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研究記事

診断用バイオマーカーとしてのUPP1：COPDにおける統合バイオインフォマティクスおよび免疫浸潤解析からの知見

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DOI:

10.3791/72242

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2026年9月3日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Shenzhen Luohu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Tianbei Community Health Service Center of Shenzhen Luohu Hospital Group, 3Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究では、トランスクリプトミクス、機械学習、および免疫浸潤解析を統合し、慢性閉塞性肺疾患（COPD）における潜在的な診断バイオマーカーおよび調節ネットワークを特定するための再現可能なバイオインフォマティクス・パイプラインを提示します。

要約

COPDは、持続的な気流制限と慢性炎症を特徴とする進行性呼吸器疾患であるが、その病態形成におけるN4-アセチルシチジン（ac4C）RNA修飾の役割はほとんど解明されていない。本研究は、公開データベースからac4C関連遺伝子（ac4C-RGs）を系統的にスクリーニングし、COPDにおけるそれらの調節ネットワークを調査することを目的とした。これにより、特定の遺伝子とac4C修飾との間の直接的な調節関係を前提とせずに、さらなるメカニズム研究のための潜在的なバイオマーカーを同定することを目指した。トランスクリプトームプロファイルから変動発現遺伝子（DEGs）を同定し、加重遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）を適用して主要な共発現モジュールを明らかにした。DEGs、有意なモジュール、およびac4C-RGsの間でクロス解析を実施した。LASSO回帰、XGBoost、およびランダムフォレストアルゴリズムを用いて主要遺伝子をスクリーニングし、その後、ロジスティック回帰に基づく診断モデルを構築した。モデルの性能は、受信者動作特性（ROC）曲線分析、95%信頼区間を伴う曲線下面積（AUC）、キャリブレーション曲線評価、および決定曲線分析（DCA）によって評価した。合計160個の重複遺伝子が同定され、6つのハブ遺伝子（PTRF, PRKCDBP, UPP1, TOR3A, FAM168B, B4GALT2）が3つの機械学習アルゴリズムすべてによって一貫して選択された。診断モデルは良好な識別能を示し、AUCはトレーニングセットで0.766、内部テストセットで0.759、外部検証セットで0.723であった。調節ネットワーク解析により、潜在的なceRNA軸および転写因子の相互作用が示唆され、免疫浸潤プロファイリングにより、主要遺伝子と複数の免疫細胞サブセットとの間に有意な相関があることが明らかになった。薬物-遺伝子相互作用解析および分子ドッキングにより、フルオロウラシル、カペシタビン、および5-ベンジルアサイロウリジンがUPP1に対して良好な予測結合親和性を示す可能性が示された。結論として、PTRF, PRKCDBP, UPP1, TOR3A, FAM168B, B4GALT2がCOPDにおける潜在的なac4C関連バイオマーカーとして同定され、これらが免疫および代謝調節に関与している可能性があり、将来的な機能研究および治療探索の基盤を提供することが示された。

概要

COPDは、肺胞および気道構造の異常に起因する進行性の気流制限を特徴とする、慢性的かつ不均一な呼吸器疾患である1,2。プロテアーゼとアンチプロテアーゼの不均衡、酸化ストレス、慢性炎症、および細胞老化がCOPDの核心的な病態生理学的機序であり、これらが肺組織の構造的破壊と機能障害を引き起こす3,4。さらに、COPDは長期間の喫煙、環境汚染、職業的曝露、呼吸器感染症、および遺伝的感受性を含む複数のリスク要因の影響を受ける5,6。COPDは世界経済に大きな負担を強いており、2020年から2050年まで、年間で世界GDPの0.111%を占めると予測されている7。気管支拡張薬、吸入ステロイド薬、呼吸リハビリテーション、長期酸素療法などの現在の治療戦略によって症状を緩和させることは可能だが、疾患の進行を停止させることは依然として困難である。臨床的な不均一性が顕著であるため、患者の転帰は大きく異なる8。したがって、COPDの管理を強化し患者の生存率を向上させるためには、新しい診断バイオマーカーおよび予後指標が急務となっている。

RNA修飾とは、RNA分子の化学的な変化を指し、これによりRNAの構造と機能が変化して遺伝子発現が調節されます9,10。一般的なRNA修飾には、N6-メチルアデノシン（m6A）、シュードウリジン（Ψ）、5-メチルシトシン（m5C）、およびac4Cが含まれます11。ac4C修飾は、mRNAの安定性の維持およびmRNA翻訳の促進において重要な役割を果たしています12,13。NAT10は、ac4C修飾を触媒することが知られている唯一の真核生物酵素であり、その活性はこの修飾の形成に不可欠です14。酸化ストレス、細胞老化、炎症、およびac4C修飾の間には強い相関があることが研究で示されています。例えば、炎症性腸疾患（IBD）患者の大腸組織におけるCD4+ Tリンパ球では、NAT10レベルが著しく上昇しています15。NAT10はケモカインであるCCL2およびCXCL1のac4Cアセチル化を促進し、それによってマクロファージや好中球の浸潤を促進させ、炎症性損傷を悪化させます16。酸化ストレス下でac4Cレベルが著しく増加することから、酸化ストレスに対する細胞応答にはac4C修飾が関与している可能性があります。さらに、NAT10はac4C修飾を介してTGFB1 mRNAを安定化させることにより、PM2.5誘発性の肺線維症を促進し、それによって上皮間葉転換を引き起こします17。しかし、COPDにおけるac4C修飾の役割についてはほとんど解明されておらず、この分野におけるさらなる研究の必要性が浮き彫りになっています。

本研究では、COPD患者と対照群の間のDEGを同定するためにGEOデータベースを利用した。次に、マルチオミクスデータ18からまとめられた既報のac4C-RGリストをDEGと統合し、重複する候補を同定した。ac4C修飾はCOPDにおける重要なプロセスである炎症および酸化ストレスに影響を与えることが知られているため、ac4C調節ネットワークに関連する遺伝子がCOPDにおいて調節不全に陥っているという仮説を立てた。ただし、重複した遺伝子はNAT10の直接的な基質やac4Cによって直接制御される遺伝子ではなく、ac4C関連ネットワークに関連する候補として検討した。複数の機械学習アルゴリズムを用いて主要遺伝子をスクリーニングし、続いて診断モデルの構築と検証を行った。その後、COPDの病態生理に関与する関連パスウェイを決定し、潜在的な標的薬を予測した。最終的に、RT-qPCRアッセイを実施して主要遺伝子の発現レベルを確認し、COPDの病態生理に関する予備的な知見および治療探索の潜在的な方向性を提示した。

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プロトコル

機関審査委員会（IRB）による声明

本研究はヘルシンキ宣言に準拠して実施されました。プロトコルは深圳市羅湖区中医院倫理委員会によって承認され（承認番号：2024-LHQZYYYXLL-KY-039）、すべての参加者から登録前に書面によるインフォームドコンセントを得ました。本プロトコルで使用した研究ツールおよび材料の詳細は、材料表に記載されています。

データソースおよび処理

COPD関連の遺伝子発現データセットをGene Expression Omnibus (GEO) から取得した。トランスクリプトームデータセットとしてGSE54837データセットを、検証セットとしてGSE112811データセットを使用した（表1）。ac4C-RGは文献18から収集した。COPD群と対照群の間で変動的に発現している遺伝子（DEG）をRパッケージのlimmaを用いて特定した。|log2FC| > 0 かつ p < 0.05 の場合を、DEGとして統計的に有意であると見なした。遺伝子発現変化の全体的な分布を可視化するために、ボルケーノプロットを作成した。

WGCNAの構築

COPD関連モジュールの特定のため、Rを用いてGSE54837データセットにWGCNAを実施した。ネットワーク構築に先立ち、平均連結法およびユークリッド距離を用いたhclust関数による階層的クラスタリング分析を通じて、外れ値サンプルを特定し除外した。最適なソフトしきい値パワー（β スケールフリートポロジー適合指数R = 10となるように選択した。2 ≥ 0.85とし、スケールフリー・トポロジーと平均接続性のバランスを調整した。隣接行列を構築し、これをトポロジカル・オーバーラップ行列（TOM）に変換した。遺伝子モジュールは、動的ツリー切断アルゴリズム（deepSplit = 2, minClusterSize = 50）を用いて特定した。固有遺伝子相関を持つモジュールは > その後、mergeCloseModules関数を用いて0.75で統合した。次いで、モジュール固有遺伝子（module eigengenes）と臨床形質（COPDの状態、年齢、性別、喫煙状況）との相関をピアソン相関係数を用いて算出し、以降の解析に向けたCOPD関連モジュールを特定した。

重複遺伝子のスクリーニング、濃縮解析およびPPIネットワーク解析

DEGs、MEsalmonモジュール遺伝子、およびac4C-RGsの間で重複する遺伝子を特定するため、Rパッケージのggvennを用いてベン図を作成した。重複遺伝子の機能濃縮解析は、RパッケージのclusterProfilerを用い、Gene Ontology (GO)およびKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)データベースを使用して行った。重複遺伝子間におけるタンパク質レベルの相互作用を解析するため、STRINGデータベース（https://string-db.org/）からタンパク質相互作用（PPI）情報を取得した。得られたPPIネットワークの可視化には、Cytoscapeソフトウェアを使用した。

機械学習を用いた重要遺伝子の同定

3つの機械学習手法、すなわち最小絶対収縮選択演算子（LASSO）回帰、極端勾配ブースティング（XGBoost）、およびランダムフォレスト（RF）を適用した。LASSO回帰はglmnetパッケージを用いて実装し、10分割交差検証によって最適なペナルティパラメータλを決定した。type.measureパラメータは"deviance"に、familyパラメータは"binomial"に設定した。交差検証による偏差を最小化するλmin基準を用いて最適なλを選択した結果、17個の遺伝子が抽出された。XGBoostはxgboostパッケージを用い、ハイパーパラメータをnrounds = 100、max_depth = 6、eta = 0.3、subsample = 0.8、colsample_bytree = 0.8、およびeval_metric = "logloss"として実行した。特徴量の重要性をgain指標でランキングし、上位30個の遺伝子を選択した。ランダムフォレストはrandomForestパッケージを用い、ntree = 200として実装した。特徴量の重要性をジニ係数の平均減少量でランキングし、上位30個の遺伝子を選択した。これら3つの機械学習法によって選択された遺伝子の積集合を求めることで、以降の解析のための鍵となる遺伝子を特定した。

リスク予測のためのロジスティック回帰モデルの構築と評価

GSE54837データセットを、トレーニングセット（70%）とテストセット（30%）にランダムに分割した。トレーニングセットを用い、主要遺伝子の発現レベルを入力特徴量として、MASSパッケージのglm関数を使用してロジスティック回帰モデルを構築した。モデルの性能は、pROCパッケージで作成したROC曲線を用いて評価した。AUCの95%信頼区間は、2,000回のブートストラップ反復により算出した。モデルのキャリブレーションは、1,000回のブートストラップ再標本化（rmsパッケージ）により作成したキャリブレーション曲線を用いて評価した。また、dcaパッケージを用いてDCAを実施し、さまざまな閾値確率における正味の臨床的有用性を評価した。個別のリスク推定を容易にするため、rmsパッケージのnomogram関数を用いてノモグラムを構築した。

回帰方程式は以下の通りでした：

logit(P) = 0.5823 + 0.6010 × UPP1 - 0.6563 × PTRF + 0.3853 × B4GALT2 - 0.3972 × FAM168B + 0.1848 × PRKCDBP - 0.4787 × TOR3A.   (1)

ここで、PはCOPDの予測確率を表し、各係数は対応する遺伝子発現値がCOPDの対数オッズに寄与する度合いを表します。

発現解析、GeneMANIAネットワークおよび分子調節ネットワーク

GSE54837データセットにおけるCOPD群と対照群の遺伝子発現レベルを、ウィルコクソン順位和検定を用いて比較した。発現レベルの分布を可視化するためにggplot2パッケージを用いてボックスプロットを作成し、中央値、四分位範囲（IQR）、および個々のデータ点を重ねて表示した。遺伝子ネットワークの構築および機能的相互作用の予測にはGeneMANIAを使用した。検索はデフォルトのパラメータ（種 = Homo sapiens、最大関連遺伝子数 = 20）で実行した。得られたネットワークをダウンロードして可視化し、エッジの色で相互作用の種類を示した。転写後調節機構を調査するため、競合性内因性RNA（ceRNA）ネットワークを構築した。6つの主要遺伝子を標的とするmiRNAを、2つの独立したデータベースであるDIANA-microT（スコア ≥ 0.8）およびmiRanda（スコア ≥ 140、エネルギー ≤ −20 kcal/mol）を用いて予測した。両方のデータベースで特定されたmiRNAの積集合を用いてmiRNA-mRNAペアを構築した。続いて、これらのmiRNAを標的とするlncRNAをStarBaseデータベースを用いて予測した。lncRNA-miRNA-mRNA調節ネットワークを構築し、Cytoscapeを用いて可視化した。転写調節関係は、ChIP-X Enrichment Analysis Version 3 (ChEA3)を用いて予測した。TFが予測された各主要遺伝子について、濃縮スコアが最も高い上位10個の転写因子を選択した。TF-ターゲット調節ネットワークをCytoscapeで構築した。

遺伝子セット濃縮解析および免疫細胞浸潤評価

各キー遺伝子の生物学的機能を調べるため、clusterProfilerパッケージを用いて遺伝子セット濃縮解析（GSEA）を実施した。各キー遺伝子について、中央値に基づいてサンプルを高発現群と低発現群に分けた。これら2群間の差分的発現解析をlimmaを用いて行い、得られた遺伝子リストを符号付きlog₂ fold-changeによって順位付けした。GSEAは、GO生物学的プロセス用語にはgseGO関数を、KEGGパスウェイにはgseKEGG関数を用い、パラメータとしてminGSSize = 10、maxGSSize = 500、pvalueCutoff = 0.05、nPerm = 1,000を設定して実施した。28種類の免疫細胞の相対的な存在量は、GSVAパッケージに実装されている単一サンプル遺伝子セット濃縮解析（ssGSEA）を用いて推定した。28種類の免疫細胞のマーカー遺伝子で構成される精選された遺伝子セットシグネチャー行列を、先行文献19から取得した。各サンプルに対して、method = "ssgsea"、ssgsea.norm = TRUE、kcdf = "Gaussian"としてgsva関数を適用した。ssGSEA濃縮スコアと6つのキー遺伝子の発現レベルとの間のSpearman相関係数を、cor.test関数を用いて算出した。p 値はBenjamini-Hochberg法を用いて多重検定補正した。相関行列は、pheatmapパッケージを用いてヒートマップとして可視化した。

薬剤予測、分子ドッキング、および疾患関連解析

DrugBankデータベースを用いて、主要遺伝子を標的とする潜在的な治療化合物を特定した。予測される薬物・遺伝子相互作用を可視化するため、Cytoscapeを用いて「主要遺伝子標的薬物」相互作用ネットワークを構築した。結合親和性を評価するため、CB-Dock2プラットフォームを用いて分子ドッキングを実施した。ヒトUPP1の3Dタンパク質構造は、Protein Data Bank（PDB ID: 7B8T）から取得した。薬物の分子構造（SMILES形式）はPubChemから取得した。ドッキングはAutoDock Vinaエンジンを用いて行い、出力結果を結合自由エネルギー（ΔG, kcal/mol）によってランク付けした。ドッキング複合体はPyMOLを用いて可視化した。主要遺伝子と環境暴露に関連するヒト疾患との関連性は、Comparative Toxicogenomics Database（CTD）を用いて調査した。各遺伝子を個別に検索し、最も強く関連している上位10疾患を抽出してレーダーチャートで可視化した。

RT-qPCRプロトコル

深セン市羅湖区中医院において、8名のCOPD患者および8名の健常対照者から末梢静脈血サンプルを採取した。COPDは、気管支拡張薬投与後のFEV1/FVC < 0.70と定義されるGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)基準に基づいて診断した。対照群は、呼吸器疾患の既往がなく、肺機能検査が正常（FEV1% 予測値 ≥ 80% かつ FEV1/FVC ≥ 0.70）である、年齢および性別を一致させた健常ボランティアで構成した。患者のベースライン情報はTable 2に示している。血液RNA抽出キットを用いて、COPD血液サンプルから全RNAを抽出した。cDNA合成については、提供されたプロトコルに従い、ゲノムDNA除去機能付きのcDNA合成キットを用いて500 ngの全RNAを逆転写した。得られたcDNAを150 ng/μLに希釈した。

リアルタイムPCRシステムを用い、SYBR GreenベースのqPCRマスターミックスを使用してRT-qPCRを実施した。10 μLの各反応液には、2x SYBR Greenマスターミックス 5 μL、フォワードおよびリバースプライマー（10 μM）各 0.5 μL、希釈済みcDNA（15 ng/μL）1 μL、およびヌクレアーゼフリー水 3 μLを含有させた。サイクル条件は、95 °Cで5分間の初期変性後、95 °Cで10秒、60 °Cで30秒を40サイクル繰り返し、最後に増幅の特異性を確認するために60 °Cから95 °Cまで融解曲線分析を行った。すべての反応はテクニカルトリプリケートで実施した。内部標準遺伝子にはβ-actinを用いた。各標的遺伝子のプライマー効率は標準曲線の希釈系列を用いて検証し、90%から110%の範囲であった。遺伝子発現レベルはβ-actinで標準化し、相対的発現量は2-ΔΔCt法を用いて算出した。COPD群と対照群との統計学的比較には、Mann-Whitney U検定を用いた。

統計解析

ネットワークの視覚化にはCytoscapeを使用し、統計解析にはRソフトウェアを使用した。特に断りのない限り、2群間の比較において、非正規分布データにはMann-Whitney U検定を、正規分布データにはStudent's t検定を用いた。p < 0.05を統計的に有意とみなした。

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結果

重複遺伝子の同定、濃縮分析、およびPPIネットワークの構築

GSE54837データセットから、発現上昇した1,675個および発現低下した1,696個を含む、計3,371個の発現変動遺伝子（DEG）が同定された。最も有意に発現上昇および低下した上位10遺伝子を以下に示す。 図1AGSE54837データの階層的クラスター分析を行った（補足図1A）、そしてスケールフリーのネットワークトポロジーを確保するために、ソフト閾値べき（soft-thresholding power）として10を適用した（図1B）。遺伝子共発現モジュールは、最小モジュールサイズを50遺伝子としてダイナミックツリーカット法を用いて構築し、各モジュールに異なる色が割り当てられた（付随図1B）。eigengene相関を持つモジュール > 0.75をその後統合した（付随図 1C

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ディスカッション

主にメッセンジャーRNA（mRNA）および転移RNA（tRNA）で起こる保存されたRNA修飾であるac4Cは、mRNAの安定性と翻訳効率を向上させます20。NAT10は、ac4C修飾を媒介することが知られている唯一のRNAアセチルトランスフェラーゼです21。研究により、COPD患者の肺上皮細胞においてNAT10がアップレギュレートされていることが示されています。NAT10のノックダウンは、ミトコンドリア機能およびトランスクリプトーム応答を阻害します22。統合的なマルチオミクス解析に基づき、本研究ではCOPDと密接に関連する6つの主要遺伝子を特定し、診断モデルを構築しました。このモデルは中程度の診断性能を示し、さらなる調査に向けた潜在的な価値があることが分かりました。詳細な解析により、これらの遺伝子が転写調節、ceRNAネットワーク、および免疫微小環境において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。さらに、潜在的な標的薬が予測され、COPDの病態生理に関する知見が提供されるとともに、個別...

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開示事項

著者は利益相反がないことを宣言します。本研究に参加したすべての被験者からインフォームドコンセントを得ました。

謝辞

本研究に不可欠な臨床施設および行政的支援を提供していただいた深セン市羅湖区中医院に感謝いたします。最後に、本研究に参加したすべての患者様および健康なボランティアの方々に感謝申し上げます。皆様のご協力はこの研究にとって不可欠なものでした。本研究は、深セン市医学三名プロジェクト（No. SZZYSM202401018）、羅湖区重点専門分野基金（No. LX202402021）、および羅湖区重点専門分野基金（No. LX202302064）の支援を受けて実施されました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
β-actin プライマーTsingkeN/AForward: 5’-CATGTACGTTGCTATCCAGGC-3’
Reverse: 5’-CTCCTTAATGTCACGCACGAT-3’
B4GALT2 プライマーTsingkeN/AForward: 5’-GGGCAGACTGCTGATCGAG-3’
Reverse: 5’-CCGGTGTCTAAAGGGGATGAT-3’
CB-Dock2LabShareOnline分子ドッキング
clusterProfilerBioconductorv4.14.6濃縮解析
CytoscapeCytoscape Consortiumv3.8.3ネットワーク可視化
DrugBankUniversity of AlbertaOnline薬剤予測
FAM168B プライマーTsingkeN/AForward: 5’-TCTGGGGTTCCCTATGCAAAT-3’
Reverse: 5’-GTAGGATTCGCTCCAGGATACA-3’
glmnetCRANv4.1LASSO回帰
GSVABioconductorv1.52.3ssGSEA解析
Hifair III 1st Strand cDNA Synthesis SupermixYEASEN11141EScDNA合成
Hieff RTPCR SYBR Green Master MixYEASEN11201ESqPCR増幅
limmaBioconductorv3.54.0変動発現解析
LightCycler 480 II SystemRocheLightCycler 480 IIリアルタイムPCR
PTRF プライマーTsingkeN/AForward: 5’-GGGCCGTAGACCAGATCCA-3’
Reverse: 5’-CTTGCTCACCGTATTGCTCGT-3’
PRKCDBP プライマーTsingkeN/AForward: 5’-CACGTTCTGCTCTTCAAGGAG-3’
Reverse: 5’-TGTACCTTCTGCAATCCGGTG-3’
R softwareR Foundationv4.4.2統計計算
randomForestCRANv4.7ランダムフォレスト
RNA isolater MolPure Blood RNA KitYEASEN19241ES50RNA抽出
STRING databaseEMBLOnlinePPIネットワーク
TOR3A プライマーTsingkeN/AForward: 5’-CCCTTGCTCTGTCGTTCCAC-3’
Reverse: 5’-CCCGTCCCGATACAGGTTC-3’
UPP1 プライマーTsingkeN/AForward: 5’-CTGTCAGTCATGGTATGGGCA-3’
Reverse: 5’-GAGCACCGGGCATAGTACA-3’
WGCNACRANv1.72共発現ネットワーク
xgboostCRANv1.7XGBoostアルゴリズム

参考文献

  1. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004;364(9435):709-21.
  2. Baraldo S, Turato G, Saetta M. Pathophysiology of the small airways in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration. 2012;84(2):89-97.
  3. Fischer BM, Pavlisko E, Voynow JA. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:413-21.
  4. Pandey KC, De S, Mishra PK. Role of proteases in chronic obstructive pulmonary disease. Front Pharmacol. 2017;8:512.
  5. Wang L, Xie J, Hu Y, Tian Y. Air pollution and risk of chronic obstructed pulmonary disease: the modifying effect of genetic susceptibility and lifestyle. EBioMedicine. 2022;79:103994.
  6. Elonheimo HM, et al. Environmental substances associated with chronic obstructive pulmonary disease-a scoping review. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(7):3945.
  7. Chen S, et al. The global economic burden of chronic obstructive pulmonary disease for 204 countries and territories in 2020-50: a health-augmented macroeconomic modelling study. Lancet Glob Health. 2023;11(8):e1183-e93.
  8. Rutten-van Mölken MP, et al. Costs and effects of inhaled corticosteroids and bronchodilators in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(4):975-82.
  9. Ontiveros RJ, Stoute J, Liu KF. The chemical diversity of RNA modifications. Biochem J. 2019;476(8):1227-45.
  10. Roundtree IA, Evans ME, Pan T, He C. Dynamic RNA modifications in gene expression regulation. Cell. 2017;169(7):1187-200.
  11. Wang C, et al. RNA modification in cardiovascular disease: implications for therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):412.
  12. Zhang W, et al. ac4C acetylation regulates mRNA stability and translation efficiency in osteosarcoma. Heliyon. 2023;9(6):e17103.
  13. Qiu L, Jing Q, Li Y, Han J. RNA modification: mechanisms and therapeutic targets. Mol Biomed. 2023;4(1):25.
  14. Luo J, Cao J, Chen C, Xie H. Emerging role of RNA acetylation modification ac4C in diseases: current advances and future challenges. Biochem Pharmacol. 2023;213:115628.
  15. Li H, et al. RNA cytidine acetyltransferase NAT10 maintains T cell pathogenicity in inflammatory bowel disease. Cell Discov. 2025;11(1):19.
  16. Wang JN, et al. NAT10 exacerbates acute renal inflammation by enhancing N4-acetylcytidine modification of the CCL2/CXCL1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(17):e2418409122.
  17. Shenshen W, et al. NAT10 accelerates pulmonary fibrosis through N4-acetylated TGFB1-initiated epithelial-to-mesenchymal transition upon ambient fine particulate matter exposure. Environ Pollut. 2023;322:121149.
  18. Liu J, et al. Unveiling ac4C modification pattern: a prospective target for improving the response to immunotherapeutic strategies in melanoma. J Transl Med. 2025;23(1):287.
  19. Su F, et al. Multimodal single-cell analyses outline the immune microenvironment and therapeutic effectors of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Adv Sci (Weinh). 2022;9(18):e2106063.
  20. Schiffers S, Oberdoerffer S. ac4C: a fragile modification with stabilizing functions in RNA metabolism. RNA. 2024;30(5):583-94.
  21. Jiao L, et al. Emerging role of N-acetyltransferase 10 in diseases: RNA ac4C modification and beyond. Mol Biomed. 2025;6(1):46.
  22. Zheng N, et al. Regulatory roles of NAT10 in airway epithelial cell function and metabolism in pathological conditions. Cell Biol Toxicol. 2023;39(4):1237-56.
  23. Du J, et al. PTRF-IL33-ZBP1 signaling mediating macrophage necroptosis contributes to HDM-induced airway inflammation. Cell Death Dis. 2023;14(7):432.
  24. Lai K, et al. Uridine alleviates sepsis-induced acute lung injury by inhibiting ferroptosis of macrophage. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5093.
  25. Kumari R, Jat P. Mechanisms of cellular senescence: cell cycle arrest and senescence associated secretory phenotype. Front Cell Dev Biol. 2021;9:645593.
  26. Ogrodnik M, Salmonowicz H, Jurk D, Passos JF. Expansion and cell-cycle arrest: common denominators of cellular senescence. Trends Biochem Sci. 2019;44(12):996-1008.
  27. Kumar M, Seeger W, Voswinckel R. Senescence-associated secretory phenotype and its possible role in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;51(3):323-33.
  28. Pérez-Rubio G, et al. Role of genetic susceptibility in nicotine addiction and chronic obstructive pulmonary disease. Rev Invest Clin. 2019;71(1):36-54.
  29. Liu Y, Wang R, Jiang T. RNA-binding proteins as a molecular link between COPD and pulmonary hypertension. Int J Med Sci. 2025;22(8):1979-91.
  30. Marques TM, Gama-Carvalho M. Network approaches to study endogenous RNA competition and its impact on tissue-specific microRNA functions. Biomolecules. 2022;12(2):332.
  31. Wang J, Xia B, Ma R, Ye Q. Comprehensive analysis of a competing endogenous RNA co-expression network in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023;18:2417-29.
  32. Zhang J, et al. Construction of a ceRNA network and screening of potential biomarkers and molecular targets in male smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Front Genet. 2024;15:1376721.
  33. Celikoğlu F, Celikoğlu SI. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 2003;55(10):1441-8.
  34. Chan AK, Choo BA, Glaholm J. Pulmonary toxicity with oxaliplatin and capecitabine/5-fluorouracil chemotherapy: a case report and review of the literature. Onkologie. 2011;34(8-9):443-6.

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