研究記事

肝細胞癌における微小血管侵襲を予測するための腫瘍内および腫瘍周囲の特徴：系統的レビューおよびメタ解析

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DOI:

10.3791/72288

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2026年9月25日

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1Department of Radiology, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, School of Clinical Medicine, Tsinghua Medicine, Tsinghua University

この記事について

サマリー

本系統的レビューおよびメタ解析では、肝細胞癌における微小血管侵襲の術前予測に対するラジオミクスベースのモデルの診断能を評価します。

要約

この系統的レビューおよびメタ解析では、肝細胞癌（HCC）における微小血管侵襲（MVI）を予測するためのラジオミクスベースのモデルの診断能を評価しました。MVIはHCCの予後を決定する重要な因子であり、根治的治療後の早期再発や生存率の低下と強く相関しています。従来の臨床的特徴および画像的特徴を用いたMVIの正確な術前予測は依然として困難です。ラジオミクスは、医用画像から腫瘍の不均一性を定量的に分析することを可能にし、有望なアプローチとして登場しました。本研究の目的は、HCCにおけるMVI予測のためのラジオミクスベースのモデルの診断能を系統的に評価することでした。CTおよびMRIベースのラジオミクスモデルを評価した26件の研究を対象に、系統的レビューおよびメタ解析を実施しました。診断能に関するデータを抽出し、ランダム効果モデルを用いて統合解析を行い、画像モダリティおよびモデルタイプによるサブグループ解析を実施しました。全体として、ラジオミクスモデルは良好な診断能を示し、統合AUCは0.85（95% CI 0.82–0.88）でした。 臨床ラジオミクスモデルは、ラジオミクス単独のモデルよりも高く、より一貫した性能を達成しました（MRI：0.87 vs 0.85、CT：0.87 vs 0.81）。3Dベースのモデルにおいて、統合AUCは0.85（95% CI 0.82–0.88）でした。結論として、ラジオミクスベースのモデルは、特に臨床変数と組み合わせた場合に、HCCにおけるMVIの術前予測において有望な性能を示します。しかし、かなりの不均一性と限定的な外部妥当性確認の結果から、臨床実装の前に方法論的な標準化と前向きな多施設共同検証が必要であることが浮き彫りになりました。

概要

肝細胞癌（HCC）は世界的に最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、癌関連死亡の主要な原因であり続けています1。微小血管侵襲（MVI）は、腫瘍の侵襲的な挙動に関連する重要な病理学的特徴であり、肝切除術や移植後の早期再発および全生存期間の短縮と一貫して関連しています2,3,4。しかし、微小血管侵襲の術前同定は、切除または摘出標本の組織病理学的検査でしか確定的に確認できないため、依然として困難です。その結果、多くの場合、MVIの状態を直接的に把握できないまま治療方針を決定しなければなりません。現在の診療では、腫瘍径、血清alpha-fetoprotein値5、サテライト結節の有無、および不整な腫瘍辺縁、腫瘍周囲の造影増強、被膜の消失といった定性的な画像所見などの間接的な指標が、MVIの可能性を推定するために広く、かつ主に用いられています6。

これらの因子は集団レベルでMVIと関連しており、臨床的な意思決定に組み込まれていますが、個々の患者レベルにおける予測精度は依然として限定的です7,8。例えば、血清α-フェトプロテインは一部の患者でしか上昇せず特異性に欠けており、一方で画像診断の特徴は観察者間のばらつきがあり、撮像プロトコルや読影者の習熟度に依存します9,10。さらに、従来の画像評価は大部分が定性的であり、腫瘍構造の空間的な不均一性や、顕微鏡的血管侵襲に関連する腫瘍-肝界面における微細な微小環境の変化を捉えることができません11。これらの限界により、現在の術前リスク評価の信頼性が低下しており、より堅牢で定量的なアプローチの必要性が浮き彫りになっています。画像由来の特徴量のハイスループットな抽出を可能にするラジオミクスは、潜在的な腫瘍生物学を反映し得る腫瘍内および腫瘍周囲の不均一性を捉える手段を提供します12,13。腫瘍周囲の動脈性造影増強、不整な辺縁、肝胆道相での低信号などの特徴はMVIと関連しており、画像ベースの定量モデルが有用である可能性を支持しています14。

しかしながら、報告されている診断能は一貫しておらず、その一因として、画像診断法、撮像プロトコル、セグメンテーション手法、およびモデル開発アプローチのばらつきが挙げられます。加えて、ほとんどの研究がレトロスペクティブであり、単一施設で実施されており、独立した外部妥当性検証を含んでいるものは比較的少数です。したがって、本系統的レビューでは、肝細胞癌における微小血管侵襲の術前予測における、MRIおよびCTベースのモデルを含むラジオミクスベースのモデルの診断精度を評価することを目的とし、画像手法とモデル開発の不均一性を考慮して、画像診断法、セグメンテーション戦略、およびモデルタイプ別にデータを提示します。

プロトコル

検索戦略

2015年1月から2026年4月まで、PubMed (MEDLINE)、Embase、Web of Science、Cochrane Libraryの4つのデータソースを検索した。検索戦略は、ブール演算子を用いて3つの概念ブロックを組み合わせて構築した。すなわち、疾患に関連する用語（hepatocellular carcinoma, HCC, liver cancer, hepatic carcinoma）、手法に関連する用語（radiomics, radiomic, texture analysis, quantitative imaging, imaging biomarker）、およびアウトカムに関連する用語（microvascular invasion, MVI, vascular invasion, microscopic vascular invasion）である。PubMedの検索式は以下の通りである： (("hepatocellular carcinoma"[MeSH Terms] OR "liver cancer"[Title/Abstract] OR "HCC"[Title/Abstract] OR "hepatic carcinoma"[Title/Abstract]) AND ("radiomics"[Title/Abstract] OR "radiomic"[Title/Abstract] OR "texture analysis"[Title/Abstract] OR "quantitative imaging"[Title/Abstract] OR "imaging biomarker"[Title/Abstract]) AND ("microvascular invasion"[MeSH Terms] OR "MVI"[Title/Abstract] OR "vascular invasion"[Title/Abstract] OR "microscopic vascular invasion"[Title/Abstract])) AND (2015/01/01:2026/04/30[Date - Publication])。

研究の選定

抽出されたすべてのレコードは、重複の削除およびスクリーニングのため、ウェブベースのシステマティックレビュープラットフォームであるRayyan（Qatar Computing Research Institute）にインポートされた。2名の独立したレビューアが、あらかじめ定義された適格性基準に基づき、すべてのタイトルと抄録をスクリーニングした。その後、フルテキスト論文を収集し、同一の2名のレビューアが最終的な採択に向けて独立して評価を行った。 少なくとも1つの事前規定された定量的統合に寄与するのに十分な診断能データを報告している研究を適格とした。利用可能な場合は、二次的な診断精度解析のために、真陽性、真陰性、偽陽性、および偽陰性のデータを抽出した。スクリーニングのいかなる段階で不一致が生じた場合も協議によって解決し、合意に至らなかった場合は、第3者のシニアレビューアーによる裁定を仰いだ。研究選択のプロセスはPRISMAフローチャートにまとめられている（図1）。本研究で使用したすべてのツールおよびプラットフォームは、以下の［リスト/表］に記載されています。 材料一覧表.

データ抽出

2名のレビューアーが、標準化されパイロット運用済みのデータ抽出フォームを用いて、組み入れられたすべての研究から独立してデータを抽出した。抽出項目には、研究特性（筆頭著者、出版年、国、研究デザイン、リクルート期間、施設形態）、患者特性（サンプルサイズ、平均または中央年齢、性別分布、MVI有病率、肝疾患の病因、腫瘍特性）、画像特性（モダリティ、スキャナーの種類、造影剤、画像フェーズ）、ラジオミクス手法（セグメンテーション領域のタイプ、該当する場合は腫瘍周囲マージンの幅、ROI描出方法、セグメンテーションの次元数）、モデル特性（分類器の種類および検証戦略）、そして診断能指標（受信者動作特性曲線下面積 [AUC]、感度、特異度、陽性尤度比、陰性尤度比、診断オッズ比）が含まれた。複数の適格なモデルまたはコホートが報告されている研究では、事前に規定された定量的解析に使用した、対応するモデルレベルまたはコホートレベルの推定値を抽出した。これらの推定値を区別するため、表1および表2では接尾辞 (a-d) を使用している。データ抽出中のレビューアー間の不一致は、合意によって解決した。

品質評価

組み入れられた研究の方法論的質は、2つの補完的なツールを用いて評価した。バイアスのリスクおよび適用可能性に関する懸念は、Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) ツール15を用いて評価した。ラジオミクス特有の方法論的質は、Methodological Radiomics Score (METRICS)16を用いて評価した。質評価は2人のレビューアーが独立して行い、不一致が生じた場合はコンセンサスによって解決した。結果は、記述的および図表を用いて、ドメインレベルの要約表で提示する。

統計解析

判別能はC統計量（受信者動作特性曲線下面積［AUC］）を用いて要約した。研究間の変動を考慮するため、制限最大尤度法を用いてAUC値の変量効果メタ解析を行った。標準誤差が直接報告されていない場合は、公表されている95%信頼区間から算出した。分散の推定値がない研究については、陽性例および陰性例の数に基づき、HanleyおよびMcNeilの方法を用いて標準誤差を近似した。17分散を安定させるため、AUC値はメタ解析の前にロジット変換し、解釈の際には逆変換を行った。統合推定値は、対応する95%信頼区間とともに提示した。研究間の異質性はI^2統計量を用いて評価した。2 統計量を用い、25%、50%、75%の値をそれぞれ低、中、高の不均一性と定義した。研究は記述的に、腫瘍のみのモデルか、腫瘍と腫瘍周囲領域の両方を組み込んだモデルかに分類した。腫瘍周囲領域のみの定量的なサブグループ解析は、該当する研究数が十分でなかったため実施しなかった。さらに、画像診断法（CT対MRI）およびセグメンテーションの次元数（2D対3D）に基づいたサブグループ解析を行った。また、汎用性を評価するため、外部妥当性を検証済みのモデルに限定した追加解析を実施した。すべての統計解析はRソフトウェア（バージョン4.4.1）を用いて行い、以下のRパッケージを使用した。 メタ (バージョン7.0-1) および メタファー (バージョン4.6-0)をメタ解析に使用し、 dmetar （バージョン 0.1.0）を補助機能として使用した。統合AUCは、以下の方法を用いて算出した。 メタゲノム 制限最大尤度推定法を用いて関数を処理した。モデル設定には、信頼区間のためのKnapp-Hartung補正を含めた。解析コードは以下として提供されている。 補足ファイル2すべての検定において、両側p値が0.05未満の場合を統計的に有意であると見なした。

結果

文献検索により368件のレコードが特定され、そのうち89件が重複していました。重複を除去した後、279件のレコードをスクリーニングし、26件の研究が組み入れ基準を満たしました（図1）。手動検索による追加の研究は特定されませんでした。

研究の特徴

組み入れられた26件の研究18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43は、主にレトロスペクティブ（26件中25件）であり、プロスペクティブ研究は1件でした。ほとんどの研究が中国で実施されており（23件）、残りはヨーロッパからの報告でした。サンプルサイズは研究によって大きく異なり、トレーニングコホートは66人から461人、バリデーションコホートは25人から283人でした。外部バリデーションが行われたのは9件の研究であり、大多数（17件）は内部バリデーションのみに基づいていました。最も頻繁に使用されたモダリティは磁気共鳴画像法（MRI）で（17件）、次いでコンピュータ断層撮影（CT）（10件）であり、CTとMRIの両方を統合した研究が1件ありました。ほとんどの研究で3次元セグメンテーション手法が適用されており（22件）、2件の研究では明確に2次元セグメンテーションが使用されていました。残りの2件の研究（文献18および30）では、セグメンテーションの次元数が明確に指定されていないか、確信を持って分類できないハイブリッドアプローチが採用されていました。そのため、これら2件の研究はセグメンテーションによる層別サブグループ解析から除外されましたが、全体のプール解析には含められました。セグメンテーション戦略は研究によって異なりました。16件の研究では腫瘍領域のみを解析しましたが、10件では腫瘍領域と腫瘍周囲領域の両方を組み込んでおり、通常は固定した放射状マージンを用いて定義されていました。腫瘍周囲の情報を取り入れた研究は、近年になるほど多く実施されていました。組み入れられた研究全体で、計26件の予測モデルが特定されました。多くの研究（26件中15件）では、ラジオミクス特徴量と臨床変数を統合したsclinicoradiomicsモデルを構築し、11件の研究ではラジオミクスのみの手法を用いていました（Table 1）。組み入れられた研究における報告された正解率、感度、特異度、および対応する分割表データ（TP, FP, FN, TN）をTable 2にまとめます。

モデルの識別

含まれるすべての研究において、ラジオミクスに基づくモデルは、微小血管侵襲の予測において良好な識別能を示した。変量効果モデルによる統合C統計量（AUC）は0.85（95% CI 0.82–0.88）であり、研究間に大幅な異質性が認められた（I2 = 77%）（図 2）。モデルのタイプで層別化したところ、臨床ラジオミクスモデルは、ラジオミクス単独モデルと比較して、より高く一貫した識別能を示した。ラジオミクス単独モデルの統合AUCは0.84（95% CI 0.78–0.88）であり、大幅な異質性が認められた（I2 = 80%）（図 2）。対照的に、ラジオミクスと臨床変数の両方を組み込んだモデルは、より高い統合AUC 0.87（95% CI 0.85–0.89）を達成し、異質性は著しく低かった（I2 = 23%）（図 2）。

3Dセグメンテーションを用いた研究（Supplementary Figure 1）では、統合AUCは0.85（95% CI 0.82–0.88）であり、顕著な不均一性が認められた（I2 = 77.8%）。サブグループ解析において、ラジオミクスのみのモデルの統合AUCは0.83（95% CI 0.78–0.88; I2 = 80.7%）であったのに対し、臨床ラジオミクスモデルはより高く一貫した性能を示した（AUC 0.87, 95% CI 0.85–0.89; I2 = 15.1%）。CTベースの研究（Supplementary Figure 2）では、統合AUCは0.83（95% CI 0.76–0.88）であったが、不均一性は高かった（I2 = 88.6%）。ラジオミクスのみのモデル（AUC 0.81, 95% CI 0.70–0.89; I2 = 85.1%）では性能に大きなばらつきが見られた一方、臨床変数を組み込んだモデルは性能が高く、かつ著しく一貫していた（AUC 0.87, 95% CI 0.83–0.90; I2 = 4.0%）。MRIベースの研究（Supplementary Figure 3）では、全体の識別能はわずかに高く、統合AUCは0.86（95% CI 0.83–0.89）で、不均一性は中程度であった（I2 = 57.6%）。同様の傾向が観察され、ラジオミクスのみのアプローチ（AUC 0.85, 95% CI 0.79–0.89; I2 = 61.7%）と比較して、臨床ラジオミクスモデルはわずかに優れた性能を示し、変動も減少していた（AUC 0.87, 95% CI 0.84–0.90; I2 = 33.4%）。

外部妥当性の検証性能

外部検証済みモデル（n=9）において、全体的な判別能は高いままであった。統合AUCは0.87（95% CI 0.82–0.91）であり、中程度の異質性が認められた（I2 = 66%) (付随図4外部検証コホートにおけるサブグループ解析では、モデルタイプ間でプールされた性能は同等であったが、精度に差が認められた。ラジオミクス単独モデルのプールAUCは0.87（95% CI 0.78–0.93）であったのに対し、臨床ラジオミクスモデルのプールAUCは0.87（95% CI 0.83–0.91）であった。

品質評価

全体的な方法論的質は中程度であった。リファレンス標準およびフローのドメインは一貫して低リスクであり、すべての研究において組織病理学的検査および適切な画像診断から手術までの間隔が用いられていた。バイアスの主な要因はインデックス検査ドメインであり、これは高次元のラジオミクスやディープラーニングモデル、モデリング戦略の事前規定の不足、および再現性の報告の不整合を反映していた。患者選択は概して低リスクであったが、小規模な単一施設の後ろ向きコホートでは懸念が高かった（Supplementary Table 1）。ラジオミクス特有の評価では、方法論的な厳格さにばらつきが見られた（Supplementary Table 1）。画像プロトコルやセグメンテーションは通常報告されていたが、再現性試験や外部検証の実施例は少なかった。より最近の多施設共同研究では、設計および検証の手法が改善されていることが示されたが、手法間の異質性は依然として相当であった。

データの可用性：

この系統的レビューおよびメタ解析において生成または分析されたすべてのデータは、本公開論文およびその補足情報ファイルに含まれています。データベースの検索戦略はSupplementary File 1に、Rによる解析コードはSupplementary File 2に記載されています。プーリングに使用された抽出済みの研究レベルのデータはTable 1および2に完全に提示されており、詳細な品質評価結果はSupplementary Table 1に記載されています。知見の再現には、これら以外の追加の生データファイルは必要ありません。

研究選択のフローチャート。系統的レビュープロセスにおける同定、スクリーニング、組み入れの段階。
図 1: 研究選択プロセスのフローダイアグラム。 研究の同定、スクリーニング、適格性評価、および組み入れのフローダイアグラムであり、各段階におけるレコード数を示している。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

ランダム効果モデルを用いたラジオミクス研究のC統計量および95% CI解析を示すフォレストプロット図。
図 2: 微小血管浸潤を予測するラジオミクスモデルの診断能のフォレストプロット。モデルタイプ別に層別化した、研究レベルおよび統合C統計量（AUC）と95%信頼区間が示されている。ランダム効果モデルが使用され、不均一性はI2統計量を用いて評価された。この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。

表1：組み入れ研究の特性。研究デザイン、対象集団、画像診断法、セグメンテーション戦略、モデルタイプ、および検証手法の要約。接尾辞（a–c）は、単一研究内での複数のモデルまたはコホートを示す。略語：CT = コンピュータ断層撮影；MRI = 磁気共鳴画像法。こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。

表2：微小血管侵襲を予測するラジオミクスモデルの診断性能。モデルタイプおよび検証設定ごとの研究レベルの正診率、感度、特異度、および分割表データ（TP、FP、FN、TN）を示す。必要に応じて正診率を再計算した。接尾辞（a–c）は、同一研究内の複数のモデルまたはコホートを示す。こちらのリンクから本表をダウンロードしてください。

補足図1：3Dセグメンテーションを用いたラジオミクスモデルの診断能 3Dセグメンテーションアプローチを適用した研究における、モデルタイプ（ラジオミクス単独 vs. クリニコラジオミクス）で層別化した研究レベルおよび統合C統計量（AUC）を示すフォレストプロット。空間的な不均一性をより包括的に捉える3D体積特徴量抽出が、全体の統合推定値と比較して性能に差をもたらすかを確認し、また各サブグループ内の不均一性を評価するために分析を行った。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。

補足図 2：CTベースのラジオミクスモデルの診断性能。コンピューター断層撮影（CT）を画像モダリティとして使用した研究について、モデルタイプ（ラジオミクスのみ vs. 臨床ラジオミクス）で層別化した、研究レベルおよびプールされたC統計量（AUC）を示すフォレストプロット。このサブグループ解析は、CTベースのラジオミクスモデルがMRIベースのモデルと同等の診断性能を達成しているか、また、CT研究内での性能の一貫性に対する臨床変数の追加の影響を評価するために実施された。 こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足図3：MRIベースのラジオミクスモデルの診断能。磁気共鳴画像法（MRI）を画像モダリティとして使用した研究における、モデルタイプ別（ラジオミクス単独 vs. 臨床ラジオミクス）の研究レベルおよびプールされたC統計量（AUC）を示すフォレストプロット。このサブグループ解析は、MRIの優れた軟部組織コントラストおよびマルチパラメトリック能力が、CTベースのモデルと比較してMVI予測においてより高い識別能につながるかどうかを評価するために行われた。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。

補完図 4：外部検証済みモデルの診断性能独立したコホートで外部検証が行われたモデルについて、モデルタイプ（ラジオミクス単独 vs. 臨床・ラジオミクス併用）で層別化した、研究レベルおよび統合C統計量（AUC）を示すフォレストプロット。この解析は、ラジオミクスに基づくモデルの独立したデータセットへの汎用性を評価し、モデルを外部集団に適用した際に性能低下が起こるかどうかを検討するために特に行われたものであり、これは臨床適用の重要な指標となる。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

付録表1：組み入れ研究の質的評価 組み入れられた各研究に対してQUADAS-2ツールを用いて実施した方法論的質的評価の詳細結果。本表は、患者選択、指標テスト、基準標準、およびフローとタイミングの4つのドメインにおけるバイアスリスクと適用性の懸念の評価を示している。各ドメインは「低リスク」、「高リスク」、または「不明なリスク」として評価され、判定は各研究から抽出された具体的な根拠に基づいている。これにより、読者は個々の研究の方法論的な厳密さを評価し、プールされた推定値に影響を及ぼし得るバイアスの潜在的な要因を特定することができる。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。

補足ファイル 1：データベース検索戦略 すべてのデータベース検索戦略がこのドキュメントにまとめられています。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

補足ファイル2：R解析コード本解析に使用したコードをこのドキュメントに含めています。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

ディスカッション

26件の研究を対象としたこの系統的レビューおよびメタ解析により、肝細胞癌における微小血管侵襲の術前予測において、ラジオミクスベースのモデルは良好ながらも変動のある性能を示すことが明らかになり、ほとんどのAUC推定値は約0.80から0.90の範囲でした。研究全体を通して、診断精度は概して中程度から高く、感度と特異度は通常70%を超えていましたが、性能は一様ではありませんでした。臨床変数を組み込んだモデルは、ラジオミクスのみのモデルよりも一貫した識別能と高い特異度を示す傾向がありました。さらに、MRIベースのアプローチはCTベースのモデルよりもわずかに高い性能を示しました。しかし、これらの結果は、研究間の大幅な不均一性や、研究デザイン、画像プロトコル、モデリング戦略の違いという文脈の中で解釈されるべきであり、これらが観察された性能のばらつきに寄与したと考えられます。

HCCにおけるMVI予測のためのラジオミクスについては、これまでにいくつかのメタ解析が行われています。ある研究44では13件の研究が含まれており、MRIベースのラジオミクスの統合AUCは0.88と報告され、複合モデルがラジオミクス単独のアプローチよりも優れた性能を示しました（AUC：0.90対0.85）。別の研究45では、単発性HCC患者3,539名を対象とした26件の研究を解析し、ラジオミクスモデルの統合AUCは0.85（95% CI 0.82–0.88）であると報告しています。本統合解析では、ラジオミクス単独モデル（AUC 0.84）と比較して、クリニックラジオミクスモデル（AUC 0.87）の方がより高く一貫した性能を示すことを実証し、これらの知見を拡張させ、臨床変数を統合することによる付加的な価値を明らかにしました。 さらに、画像モダリティ別の個別解析により、MRI（0.86）がCT（0.83）を上回ることが示され、先行研究よりも精緻な推定値が得られました。別のグループによるメタ解析46では、CTとMRIの両方の研究が含まれていましたが、モデル型の比較よりも主にリスク層別化に焦点を当てていました。本研究は、画像モダリティ間でラジオミクス単独モデルとクリニックラジオミクスモデルを比較し、さらに外部検証済みモデルを個別に評価することで、先行研究を拡張したものです。これらの漸進的な革新により、ラジオミクスモデルの性能についてより詳細な理解が得られ、今後のモデル開発および臨床応用へのより明確な指針が提示されます。

本メタ解析において、臨床変数を取り入れたモデルでより高く一貫した性能が観察されたことは、微小血管侵襲（MVI）の根底にある病理生理学的機序と一致しています。微小血管侵襲は、腫瘍辺縁における小門脈枝への腫瘍進展を表しており、しばしば微小な腫瘍血栓や局所的な肝血流の変動を伴います。これらの変化は、腫瘍の中心部よりも腫瘍と肝臓の界面で最も顕著に現れるため、この領域を反映する画像上の特徴が繰り返しMVIに関連付けられる理由となっています。例えば、腫瘍周囲の動脈性造影増強や肝胆道相での低信号は、微小血管の閉塞によって引き起こされる門脈血流入の減少と代償的な動脈性過灌流に関連しており、一方で不整または非平滑な腫瘍辺縁は、見かけ上の腫瘍境界を超えて広がる浸潤性増殖パターンを反映しています。定量的イメージングにより、腫瘍内および腫瘍周囲のテクスチャや信号強度の系統的な特性評価が可能となり、細胞密度、壊死、および微小血管構造の潜在的な差異が反映されます。

これらの知見は、画像特徴量のみでは微小血管侵襲リスクを正確に特性評価するには不十分であることを示している。含まれた研究全体を通じて、ラジオミクス単独モデルは、臨床ラジオミクス併用モデルと比較して、かなりの異質性を示し、識別能がわずかに低かった。これは、微小血管侵襲が局所的な画像特性のみによって決定されるのではなく、全身レベルでの腫瘍生物学によっても決定されるという事実を反映していると考えられる。α-フェトプロテイン（AFP）の上昇、腫瘍径の増大、肝機能の低下などの臨床的因子は、腫瘍の悪性度の確立されたマーカーであり、血管侵襲や早期再発と一貫して関連している。腫瘍が大きいほど隣接する微小血管に侵襲しやすく、AFPの上昇は分化度の低下やより悪性度の高い表現型と関連している。したがって、これらの変数を画像特徴量と統合することで、微小侵襲の局所的な根拠と腫瘍挙動のより広範な指標が組み合わさり、相補的な情報が得られる。このことは本解析に反映されており、臨床ラジオミクス併用モデルは、統合AUCが高かっただけでなく、異質性が著しく低かったことから、異なる研究設定間での安定性がより高いことが示唆された。

腫瘍周囲のラジオミクス特徴量の予測価値の機序的な根拠は、腫瘍と肝臓の境界におけるMVIに関連する病理生理学的変化にあります。微小血管侵襲（MVI）は、腫瘍辺縁に隣接する門脈枝内に腫瘍細胞塞栓を形成し、小さな門脈小枝の部分的または完全な閉塞を引き起こします。この閉塞により、腫瘍周囲の肝実質への門脈血流が減少すると同時に、代償的な動脈過灌流が生じます。この現象は、画像上では腫瘍周囲の動脈相造影増強または灌流の不均一性として反映されます。さらに、微小な腫瘍血栓は局所的な炎症反応を誘発し、組織の微細構造を変化させます。これは、細胞密度、壊死、および微小血管密度の変化を反映するラジオミクスによるテクスチャ特徴量によって捉えられる可能性があります。病理学的研究により、これらの腫瘍周囲の変化は肉眼的な腫瘍境界を超えて広がっていることが示されており、これにより、さまざまな半径の辺縁を持つ腫瘍周囲領域をラジオミクスモデルに組み込むことの生物学的根拠が提供されています。したがって、対象となった研究における腫瘍周囲の画像特徴量とMVIとの一貫した関連性は、これらの潜在的な血管および微細構造の変化に基づいたものであり、定量的画像所見に生物学的な妥当性を与えています。

MRIベースのモデルでわずかに高い性能が観察されたことは、画像診断能力における既知の差異とも一致している。MRIでは、腫瘍の分化度や血管侵襲に関連する拡散、灌流、肝細胞特異的造影剤の取り込みなどのマルチパラメトリック評価が可能である45。肝胆道相での低信号や腫瘍周囲の信号変化は、MRIでより容易に検出できる。これらの特徴は、微小な腫瘍浸潤に関連した肝細胞機能の低下や灌流の変化を反映している。一方、CTは主に造影増強パターンに依存しており、これらの変化に対する感度が低い。これが、CTベースのモデルでより大きなばらつきが見られた理由であると考えられる。

本レビューでは、文献において主流であるCTおよびMRIベースのラジオミクスに焦点を当てた点に留意すべきである。しかし、PET/CTラジオミクスは、腫瘍の代謝、低酸素状態、および生物学的不均一性を特性化することで、解剖学的または機能的なMRIのみでは捉えられないMVI予測に補完的な価値を提供し得る。SUVmaxなどの代謝パラメータやPETからのテクスチャ特徴量が、腫瘍の悪性度や血管侵襲と相関することを示唆するエビデンスが出始めており、それでもなお、MVI予測におけるPET/CTラジオミクスのエビデンスベースはCTやMRIに比べて限定的であり、今後の研究でさらなる調査が必要である。これらの知見は、特に肝細胞癌の術前評価という臨床実務に影響を与える。微小血管侵襲の術前同定は依然として困難であり、切除、移植、または局所治療の選択に影響を及ぼす。臨床変数を組み込んだ定量的イメージングモデルは、ルーチンの画像診断や血清マーカーを超えたリスク層別化を改善する可能性がある。予測リスクが高い場合は、切除を検討している患者において、より広い切除縁の確保や、より綿密な術後監視を支持することになる。同様に、リスク層別化の改善は、特に移植候補者の境界例における選択およびリスト登録の決定に有用な可能性がある。

本メタ解析では識別能（AUC）に主眼を置いたが、実世界での適用には校正（キャリブレーション）と臨床的有用性も同様に不可欠であることに留意する必要がある。Hosmer-Lemeshow検定や校正プロットなどの校正指標は、予測リスクと実測リスクの一致度を評価するものであり、十分な情報に基づいた臨床的意思決定において極めて重要である。決定曲線分析（Decision curve analysis）は、さまざまなリスク閾値においてモデルを使用することによる正味の利益（net benefit）を評価するものであり、これは臨床現場に直接的に関連している。しかし、組み入れられた研究の中で、校正指標や決定曲線分析を報告していたのはごく少数であり、重大な知見の不足があることを示している。今後の研究では、臨床への導入を促進し、モデルの予測が正確かつ実行可能であることを保証するために、これらの指標の報告を優先すべきである。

有望な性能が観察されたものの、これらのモデルはまだ日常的な臨床利用が可能な段階ではありません。ほとんどの研究は回顧的であり、単一施設で実施されており、撮像プロトコル、セグメンテーション手法、およびモデル開発に大幅なばらつきがありました。外部検証は限定的であり、検証が行われた場合でも、検証コホートは小規模であるか、同様の集団から得られたものであることが多くありました。キャリブレーション、臨床的有用性、またはモデルの使用が治療決定に与える影響を評価した研究はほとんどありませんでした。切除マージン、移植適格性、およびサーベイランスの強度に関する決定に信頼性と汎用性のあるリスク推定が必要とされる実務において、これらの限界は重要です。加えて、施設間での画像取得および処理の変動が モデルの性能と再現性に影響を及ぼす可能性があり、日常診療への移行をさらに制限しています。現時点では、これらのモデルは独立したツールではなく、確立された臨床的および画像的な評価の補助手段として検討されるべきです。今後の研究では、前向きで多施設共同の検証、撮像および分析手法の標準化、ならびにこれらのモデルの使用が意思決定と患者のアウトカムを改善するかどうかを含む臨床的有用性の評価に焦点を当てるべきです。

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、地理的な分布に大きな偏りがあり、26件の研究のうち23件（88.5%）が中国で実施され、欧州地域からの研究はわずか3件であった。東洋（ウイルス性肝炎関連）と西洋（代謝関連）のHCCにおける病因の違いを考慮すると、これは世界のHCC集団への一般化可能性を著しく制限する。また、西洋のサブグループは最小必要サンプルサイズ（10件以上の研究）を満たさなかったため、地域別の正式なサブグループ解析を信頼性を持って行うことはできなかった。第二に、いくつかの研究で完全な2 × 2分割表のデータが得られず、閾値の定義も大幅に異なっていた。そのため、主要な定量的合成は、統合された閾値依存的な診断精度指標（抄録に提示）ではなく、AUCに焦点を当てており、組み込まれた全26研究にわたるこれらの指標の包括的なメタ解析は不可能であった。これは、いくつかの研究で完全な分割表が省略されていたこと、さらに重要な点として、研究間で閾値の定義に相当な異質性があり、閾値効果を考慮せずにこれらの指標を単純に統合することは、方法論的に信頼性が低いと考えられたためである。第三に、腫瘍径、造影剤の種類、腫瘍周囲マージンの幅、または分類器の種類による追加のサブグループ解析は、報告の不一致および各サブグループのサンプルサイズ不足（分類器の種類につき1〜3件の研究のみ）のため実施できず、研究間の大きな異質性（I2= 77%）の要因を探索する能力が制限された。第四に、METRICSスコアがすべての研究において適切な形式で利用可能ではなかったため、メタ回帰を用いて方法論的質とモデル性能の関連を定量的に検討することはできなかった。また、単一のQUADAS-2要約カテゴリーを割り当てることは本質的に主観的であり、わずか26件の研究と複数の共変量を用いたメタ回帰は、検出力が不足し、過適合に陥りやすい。第五に、組み込まれた研究の多くは、サンプルサイズが比較的小さな単一施設での後方視的研究であり、外部妥当性の検証が報告されていたのは26件中9件のみであった。さらに、ほとんどの検証コホートが同様の施設環境から得られていたため、一般化可能性が制限されている。画像プロトコル、特徴量抽出パイプライン、およびモデル開発アプローチの変動が、再現性にさらに影響を及ぼす可能性がある。第六に、診断性能の報告に一貫性がなく、一部の研究では完全な分割表データ、AUCの信頼区間、キャリブレーション指標、または決定曲線分析が省略されており、これらは実臨床への適用可能性を評価する上で不可欠であるため、重大な知識のギャップとなっている。これらの限界はあるものの、組み込まれたすべての研究において効果の方向性が一貫しており、ラジオミクスベースのモデルが良好な診断性能（統合AUC 0.85, 95% CI 0.82–0.88）を示したことは、主要な知見の堅牢性を支持している。ラジオミクス単独モデルと比較してsクリニックラジオミクスモデルの性能が高く一貫していたこと、およびCTベースのモデルよりもMRIベースのモデルでより高い統合AUCが観察されたことは、今後のモデル開発を導く上で臨床的に意味のある洞察を与えるものである。しかしながら、これらの限界は、これらのモデルを日常的な臨床現場に導入する前に、標準化された画像プロトコルを用いた前向き・多施設共同での妥当性検証研究、診断性能指標の完全な報告、およびキャリブレーションと臨床的有用性の系統的な評価が必要であることを強調している。

開示事項

著者に利益相反はありません。校正段階での言語編集、整合性チェック、および図のフォーマット調整にAI支援ツールが使用されました。新しい研究データは生成されておらず、すべての科学的な決定、修正、および最終的な内容は著者によってレビューおよび承認されており、著者が本論文に対して全責任を負います。

謝辞

本研究は、Beijing Research Ward Excellence Program（BRWEP; No. BRWEP2024W032240102）の支援を受けて行われました。 

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