研究記事

全身性エリテマトーデスにおけるマクロファージ:研究動向と新興フロンティアの文献計量分析

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DOI：

10.3791/72238

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2026年8月11日

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1Qihuang School, Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Rheumatology and Immunology, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 3College of Basic Medical Sciences, Zhejiang Chinese Medical University, 4Department of Rheumatology and Immunology, Ruijin Hospital, 5Nephrology Center, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, 6Division of Nephrology, Tongji Hospital, 7Tongji Medical College and State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Severe Zoonotic Infectious Diseases, Huazhong University of Science and Technology, 8Shenzhen Institute of Translational Medicine, Shenzhen Second People's Hospital, 9Department of Traditional Chinese Medicine Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, 10Department of Nephrology, China-Japan Friendship Hospital

この記事について

サマリー

本研究は、2016年から2025年にかけての全身性エリテマトーデスおよびマクロファージの研究風景と進化するフロンティアを、文献計量解析を用いて体系的に明らかにします。

要約

本研究は、Web of Science Core Collectionに基づく文献計量手法を用いて、2016年から2025年にかけて発表された全身性エリテマトーデス(SLE)におけるマクロファージの役割に関する1,197本の論文を体系的に分析しました。この分析では、出版傾向、共同ネットワーク、研究テーマ、知識基盤を検証し、現在の研究環境、中核研究力、そしてこの分野のフロンティアの進化を明らかにしました。論文数は2022年に154件でピークを迎え、年間引用数は2016年の184件から2025年には9,030件に増加し、活発で影響力のある研究を示しています。中国は論文数で1位(379本)となり、アメリカは総引用数(18,838)と国際的な共同研究の中心性でトップとなりました。上海交通大学とカロリンスカ研究所が最も生産的な機関で、それぞれ23本の論文を発表しました。免疫学のフロンティア(インパクトファクター=5.9;ジャーナル引用報告第1クォルタイルは最も生産的なジャーナルでした。キーワードタイムラインのクラスタリングでは、好中球細胞外トラップ、樹状細胞、トール様受容体などの自然免疫の主要成分や、T細胞、B細胞、形質細胞状樹状細胞を含む適応免疫を含む13の主要な研究テーマが特定されました。これらのテーマには、マクロファージ分極、NOD様受容体ファミリーであるピリンドメイン含有3(NLRP3)インフラマソーム、アポトーシス細胞クリアランスなどの中核的なメカニズムや、ループス腎炎、マクロファージ活性化症候群、関節リウマチなどの臨床的ホットスポットも含まれていました。研究ホットスポットの進化は、初期のアポトーシス細胞および免疫複合体のクリアランスという基本的なメカニズムから、サイトカイン、自然免疫、適応免疫の精緻な調節へと進化し、最終的にはシグナル伝達経路標的療法、臨床管理、多施設検証の研究へと進み、「経路」と「多施設診断」が現在の研究フロンティアとして際立っています。

概要

全身性エリテマトーデス(SLE)は、自己抗体の産生、免疫複合体の沈着、多臓器炎症を特徴とする慢性自己免疫疾患です。近年、診断手法や治療戦略が大幅に進歩したにもかかわらず、SLEは腎臓、血液系、中枢神経系に深刻な損傷を与え続けています3,4,5。既存の治療法、グルココルチコイド、免疫抑制剤、生物学的製剤は一般的に治療効果が限定的であり、副作用の度合いは異なると関連しています。キメラ抗原受容体T(CAR-T)細胞療法などの細胞工学的手法は、自己反応性B細胞の深い枯渇を通じてSLEにおいて持続的な薬物不寛解を達成する可能性を示しています。マクロファージは自然免疫系の重要なメンバーとして、免疫複合体のクリアランス、アポトーシス細胞のエフェロサイトーシス、サイトカイン分泌において重要な役割を果たし、免疫恒常性を維持しています11,12。蓄積される証拠は、SLEの発症機序に複数の形態のマクロファージ機能障害が関与していることを示しています。13,14,15。マクロファージの分極が炎症促進型M1型と抗炎症性M2型の差異を一貫して観察されており、ループス腎炎ではM1マクロファージが組織損傷を促進し、M2マクロファージは組織修復および線維化再構築に寄与しています16,17。好中球細胞外トラップ(NET)の過剰形成やインターフェロンシグナル伝達経路の異常活性化は、マクロファージ媒介の炎症反応をさらに増幅します(18,19,20)。その結果、マクロファージ機能障害はSLEの発症機序における中枢ノードとしてだけでなく、有望な治療標的としても浮上しています。

過去10年間で、SLEにおけるマクロファージの役割に焦点を当てた論文が急速に増加し、エフェロサイトーシス、NETosis、マクロファージ分極、代謝再プログラミング、シグナル伝達経路の標的調節など多様な研究方向に及びます。.しかし、増え続ける文献は断片的な研究テーマ、中核研究力の不明確な特定、フロンティアの進化の曖昧なマッピングといった課題ももたらしており、現在の研究状況の体系的な概観の緊急性を強調しています。Bibliometricsは数学的および統計的手法を用いて知識キャリアの分布特性や進化パターンを定量的に分析し、出版傾向、協働ネットワーク、研究ホットスポット、フロンティアダイナミクスに関する客観的なデータを提供します 27,28,29,30,31.文献計量学的アプローチはSLE免疫療法、バイオマーカー発見、関連分野の知識マッピングに成功裏に応用されていますが、SLEのマクロファージに焦点を当てた文献計量マッピングは依然として限界があります。32,33,34。本研究は、2016年から2025年までのWeb of Scienceコアコレクションデータベースから関連文献を取得し、CiteSpace、VOSviewer、Scimago Graphicaを用いて多次元的な視覚分析を実施します。論文発表、国・地域および機関の協力、著者とジャーナルのネットワーク、キーワードの共生およびタイムラインクラスタリング、さらに引用バースト検出を検証することで、本研究はSLEにおけるマクロファージ分野における現在の研究状況、中核研究力、テーマ的進化、新たなフロンティアを体系的に明らかにし、将来の研究のための客観的な知識マップと方向性の参照を提供することを目指しています。

プロトコル

本研究では倫理的承認やインフォームド・コンセントは不要であり、すべてのデータはWeb of Scienceコアコレクションデータベース内の公開書誌記録から得られました。この研究には人間の参加者、動物、臨床サンプルは含まれていません。

データ取得および検索戦略

データの一貫性と再現性を確保するため、Web of Scienceコアコレクション(WOSCC)データベースから2026年4月27日に取得されました。検索クエリは以下の構造を持つブール演算子を用いていました:TS=("全身性ループス・エリテマトーデス"または"全身性エリテマトーデス"または"Lupus Erythematosus Disseminatus")およびTS=("マクロファージ*")。文書の種類は記事およびレビュー記事に限定されていました。出版期間は2016年1月1日から2025年12月31日まででした。合計1,197件の有効な論文が後続の文献計量分析のために保持されました。

解析ツール

複数のソフトウェアパッケージを統合した分析パイプラインが使用されました。CiteSpace(研究資源識別子[RRID]: SCR_020932)はキーワードタイムラインのクラスタリングおよび引用バースト分析に使用されました。35。VOSviewer(RRID: SCR_016598)は、国・地域、機関、著者の共著ネットワークの構築・可視化、キーワード共現マップの生成に使用されました。36。Scimago GraphicaはVOSviewer37からエクスポートされたネットワークファイルから国や地域のコラボレーションネットワーク可視化を生成するために使用されました。基本的な統計計算と図の準備はWPS ExcelとGraphPad Prism(RRID: SCR_002798)を用いて行われました。全体的な書誌計量のワークフローは 図1に示されています。

CiteSpaceおよびVOSviewerにおけるパラメータ設定

CiteSpaceでは、2016年から2025年までの期間を1年ごとに設定していました。g-インデックス(k = 10)がノード選択の閾値として選ばれました。Pathfinderの剪定アルゴリズムは2回適用されました。最初は各個別のタイムスライスネットワークを簡素化するため、もう一度はすべてのスライスを統合して視覚的複雑さを軽減するために適用しました。VOSviewerでは、ネットワークレイアウト最適化のためにLinLog/モジュール性アルゴリズムが選ばれました。ノードサイズは、特定の分析に応じて文書数や引用頻度で重み付けされました。Scimago Graphicaを用いた国・地域共同マッピングでは、ノードの直径は論文の量を反映し、リンクの太さは国間の協力強度を表していました。

結果

年間出版物の生産量

2016年から2025年の間に、SLEにおけるマクロファージに関する論文は合計1,197本発表されました。年間発行件数は変動し、2016年には112部から始まり、2022年には154部でピークを迎え、その後2025年にはわずかに減少して133部となりました。同期間、年間引用数は全体で184件から9,030件に増加し、わずかな変動があり、この分野における学術的影響力の段階的な増加を示しています(図2)。

国・地域貢献と国際協力ネットワーク

SLEにおけるマクロファージの研究には合計76か国・地域が寄与しました。出版量別に上位10か国・地域を掲載しています(表1)。中国が379件(全体の31.7%)で1位、次いでアメリカ合衆国(311件、26.0%)、日本(74件)、イギリス(59件)、ドイツ(57件)が続きました。総引用数では、アメリカが18,838件でトップで、中国の8,935件を大きく上回っています。特に、イングランド、スウェーデン、ドイツはそれぞれ66、64、57と高い平均引用数を示し、論文数は中程度ながらも高い影響力の貢献を示しました。総リンクの規模はアメリカ(178)が最も高く、次いでイギリス(78)、ドイツ(78)、中国が77で続き、主要なヨーロッパ諸国と同等の国際協力強度を示しています。これらの発見は、米国がグローバルな協力ネットワークの中心的地位を占める一方で、ヨーロッパ諸国と中国も強い協力活動を示していることを示唆しています。

国/地域コラボレーションネットワークでは、3つの主要なグループが特定されました。一つのグループにはドイツ、ギリシャ、イラン、イタリア、日本、オランダ、スイスが含まれていました。もう一つはカナダ、フランス、ポーランド、スペイン、スウェーデン、イギリスで構成されていました。3つ目は中国、メキシコ、アメリカ合衆国、オーストラリアで構成されていました(図3A)。コード図は、最も生産的な国や地域間の二国間協力の強度をさらに明らかにし、共著者の連携における米国と中国の支配的役割を浮き彫りにしています(図3B)。2016年から2025年までの上位10か国・地域の年間出版動向を見ると、中国の論文は着実に増加し、2016年の18本から2025年には70本に増加しました。アメリカは比較的安定しているがやや減少傾向を示し、2016年に51件から2025年には21件に終わった。日本、イギリス、ドイツ、その他のヨーロッパ諸国は、この10年間を通じて控えめながらも一貫した貢献を維持しました。全体として、時間的パターンは研究リーダーシップの変化を示しています。初期は米国が優勢でしたが、観察期間後半には中国が最も多く貢献しました(図3C)。

研究機関と協力ネットワーク

この分野には合計417の機関が貢献しました。出版件数別トップ10の機関を示しています(表2)。機関間の協力ネットワークは、5つの主要なクラスターを明らかにしました(図4A)。クラスター1(赤)はハーバード医科大学、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院、イェール大学、ワシントン大学、ミシガン大学、上海交通大学を含む12の機関で構成されていました。クラスター2(緑)は主に中国の9つの機関で構成されており、北京大学、中南大学、中山大学、香港大学などが含まれます。クラスター3(青)には、華中科技大学、南京大学、蘇州大学、南方医科大学など、主に中国東部の8校が含まれていました。クラスター4(黄色)は、復旦大学、安徽医科大学、ケンブリッジ大学、モナシュ大学、メルボルン大学、トロント大学、チュラロンコン大学の7つの機関で構成されていました。クラスター5(紫)には中国科学院、中国科学院大学、カロリンスカ研究所、カロリンスカ大学病院、浙江中国医科大学、浙江大学、ヒューストン大学など7つの機関も含まれていました。

上海交通大学とカロリンスカ学院がそれぞれ23本の論文で最多の成果を分け合い、次いで中山大学(21本)、華中科技大学(20本)、南京大学(20本)が続きました。トップ10のうち7校は中国からで、残りの3校はスウェーデンのカロリンスカ研究所、アメリカのワシントン大学、アメリカのハーバード医科大学でした(図4B)。引用数では、ワシントン大学が2,095件を受けて1位、次いでカロリンスカ研究所(1,929件)、ハーバード医科大学(1,265件)、セントラルサウス大学(926件)が続きました。特に、NIAMSD(国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所)は13本の論文しか掲載していませんでしたが、2,124件の引用を記録し、1本あたり非常に高い影響力を示していました。国・地域別の生産的機関トップ10の分布が示されています。中国が8つの機関でトップを占め、スウェーデンとアメリカはそれぞれ1つの機関を提供しました。対照的に、引用数上位10の機関は異なる傾向を示しました。アメリカは5機関、中国は中央南大学、中国科学院、中山大学の3機関、スウェーデンはカロリンスカ研究所、カナダはトロント大学を貢献しました(図4C)).この格差は、中国の機関が研究量でリードしている一方で、アメリカやヨーロッパの機関が論文あたりの影響力が高く、より広く認知されている傾向があることを示しています。

ジャーナル出版および引用分析

2016年から2025年の間に、SLEのマクロファージに関する論文は合計417誌に掲載されています。出版量別トップ10のジャーナルを掲載しています(表3)。 Frontiers in Immunologyが108本の記事で1位、続いてLupus(38本)、International Journal of Molecular Sciences(31本)、Journal of Immunology(26本)、Arthritis & Rheumatology(24本)が続きました。総引用数でも、『Frontiers in Immunology』は6,104回でトップとなり、他のジャーナルを大きく上回りました。Nature Reviews Rheumatologyは11本の論文を掲載しましたが、1,364件の引用を記録し、論文あたりの影響力は高いことを反映しています。トップ10のジャーナルのうち、7誌がJournal Citation Reports(JCR)第1期、2誌が第2期、1誌が第3四半期に掲載されました。ジャーナルの共引用ネットワークは5つの主要なクラスターを明らかにしました(図5A)。クラスター1には、Nature Reviews Rheumatology、Annals of the Rheumatic Diseases、Journal of Autoimmunity、Autoimmunity Reviewsなどの高インパクト免疫学ジャーナルが含まれていました。クラスター2は、Frontiers in Immunology、Clinical Immunology、International Immunopharmacology、International Journal of Molecular Sciencesで構成されていました。クラスター3には、Journal of Immunology、Proceedings of the National Academy of Sciences、Nature Communications、Immunityが含まれていました。クラスター4には関節炎・リウマチ学、ループス、小児リウマチ学、リウマチ国際、バイオメディシン、臨床・実験リウマチ学が含まれていました。クラスター5は自己免疫、臨床リウマチ学、Frontiers in Medicine、国際生命科学ジャーナルで構成されていました。

バブルチャートは、生産性の高い上位10ジャーナル間の論文数、引用数、ジャーナルインパクトファクターの関係を示しています(図5B)。『Frontiers in Immunology』は最大のバブル(最多の論文と引用数)を示し、次いで『International Journal of Molecular Sciences』および『Arthritis & Rheumatology』が続きました。影響因子が高いジャーナル、例えば『Arthritis & Rheumatology』(インパクトファクター[IF] = 10.9、Q1)や自己免疫レビュー(IF = 8.3, Q1)は、論文数は中程度ですが、引用成績は良好でした。共被引用ジャーナルの棒グラフは、引用頻度の観点から最も影響力のある情報源を強調しています(図5C)。共引用頻度の観点では、上位5つのジャーナルが以下の通りにランク付けされました: Journal of Immunology、Frontiers in Immunology、Lupus、Annals of the Rheumatic Diseases、およびArthritis & Rheumatology。他にも頻繁に共引用された学術誌には、Nature、Nature Immunology、Proceedings of the National Academy of Sciences、Immunityなどがあります。この分布は、古典的な免疫学ジャーナルの基盤的役割と、オープンアクセスおよび専門ジャーナルのこの研究分野における影響力の拡大を強調しています。

著者協力ネットワークと学術的影響分析

SLE分野のマクロファージには合計787名の著者が寄稿しました。著者コラボレーションネットワークは5つの主要なクラスターに分かれていました(図6A)。クラスター1には、Sun、L.Y.とマクロファージ分極およびループス腎炎に焦点を当てた中国の研究者グループが含まれていました。クラスター2には、NETsとエフェロサイトーシスに取り組む高度に相互に関連したグループを代表するKaplan, M.J.、Elkon, K.、Barnes, B.J.、Carmona-Rivera, C.が登場しました。このクラスターは、NETosisおよびアポトーシス細胞の除去障害がSLEの主要な病因として認識されているため、現在の研究の最前線と一致しています。クラスター3はCao、X.T.、Lu、Q.J.、Zhao、M.らで構成され、エピジェネティック調節と自己免疫に焦点を当てていました。クラスター4には、Mohan, C.、Davidson, A.、Putterman, C.が含まれており、彼らはループス腎炎とバイオマーカーの発見に大きく貢献しています。クラスター5にはDong, C.、Ji, J.らが含まれ、主にマクロファージ関連シグナル伝達経路を調査していました。

出版量別で上位10著者を示しています(図6B)。Kaplan, M.J.が12本の記事で1位となり、次いでMohan, C.(10本)、Deng, G.M.(10本)、Lu, Q.J.(9本)、Sun, L.Y.(8本)が続きました。特に、Kaplan, M.J.は引用数で1,957回の引用をリードし、他の著者を大きく上回っています。Elkon, K.B.(1,834引用)およびCarmona-Rivera, C.(1,410引用)も論文あたり非常に高い影響力を示しました。上位被引用著者の国・地域分布では、アメリカがトップ10のうち7つ、ドイツ(Munoz, L.E.)、中国(Lu, Q.J.)、イラン(Sahebkar, A.)がそれぞれ1つずつ貢献しました(図6C)。この傾向は、中国の著者が生産性ランキングに頻繁に登場する一方で、現在は米国の研究者が学術的影響力の面で支配的であることを示しています。

全体として、著者共同研究ネットワークは異なる研究コミュニティを示しています。一つはNETとエフェロサイトーシスに焦点を当てたクラスター2、もう一つはマクロファージ分極とループス腎炎に焦点を当てたクラスター1(クラスター1)であり、この分野の二大ホットトピックを反映しています。Kaplan、Elkon、Carmona-Riveraの高い引用数は、特にNET介導炎症や死にかけた細胞の異常除去など、先天免疫機構が将来の治療介入の重要な分野として認識されつつあることを浮き彫りにしています。

キーワードクラスタリングと研究ホットスポットの進化

キーワード共現ネットワークは196ノードと254リンクで構成され、ネットワーク密度は0.0133でした(図7A)。 表4は 出現数と中心性でランク付けされたトップ10キーワードを示しています。最も多いキーワードは「全身性エリテマトーデス」(666件)で、次いで「発現」(186件)、「活性化」(157件)、「関節リウマチ」(149件)、「マクロファージ」(144件)が続きました。研究ネットワークにおけるキーワードの橋渡し役割を反映する中心性の観点では、「自己免疫疾患」(0.31)、「自己免疫疾患」(0.30)、および「マクロファージ」(0.30)が最も高い数値を示し、分野全体の多様な研究テーマをつなぐ上で重要な位置を占めていることを示しました。マクロファージ活性化症候群も最も頻繁に登場するキーワードの一つでした。

キーワードのタイムラインクラスタリング分析は2016年から2025年をカバーしています。初期段階の研究(2016–2019年)は、#6 エリテマトーデス、#9 自己免疫疾患、#12 自己免疫疾患などの基礎クラスターが支配的であり、全身性エリテマトーデス、マクロファージ、炎症などの基本キーワードを中心に SLE の基本的な臨床的および免疫学的特徴に焦点を当てていました。2020年から2023年にかけて、研究の優先順位は機構クラスターにシフトし、#1 NETs、#3 ループス腎炎、#4 T細胞が注目を集めました。分極、調節、NETsといったキーワードが中心的なテーマとして浮上し、自然免疫細胞と適応免疫細胞間の相互作用や調節機構への関心が高まっていることを反映しています。直近の期間(2023–2025年)では、#0マクロファージ活性化症候群、#2遺伝子発現、#11アポトーシス細胞といったクラスターが優勢となり、分子メカニズム、標的阻害戦略、トランスレーショナル治療応用へのシフトを示しています。

キーワードバースト分析(図7B)では、引用率が最も高い上位25語を特定し、急速に増加する研究優先事項が浮き彫りになりました。初期のバーストキーワード、例えばアポトーシス細胞や腫瘍壊死因子αは、炎症と細胞死に関する基礎的研究を反映しています。より最近の爆発的な変化はアポトーシス、リスク、管理、経路などであり、トランスレーショナルリサーチ、治療標的、臨床応用へのシフトを示しています。特に、セラピーやパスウェイといった用語は2025年まで強い支持を維持しており、現在の研究の最前線としての地位を示しています。

統計結果と様々なマッピング解析を合わせて、SLEにおけるマクロファージ関連研究の研究焦点、テーマ構造、発生傾向を体系的に詳細に示しています(図7C および 表4)。これらの発見は、免疫細胞機能の記述的研究から自然免疫経路の詳細な調査へと移行し、基礎研究をSLEおよびその合併症に対する新しい治療戦略へと移行することへの明確な軌跡を示しています。

参考文献の文献計量分析

共引用ネットワークの中で、最も頻繁に引用される文献はSLE免疫病理学、マクロファージ生物学、関連する治療研究における基礎的かつ高影響力の貢献でした。アンダース・HJ(2020年、Nat Rev Dis Primers)が35回の引用で38回で1位、続いてJing C(2020年、Proc Natl Acad Sci USA)が31回の引用で39回、ツォコスGC(2016年、ナショナルリウマトール)が29回40回の引用で1位となりました。Tsokos GC(2016年)によるNature Reviews Rheumatologyに掲載されたレビューは、この分野の礎であり、SLEの発症機序の概要として広く引用されています。知識ネットワークにおいて重要な橋渡し役割を果たす高中心性参照も特定されました。Mohammadi S(2017年、ループス)が最も中心性(0.69)41を示し、次いでFunes SC(2018年、免疫学)(0.67)42人でした。これらの文献は複数の研究方向を結びつけ、マクロファージ分極やNLRP3インフラマソーム活性化などの基本的な免疫学的メカニズムと、ループス腎炎やサイトカインストームなどの臨床症状を結びつけています(図8A)。

クラスタ分析により、13の主要なテーマ別クラスターが特定され、分野のコア知識領域や研究コミュニティを反映しました。これらのクラスターには、#0 マクロファージ活性化症候群43、#1 アポトーシス、#2 食血リンパ組織細胞症、#3 ラクトバチルス・デルブルエキイ、#4 自己免疫疾患、#5 ループス腎炎、#6 末梢血単核細胞(PBMCs)、#7 代謝、#8 NOD様受容体ファミリー ピリンドメイン含有3(NLRP3)インフラマソーム、#9 タイプIインターフェロン、#10 樹状細胞、#11 サイトカインストーム、#12 ビタミンDが含まれていました。これらのクラスターは、自然免疫活性化、炎症性細胞死、サイトカイン調節障害、臓器損傷機構、治療的介入などの主要な研究方向をカバーし、SLEにおけるマクロファージ研究の基礎的な枠組みを提供しています(図8B)。

バーストリファレンス解析により、この分野の知識基盤の動的な進化が明らかになりました(図8C)。爆発強度に関しては、ツォコスGC(2016年)によるレビューでは爆発強度は10.4544で、2018年から2021年の爆発期間が最も影響力のある参考文献となっています。Lood C(2016)による研究では、2016年から2020年にかけて活動した6.23のバースト強度を示し、NETosis研究の持続的な影響を示しています。時間的な観点から見ると、バースト参照は3つの段階に分けられます。2016年から2018年はSLE免疫病理学の基礎的レビューとマクロファージ機能障害に関する初期の機構的研究が中心です。2019–2022年は自然免疫の進展に焦点を当て、NLRP3インフラマソーム、樹状細胞、アポトーシス機構に関する研究(45,46)および2023–2025年(サイトカインストーム、代謝、治療介入に関する新たな研究が特徴)47,48で、翻訳的および臨床応用へのシフトを反映しています。

データの利用可能性:

本研究で生成・分析されたデータセットは、現在Science Data Bankの査読リンク(https://www.scidb.cn/en/detail?dataSetId=122808b00b8a4040a775db6bcc8d5a8a)を通じてアクセス可能です。

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図1:書誌計量ワークフローの概観。 ワークフローは主に4つの段階で構成されています:Web of Scienceコアコレクションからの文献検索;データスクリーニングと抽出、CiteSpaceやVOSviewerを使った書誌計量分析、結果の可視化と解釈も含まれます。略称:WOSCC = Web of Science Core Collection。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図2:2016年から2025年までの年間論文発行量と引用数。 バーは年間の論文数を表し、線は年間引用数を表しています。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図3:国・地域の書誌計量分析。 (A) 国/地域協力ネットワーク。ノードサイズは論文量、ノードの色はコラボレーションクラスター、リンク太さはコラボレーションの強度を示します。(B) 主要国・地域間の協力の強さと分布を示すコード図。(C) 2016年から2025年までの上位10か国・地域の年間発行量。略称:UK = イギリス;アメリカ合衆国 = アメリカ合衆国。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図4:機関の文献計量分析。 (A) 機関間の協力ネットワーク。ノードサイズは論文量を表し、ノードの色は共同作業クラスターを示し、リンク太さは共著者の強度を示します。(B) 出版量別トップ10の機関と、対応する国・地域所属。(C) 引用数によるトップ10の大学と、対応する国・地域所属。略称:NIAMSD = 国立関節炎・筋骨格系・皮膚疾患研究所;アメリカ合衆国 = アメリカ合衆国。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図5:学術誌の文献計量分析。 (A) ジャーナル共引用ネットワーク。ノードサイズは論文量を表し、ノードの色はジャーナルクラスターを示し、リンク太さは共引用関係を示します。(B)ジャーナルバブルチャート。x軸は引用数、吹き出しサイズは論文量、吹き出しの色はインパクトファクターを示します。(C) 共引用ジャーナルランキング。x軸は引用数、y軸はジャーナル名、バーの色はインパクトファクターを示します。略称:IF = インパクトファクター;JCR = ジャーナル引用報告。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図6:著者の文献計量分析。 (A) 著者コラボレーションネットワーク。ノードサイズは論文量、ノードの色は研究クラスター、リンク太さは共著者の強さを示します。(B) 出版量別トップ10著者のリングチャート;セグメントの大きさは論文数に比例します。(C) 引用数による上位10著者と対応する国・地域所属。略称:USA = アメリカ合衆国。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図7:キーワードの文献計量分析。 (A) キーワード共現ネットワーク。ノードサイズはキーワードの頻度を表し、ノードの色はテーマ別のクラスターを示し、リンクの太さは共存の強さを示します。(B) バースト強度でランク付けした、引用率が最も強いトップ25キーワード;赤いバーはバースト期間を示します。(C) キーワードタイムラインの可視化:2016年から2025年までの研究ホットスポットの進化と新たな研究方向の出現。略称:SLE = 全身性エリテマトーデス。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

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図8:参考文献計量分析。 (A) 参考共引用ネットワーク。ノードサイズは引用頻度を表し、ノードの色は参照クラスタ、リンクは共引用関係を反映します。(B) 参考文献クラスタリング:共有引用パターンに基づいて共引用文献をテーマ別クラスタにまとめるマップ。(C) バースト強度で最も強い引用バーストを持つトップ15の参考文献;赤い棒はバースト期間を示し、青い線は研究期間を表しています。略語:NLRP3 = NOD様受容体ファミリー ピリンドメイン含有3;PBMC = 末梢血単核細胞。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

階級国/地域文書引用文献論文あたりの平均引用数総リンク強度
1中国37989352477
2アメリカ合衆国3111883861178
3日本7415452126
4イングランド5939026678
5ドイツ5732365778
6イタリア3921775638
7オーストラリア3814203733
8スウェーデン3321086440
9フランス3014174740
10韓国307252420

表1:総出版量による上位10か国・地域 国や地域は出版量順に並べられています。

階級所属機関文書引用文献総リンク強度国/地域
1上海交通大学2330815中国
2カロリンスカ研究所23192918スウェーデン
3中山大学2182126中国
4華中科技大学2038411中国
5南京大学2051212中国
6中国科学院1885527中国
7セントラルサウス大学1892617中国
8ワシントン大学1720959アメリカ合衆国
9南京医科大学1627917中国
10ハーバード医科大学16126516アメリカ合衆国

表2:総論文発表量によるトップ10の教育機関。 機関は出版量で分類されています。

階級ジャーナル文書引用文献総リンク強度もしJCR四分位
1免疫学の最前線10861042215.9Q1
2ループス38478701.9Q3
3国際分子科学ジャーナル311028474.9Q1
4免疫学ジャーナル26585473.4Q2
5関節炎とリウマチ249115610.9Q1
6科学報告書23526203.9Q1
7臨床免疫学22487623.8Q2
8国際免疫薬理学21237304.7Q1
9自己免疫ジャーナル18749347.0Q1
10自己免疫のレビュー16698688.3Q1

表3:ジャーナルの出版量、インパクトファクター、四分位順位。 表には、上位10誌の論文数、インパクトファクター、ジャーナル引用報告の四分位数が一覧化されています。略称:IF = インパクトファクター;JCR = ジャーナル引用報告。

階級キーワード(周波数)伯爵キーワード(中心性)中心性
1全身性エリテマトーデス666自己免疫疾患0.31
2表現186自己免疫疾患0.30
3起動157マクロファージ0.30
4関節リウマチ149エリテマトーダス0.27
5マクロファージ144ネズミ0.27
6病気112動脈硬化症0.26
7マクロファージ活性化症候群111遺伝子発現0.25
8樹状細胞108調節T細胞0.24
9T細胞101マウスモデル0.24
10細胞85病気0.23

表4:頻度および中間中心性によるトップ10キーワード。 高頻度キーワードは研究ホットスポットを示し、高中間中心性キーワードは複数のテーマを橋渡しする概念を表します。

ディスカッション

本書誌計量学的研究は、過去10年間(2016–2025年)におけるSLEマクロファージの研究状況を体系的に明らかにしています。Web of Scienceコアコレクションの1,197件の論文を分析することで、世界的な出版傾向、協働ネットワーク、コア研究力、テーマの進化、知識ベースの動態を特定し、この急速に進化する分野における将来の研究のための客観的なロードマップを提供しました。

10年間の研究期間中、SLEのマクロファージに関する年間論文数は2016年の112件から2022年のピーク154件にわずかに増加し、その後2025年には133件にわずかに減少しました。さらに重要なのは、年間引用数が全体で184件から9,030件に増加したことであり、成果の変動にもかかわらず、この分野の学術的影響力が大幅に拡大していることを示しています。この成長軌道は、従来の免疫複合体のクリアランスやエフェロサイトーシスの役割を超えて、SLEの病因における中心的な役割としてマクロファージが認識される傾向と一致しています。過去10年間で、マクロファージ機能障害とNETosis、タイプIインターフェロンシグネチャー、代謝再プログラミングを結びつける画期的な発見が見られ、研究関心49,50,51,52,53が活性化しました。特に、2022年のピークは、いくつかの高影響のメカニズム研究の発表や、自然免疫経路を標的とした生物学的治療の拡大と重なり、臨床翻訳が基礎研究を推進し始めていることを示唆しています。

国内レベルでは、中国が出版量で1位にランクされ、世界で最も貢献している一方、アメリカは総引用数と国際的な共同研究の中心性でトップです。イングランド、スウェーデン、ドイツは、論文数は中程度ながらも、論文あたりの平均引用数が最も高く、引用インパクトが高いことを反映しています。国・地域の協力ネットワークは3つの主要なクラスターを形成し、アメリカ合衆国と中国はメキシコと同じ主要な協力クラスターに含まれていました。中国の総リンク数は中程度でしたが、10年間で18本から70本に着実に増加し、2020年以降はアメリカを上回っています。この変化は、中国の免疫学研究への多大な投資と協力能力の拡大を反映している可能性があります。出版量で上位10の機関は主に中国にあり、国内の協力は特に上海交通大学、中山大学、華中科技大学など東部の機関間で明確な地域的クラスターが見られます。対照的に、トップ10の高被引用機関はワシントン大学、カロリンスカ研究所、ハーバード医科大学など、アメリカやヨーロッパの機関が支配しており、NIAMSDは論文あたり非常に高いインパクトを達成しています。ジャーナル分析により、『Frontiers in Immunology』が最も生産的なジャーナルと特定されており、オープンアクセス運動の免疫学における影響力の拡大を反映しています。Nature Reviews RheumatologyやArthritis & Rheumatologyのような高影響力の定期購読誌は論文数は少なかったものの、多くの引用を蓄積し、理論的枠組み形成における役割を強調しました。共引用マップでは、最も共引用された情報源としてJournal of Immunologyが強調され、次いでFrontiers in ImmunologyとLupusが続き、古典的な免疫学ジャーナルと専門的なループスジャーナルが融合した知識ベースを示しています。著者コラボレーションネットワークは5つの主要なクラスターを明らかにしました。クラスター2はKaplan, M.J.、Elkon, K.B.、Carmona-Rivera, C.を中心に、NETsとエフェロサイトーシスに焦点を当てており、これらはSLEにおける先天免疫調節異常の理解を再構築したメカニズムです。Kaplan、Elkon、Carmona-Riveraの高い引用数は、死にゆく細胞の欠陥除去やNET介在炎症が単なる副産物ではなく、中心的な病原性の要因であり治療標的であるという分野の認識が高まっていることを強調しています56。

キーワード共現解析およびタイムラインクラスタリング解析により、SLEにおけるマクロファージ分野の研究テーマは顕著な動的進化的特徴を示すことが明らかになりました。初期の研究は主にSLEにおけるマクロファージ機能障害の基本的なメカニズムに焦点を当てており、特にマクロファージの分極、細胞のアポトーシスクリアランス、免疫複合体の処理に重点が置かれていました。クラスタ分析により、この分野で13の主要なテーマクラスターが特定されました。これらの複数のクラスターは、マクロファージが自然免疫活性化、炎症性細胞死、サイトカイン調節障害、多臓器損傷、そして潜在的な標的治療介入における多面的な調節役割を体系的に解釈しています。初期の研究段階では、主にマクロファージの基本的な生理機能、特にアポトーシス細胞や循環する免疫複合体の除去、ならびに自己免疫寛容の調節機構に焦点を当てていました。SLEにおけるマクロファージ介在性エフェロサイトーシスの障害の発見は、マクロファージ機能異常と自己免疫疾患進行との重要な機構的関連を確立しました55.2019年から2022年にかけて、研究の焦点は深部的な機構探求へとシフトしました。異常な細胞クリアランスを超えて、マクロファージはSLEにおける中核炎症増幅因子としても認識され、インフラマソーム活性化やインターフェロン関連の正のフィードバックループを通じて持続的な炎症反応を引き起こします56.リファレンスバースト分析により、Lood C(2016)による画期的なNETs研究およびTsokos GC(2016)による権威あるテーマレビューが、この期間中に強い引用バーストを維持しており、同時期のコアキーワードの動的な変化傾向と非常に一致していることが確認されました。一方で、代謝は徐々に登場し、持続的な注目を集めています。これにより、マクロファージの免疫代謝再プログラミングがこの分野で注目を集めています。近年、この分野の研究フロンティアはさらに更新・拡大され、サイトカイン嵐、代謝、ビタミンDなどの新たなクラスターや臨床志向の研究方向性が形成されています。その中で「経路診断」や「多施設診断」は最先端の研究分野となっており、この分野が徐々に標的を絞った経路療法や標準化された臨床診断へと進展していることを示しています。重要なのは、すべての新興キーワードが持続的な研究方向を示すわけではないということです。一時的な爆発と長期的な傾向を区別する際、COVID-19関連用語は短命な現象として現れ、おそらく世界的なパンデミック期間中の一時的な研究急増を反映していることが観察されました。対照的に、マクロファージの分極、代謝再プログラミング、標的治療などのテーマは、研究期間を通じてより一貫して持続的な注目を集めており、これらは一時的なホットスポットではなく、真の持続的な研究フロンティアであることを示しています。最新段階で主に「サイトカインストーム」「代謝再プログラミング」「ビタミンD」「マクロファージ分極化」「治療的標的」などが主なキーワードであり、最新の研究重点を十分に反映しています。さらに、2つの新興の探求的方向性が注目を集めています。一つは Lactobacillus delbrueckiこれはSLEにおける腸内細菌叢の調節への関心の高まりを反映しています57.もう一つは末梢血単核細胞(PBMC)分子シグネチャーで、SLEの補助診断および状態評価のための新しい非侵襲的バイオマーカーのアイデアを提供します58.特に、ループス腎炎は進化のあらゆる段階で持続的な研究ホットスポットであり、SLEの最も一般的な重度の臓器合併症である腎障害が、マクロファージの深掘り研究を推進する主要な臨床課題であることを完全に示しています59.ビタミンDおよび代謝再プログラミングは高い引用バースト強度を示し、現在の研究領域で最もダイナミックで有望なフロンティアとして位置づけられています。

系統的システム生物学の研究はまだこの分野で独立したクラスタリングのテーマを生み出していませんが、単一細胞RNAシーケンシング、マルチオミクス、機械学習などの新興技術は、高品質で影響力の高い論文で広く応用されています。単細胞トランスクリプトミクス技術により、MerTK⁺食細胞マクロファージなどSLE患者における複数の機能異常マクロファージサブセットが特定され、疾患メカニズムや治療標的のさらなる調査の基盤となり、疾患メカニズムの詳細な探求に向けた基盤となっています。60,61,62,63 .単一細胞シーケンシング、空間トランスクリプトミクス、その他の最先端技術の統合は、自己免疫損傷の複雑な病因を明らかにするための新たな視点をもたらします。参考文献共引用分析により、この分野が完全かつ構造化された知識ベースを持っていることがさらに確認されています。ツォコスGC(2016年、Nature Reviews Rheumatology)およびLood C(2016年、Nature Medicine)によるマイルストーン研究は、この研究分野の中核的な理論的枠組みを構成しています。引用バースト分析は、知識システムの進化を三つの段階に明確に分け、この分野の研究内容の継続的な深化と革新を直感的に反映しています。

これらの進展にもかかわらず、いくつかの課題が残っています。SLEにおけるマクロファージの不均質性は依然として十分に特徴づけられていません。単細胞RNAシーケンシングにより、SLE患者に欠陥を持つMerTK+貪食性マクロファージなど、予期せぬサブセットが明らかになりました67。これらのサブセットが疾患の発症、再発、臓器損傷にどのように異なる影響を与えるかはさらなる調査が必要です(68,69)。マクロファージを標的とする治療の可能性はあります。例えば、ペルオキシソーム増殖因子活性受容体ガンマ(PPARγ)作動薬によるエフェロサイトーシスの促進、MCC950によるNLRP3インフラマソームの阻害、M2表現型への偏向化などです。しかし、ほとんどの介入は臨床前段階にとどまっています。SLEにおけるマクロファージ標的治療を評価するために、高品質で多施設によるランダム化比較試験が緊急に求められています。マルチオミクス署名を臨床的に実践可能なバイオマーカーや治療アルゴリズムに変換することは依然としてギャップがあります。今後の研究では、システム生物学的アプローチと厳密な臨床表現型を統合し、SLE(単体病)に対する精密医療を実現すべきです。

この研究にはいくつかの限界があり、それを認識すべきです。まず、データはWeb of Scienceコアコレクションからのみ取得され、PubMed、Scopus、中国のデータベース(CNKI、万方)などは除外されました。これにより、特に地域的に有意な研究において選択バイアスが生じた可能性があります。WOSCCは文献計量分析に広く利用されており、私たちの結果は主にWOSCCに依存した先行研究とも概ね一致していますが、ScopusやPubMedのような追加データベースの導入により、より幅広い出版物を捉え、観察された共同研究パターンが変化した可能性があります。第二に、検索対象は英語の出版物に限定されており、特に活発なSLE研究プログラムを持つ非英語圏の他言語で発表された重要な貢献が過小評価されている可能性があります。第三に、文献計量分析は外部的特徴や共生関係を記述しますが、個々の研究の質、革新性、臨床的妥当性を評価することはできません。第四に、2016年から2025年の期間が選ばれ、直近の10年を反映しています。しかし、2016年以前に発表された基礎的な研究の中には、バースト検出において必ず過小評価されているものもあります。第五に、引用ベースの指標は本質的に引用遅延を抱えており、最近発表された高品質な研究でも、十分な時間が足りないために引用数が少なくなっている可能性があり、その真の効果を過小評価している可能性があります。この時間的バイアスは、分析に含まれる2025年の論文に特に関連しています。最後に、私たちの分析が潜在的な撤回を具体的に考慮していなかったことを認めます。私たちのデータセットはWeb of Scienceコアコレクションから得られており、撤回論文を自動的に除外するわけではありません。分析では撤回された記録が特定・定量化されなかったため、それらが集計的な書誌計量パターンに与える影響の程度は不明です。

結論として、この文献計量分析はSLE分野におけるマクロファージの包括的かつ客観的なマッピングを提供します。これらの結果は、基本的な免疫学的観察から詳細な機構的探究、そして近年ではトランスレーショナルおよび臨床応用へと動的な進化を遂げていることを示しています。中国は量で最大の貢献国として浮上し、米国や欧州諸国は影響力と協力の中心性で引き続きリードしています。この知識基盤は、NETosis、タイプIインターフェロン、エフェロサイトーシスに関する画期的なレビューや機構的研究に基づいています。現在の最前線はサイトカインストーム、免疫代謝、経路標的療法に焦点を当てており、「多中心診断」や「タイプIインターフェロン経路」が最も活発な研究分野です。現在の発見をまとめるだけでなく、本研究は将来のLEE研究の指針となるいくつかの具体的な文献計量分析の応用を提案します。まず、マクロファージ分極、代謝再プログラミング、標的治療など、持続的な研究方向を特定しました。これらの分野は、長期的に科学的成果を示した分野に資源配分を優先する際のエビデンスに基づく指針を提供します。第二に、臨床試験の発表が過小評価され、我々の分析で明らかになった多施設検証研究の不足は、ターゲットを絞った投資を要する重要な研究ギャップを浮き彫りにしています。第三に、観察されている協働ネットワークは主に中国とアメリカに集中しており、他地域とのクラスター間接続は比較的少ないままです。この傾向は、特にアジア、ヨーロッパ、ラテンアメリカの研究センター間で国際的な協力イニシアチブを促進し、マクロファージ標的SLE治療の世界的な進展を加速させる機会を示唆しています。今後の取り組みは、国際協力、高品質な臨床試験、マルチオミクスアプローチの統合を優先し、マクロファージ生物学をSLE患者に具体的な利益へと変換すべきです。

開示事項

著者には利益相反を主張するものはありません。この原稿の作成には、データ分析、図作成、執筆などAI支援ツールは一切使用されませんでした。

謝辞

この活動は、中国・日本友好病院の卓越革新イニシアティブ(助成金番号)によって支援されました。ZRZC2025-KCC02)、国家高水準病院臨床研究資金(助成金番号2025-NHLHCRF-JBGS-B-WZ-15)、中国国家自然科学基金(助成金番号82400846)、中国科学技術部の主要新薬イノベーションプロジェクト(助成金番号2017ZX09301001)、およびロシア国立科学基金外国優秀科学者プログラム(助成金番号257431017)。

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