hemorrhage ictus. Alternative explanations, including rebleeding, hydrocephalus, seizure, infection, metabolic disturbance, sedative effect, and procedure-related infarction, were reviewed before classifying an event as DCI.
Outcome adjudication was performed by two clinicians with experience in the management of aSAH, including one neurosurgeon and one neurologist/neurocritical care physician. The adjudicators reviewed clinical notes, neurological examinations, imaging reports, and follow-up imaging. They were blinded to the final model output during outcome assessment. Disagreements were resolved through consensus discussion with review of the relevant imaging and clinical timeline. Formal inter-rater agreement was not measured, and this limitation was added because DCI classification may involve clinical judgment.
Sample Size Calculation
The sample size was estimated using the 10-events-per-variable (EPV) rule of thumb11. With 20 candidate predictor variables and an expected DCI incidence of approximately 35%, a minimum sample size of 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 patients was required. Our final cohort of 680 patients exceeded this requirement. Although the events-per-variable (EPV) rule was applied as a general guideline, modern predictive modeling, particularly machine learning algorithms, may require more flexible sample-size considerations. The final cohort size was considered adequate to ensure model stability, minimize the risk of overfitting, and enable reliable estimation of model performance metrics.
Model development and validation
Patients were allocated to a training cohort of 544 patients and a hold-out internal validation cohort of 136 patients using an outcome-stratified 8:2 split. Outcome stratification was used to maintain a similar proportion of DCI events in the two cohorts. DCI occurred in 175 of 544 patients in the training cohort and 42 of 136 patients in the internal-validation cohort. The 8:2 hold-out design was retained because it was the prespecified model-development strategy and provided a separate cohort for preliminary internal performance assessment.
Predictor selection was performed only in the training cohort using least absolute shrinkage and selection operator regression with 10-fold cross-validation. The selected penalty parameter was λ = 0.031. Six predictors were retained: age, cerebral edema, hypoalbuminemia, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and World Federation of Neurological Surgeons grade.
Logistic regression, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine, and k-nearest neighbor models were developed using the same set of selected predictors. All preprocessing, predictor selection, and model-development procedures were restricted to the training cohort. The internal-validation cohort was not used during predictor selection or model tuning and was evaluated only after model development.
The numerical random seed used for the original cohort allocation was not retained in the archived analysis records and could not be retrospectively verified. Bootstrap optimism correction and repeated k-fold internal validation were also not available. Therefore, the present analysis is described as a single hold-out internal validation rather than an optimism-corrected or repeated cross-validated performance assessment.
Machine-learning reproducibility
LASSO predictor selection used 10-fold cross-validation within the training cohort. Continuous predictors were standardized when required by the modeling algorithm, and categorical predictors were represented using predefined binary clinical categories. The validation cohort was not used for tuning or model selection.
The archived analysis materials did not retain the final tuning grids, selected hyperparameters, complete package versions, original random seed, or a confirmed class-imbalance procedure for XGBoost, LightGBM, SVM, and KNN. These settings were therefore not reconstructed or estimated. The machine-learning comparisons should consequently be interpreted as exploratory comparisons of algorithms rather than fully reproducible model-development experiments. Reproducibility information, both available and unavailable, should be summarized in Supplementary Table 1.
Bias Control & Sensitivity Analysis
Consecutive eligible patients were included to reduce selection bias. Standardized variable definitions and a structured data-extraction form were used to reduce information bias. Predictors were restricted to information available before the intended DCI prediction time point to reduce information leakage. Predictor selection, preprocessing, and model development were performed only in the training cohort.
Modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and WFNS grade represent related aspects of hemorrhage burden and neurological severity. Although all three variables were retained after LASSO selection, the numerical variance inflation factor values and the results from a sensitivity model excluding overlapping severity scales were not included in the archived analysis output. These analyses could not be reconstructed from the aggregate tables because patient-level correlations and fitted model outputs are required. Therefore, the individual coefficients of these severity measures were not interpreted as independent or causal effects. They were retained only as components of the prediction model selected in the training cohort.
Model Interpretability
Clinical applicability was believed to require model interpretability as a crucial element. In the most effective model, the effects of predictors were considered to assess the clinical plausibility and conformity with existing pathophysiological knowledge of delayed cerebral ischemia. This method enabled a clear assessment of model behavior and improved the potential for clinical translation.
Missing Data
Variable-level missingness was assessed during data preparation. However, the original pre-imputation missing counts and percentages for each candidate variable were not retained in the archived analysis records and could not be accurately reconstructed from the aggregate tables. Consequently, no assumption of complete data was made, and no unverified missingness percentages were reported.
A verified supplementary missing-data table should be generated directly from the original deidentified patient-level dataset. Supplementary Table 2 should report, for every candidate variable, the number and percentage of missing observations before data handling, the method used to address missingness, and the number of observations included in the final analysis. The inability to recover the original variable-specific missingness pattern was considered a limitation of the present report.
Statistical Analysis
Predictor selection was performed in the training cohort using LASSO regression with 10-fold cross-validation. Discrimination was assessed using the area under the receiver operating characteristic curve with 95% confidence intervals. Calibration was described using calibration plots and point estimates of the calibration slope, calibration intercept, and Brier score. Bootstrap confidence intervals for calibration measures were not available.
Threshold-dependent classification measures were calculated from the available internal-validation confusion matrices. The exact numerical probability threshold used to generate the archived confusion matrices was not retained and could not be verified. Therefore, these measures were interpreted descriptively and were not used as the primary basis for model selection. Decision-curve analysis was also considered exploratory because the exact prespecified threshold range and patient-level net-benefit output were not retained. A two-sided P value below 0.05 was considered statistically significant.
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トレーニングコホートと内部検証コホートにおけるベースライン特性の比較
合計680名のaSAH患者を対象とした。トレーニングコホートには544名の患者が含まれ、そのうち175名にDCIが発現し、内部検証コホートには136名の患者が含まれ、そのうち42名にDCIが発現した。DCIの発現率は、トレーニングコホートで32.2%、内部検証コホートで30.9%であった。ベースライン特性を表1に示す。保存された一部の表項目に分母の不一致が含まれていたため、最終提出前に元の患者レベルのデータセットと照らして表を確認する必要がある。
| 変数 | トレーニングコホート (n = 544) |
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本研究では、初期の臨床的、検査的、および画像的変数を用いて、aSAH後のDCIに関する予測モデルを開発し、内部的に検証した。予測因子の選別後、年齢、脳浮腫、低アルブミン血症、修正Fisherグレード、Hunt-Hessグレード、および世界脳神経外科連合（WFNS）グレードの6つの変数が維持された。評価したモデルの中で、ロジスティック回帰は安定した内部識別能と許容可能な較正能を示した。検証コホートがトレーニングコホートと同じ施設および期間から抽出されているため、本結果は予備的な内部検証のみとして解釈されるべきである。
選択された予測因子は、aSAHの文脈において臨床的に妥当である。修正Fisherグレードが高いことは出血量の多さを反映し、Hunt-HessおよびWFNSグレードは発症時の神経学的重症度を示す14,15。脳浮腫は早期脳損傷を表している可能性があり、高齢であることは生理学的予備能の低下を示唆している可能性がある。低アルブミン血症は、全身性疾患、炎症、栄養状...
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著者らは、匿名化された臨床データの収集において、楡林市第一人民病院の診療録管理スタッフの支援を受けたことに感謝いたします。これらのスタッフは、研究計画の立案、結果の判定、統計モデルの作成、結果の解釈、原稿の作成、および最終原稿の承認に関与していないため、著者資格の基準を満たしていません。
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| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 電子カルテシステム | Yulin First Hospital | 該当なし | 後方視的臨床データのソース。正確な商用プラットフォームはアーカイブ記録に保持されていない。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corporation | Version 25.0 | 記述統計および推論統計解析。 |
| K-近傍法の実装 | パッケージ/ソースは保持されていない | 利用不可 | 探索的な機械学習モデル。正確なパッケージおよびバージョンは、元のコード環境から復元する必要がある。 |
| LightGBM | Microsoft / オープンソースプロジェクト | バージョン利用不可 | 探索的な勾配ブースティングモデル。正確なパッケージバージョンおよびハイパーパラメータは保持されていない。 |
| R統計ソフト | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 | 統計モデリングおよび内部性能評価。 |
| サポートベクターマシン実装 | パッケージ/ソースは保持されていない | 利用不可 | 探索的な機械学習モデル。正確なパッケージ、カーネル設定、およびバージョンは保持されていない。 |
| XGBoost | オープンソースプロジェクト | バージョン利用不可 | 探索的な勾配ブースティングモデル。正確なパッケージバージョンおよびハイパーパラメータは保持されていない。 |
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