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研究記事

淡明細胞型腎細胞癌における潜在的な予後バイオマーカーとしてのARHGAP22：腫瘍免疫および共発現ネットワークに関する知見

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DOI:

10.3791/72307

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2026年9月3日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究では、淡明細胞型腎細胞癌におけるARHGAP22の発現を評価し、予後、臨床病理学的特徴、腫瘍免疫微小環境、および計算によって予測された薬剤感受性との関連を検討します。

要約

淡明細胞型腎細胞癌（ccRCC）は腎癌の最も一般的な亜型であり、臨床的な不均一性が顕著であるため、信頼性の高い予後バイオマーカーが必要とされています。本研究では、The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma（TCGA-KIRC）コホートのトランスクリプトームおよび臨床データに加え、外部検証データおよびHuman Protein Atlas（HPA）のタンパク質発現情報を利用し、ccRCCにおけるARHGAP22の発現パターン、予後との関連性、および免疫関連の相関を評価しました。ARHGAP22の発現を腫瘍組織と隣接する正常組織の間で比較し、全生存期間、臨床病理学的特徴、腫瘍微小環境スコア、および推定免疫細胞分画との関連性を検討しました。また、潜在的な生物学的関連性を明らかにすることを目的として、共発現解析および機能濃縮解析を実施しました。トランスクリプトームレベルにおいて、ARHGAP22はccRCC組織で有意に高発現しており、免疫組織化学染色画像においても同様の差異が認められました。ARHGAP22の高発現は、全生存期間の短縮、進行した臨床病理学的特徴、ならびに高いImmuneScore、StromalScore、およびESTIMATEScore値と相関していました。CIBERSORTによる解析では、偽発見率（FDR）補正後、高発現群においてM2マクロファージおよび調節性T細胞の推定分画が高く、ナイーブB細胞、静止期マスト細胞、および活性化樹状細胞の推定分画が低いことが示されました。機能濃縮解析により、ARHGAP22に関連する遺伝子が免疫関連プロセス、細胞遊走、ならびにケモカインおよびサイトキン介在性シグナル伝達経路に関連していることが明らかになりました。これらの知見は、ARHGAP22がccRCCにおける潜在的な予後および免疫関連バイオマーカーとなる可能性を示唆していますが、さらなる独立した臨床的および実験的な検証が必要です。

概要

淡明細胞型腎細胞癌（ccRCC）は、腎細胞癌の最も一般的な組織学的亜型であり、症例の約70%–80%を占め、腎癌関連死亡率に大きく寄与しています1˒2。腎細胞癌の罹患率は近年全体的に増加しており、地域によって顕著な疫学的差異が見られます。確立されたリスク要因には、喫煙、肥満、高血圧、および慢性腎臓病が含まれます3˒4。淡明細胞型腎細胞癌は、強い侵襲性と分子的な不均一性を特徴とします。診断時に転移性疾患を呈する患者群が存在し、術後の再発や進行も一般的です2˒5。分子レベルでは、von Hippel–Lindau（VHL）の不活化と低酸素誘導因子（HIF）シグナル伝達の持続的な活性化がccRCCの病原性における主要なイベントとして認識されており、広範なゲノムおよびエピジェネティックな変異を伴います6˒7。標的療法や免疫療法によって進行癌の予後は改善していますが、治療反応性は依然として非常に不均一であり、信頼性の高い予後指標および免疫関連バイオマーカーの必要性が強調されています8,9,10。

Rhoグアノシン三リン酸加水分解酵素（Rho GTPase）は、細胞骨格のリモデリング、細胞極性、接着、遊走、浸潤を制御する分子スイッチであり、腫瘍形成および癌の進展において多面的な役割を担っています11˒12。Rho GTPaseシグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖、アポトーシス、運動性の調節に加え、血管新生、炎症反応、および腫瘍免疫微小環境のリモデリングにも寄与しています13,14,15。ccRCCにおけるRho GTPaseシグナル伝達の生物学的重要性への注目が高まっています。Racシグナル伝達はccRCCの増殖と血管新生スイッチを促進することが報告されており、一方でVHL/HIF駆動型のccRCCはRho GTPase/Rho関連キネース（ROCK）経路に依存している可能性があります16˒17。また、Rho GTPase関連の遺伝子シグネチャーは、ccRCCにおける予後不良、免疫抑制状態、および免疫療法に対する反応性の差と関連していることが示されており、この経路が腫瘍の進展と腫瘍免疫を結ぶ重要な分子的なリンクとなっている可能性が唆されています18˒19。

ARHGAP22はRho GTPase活性化タンパク質（RhoGAP）ファミリーおよびFilGAP関連サブファミリーに属し、主にRhoA–Rac1軸の拮抗的調節に関与するRac特異的RhoGAPとして機能します20˒21。このタンパク質はプレクストリンホモロジー（PH）ドメインとRhoGAPドメインを有しており、エンドソームへの局在化および細胞膜への輸送を通じてRac活性を調節することで、ラメリポディアの形成、細胞の展展、および遊走に影響を与えます20˒22˒23。先行研究では、ARHGAP22が細胞骨格ダイナミクス、腫瘍細胞の運動性、腫瘍免疫微小環境に関連していることや、いくつかの悪性腫瘍において潜在的なバイオマーカーとしての役割を持つことが示されています20,23,24,25。しかし、ccRCCにおけるARHGAP22の発現パターン、予後的意義、免疫との関連性、および潜在的な治療上の関連性については、十分に特性解析されていません。したがって本研究では、予後および免疫関連バイオマーカーとしての潜在的価値を評価することを目的とし、ccRCCにおけるARHGAP22の発現が、 clinicopathological progression（臨床病理学的進行）、患者の予後、免疫浸潤、計算予測による薬剤感受性、および共発現ネットワークに関連しているかどうかを検討しました。

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プロトコル

本研究では、TCGA、HPA、およびその他のオープンアクセスデータベースから提供されている、匿名化された公開データを使用しており、新たなヒト被験者の募集、動物実験、または個人を特定できる個人情報の利用は含まれていない。したがって、追加の機関倫理委員会の承認およびインフォームド・コンセントは不要であった。プロトコルで使用したツールに関する詳細は、材料表に記載されている。

1. 公開データセットおよびバイオインフォマティクス解析
公開データセットを使用しており、ヒト被験者または動物を対象とした直接的な研究は行われていない。トランスクリプトームデータおよび臨床データはThe Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma（TCGA-KIRC）プロジェクトから取得し、タンパク質発現データはHuman Protein Atlasから取得した。この計算科学的アプローチにより、大規模なトランスクリプトームおよび臨床データセットの効率的なスクリーニングが可能となり、候補バイオマーカーの予備的な特定が支持され、その後の実験的検証の根拠が得られた。すべての計算解析は統計ソフトを用いて実施した。

2. データ収集およびサンプルの選択
Genomic Data Commons Data Portalにアクセスし、TCGA-KIRCプロジェクトを選択した。淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）のトランスクリプトームプロファイリングデータおよび対応する臨床情報をダウンロードした。その後のトランスクリプトーム解析には、Transcripts per million（TPM）で正規化したmessenger RNA発現データを使用した。TCGA-KIRCのトランスクリプトームマトリックスからARHGAP22の発現値を抽出し、TCGAサンプルバーコードを用いて対応する臨床記録と照合した。ARHGAP22の発現データおよび臨床アノテーションが利用可能な原発性腫瘍組織および隣接正常腎組織を組み込んだ。ARHGAP22の発現値が欠損しているサンプル、主要な臨床情報や生存情報が不完全なサンプル、重複レコード、または生存期間が30日未満のサンプルは除外した。フィルタリング後、533件の腫瘍サンプルと72件の隣接正常組織サンプルを後続の解析に使用した。

3. パンキャンセル発現解析
ARHGAP22のパンキャンセル発現解析は、TIMER2.0（http://timer.cistrome.org/; 2026年4月12日アクセス）のGene_DEモジュールを用いて実施した。TCGAのRNA-seqデータを用い、複数の癌種において腫瘍組織と対応する正常組織の間でARHGAP22の発現を比較した。発現値はlog2(TPM)として提示し、発現変動はTIMER2.0に実装されているWilcoxon順位和検定を用いて評価した。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意と見なした。

4. 外部GEOバリデーション
外部バリデーションは、BESTオンラインプラットフォーム（https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; 2026年7月9日にアクセス）を介して、Gene Expression OmnibusデータセットGSE167573を用いて行われた。ccRCCおよび正常腎組織におけるARHGAP22の発現は、プラットフォームから提供された正規化発現データを用いて比較し、対応のないStudentのt検定で評価した。生存分析では、同プラットフォームの最適カットオフ法を用いて患者を高発現群と低発現群に分け、ログランク検定を用いたKaplan-Meier分析により全生存期間を評価した。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意とした。

5. ARHGAP22発現解析
TPMで正規化したARHGAP22メッセンジャーRNAの発現データをTCGA-KIRCコホートから抽出し、統計解析の前にlog2(TPM + 1)として変換した。原発性腫瘍組織と隣接する正常腎組織の間におけるARHGAP22の発現差を評価した。腫瘍組織と正常組織の非ペア比較には、Wilcoxon順位和検定を用いた。ペア解析では、TCGAの患者バーコードを用いて腫瘍と正常組織のペアを特定し、隣接正常組織と対応する腫瘍組織の間でARHGAP22の発現を比較するためにWilcoxon符号付順位検定を適用した。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意であるとみなした。

6. 生存分析および受信者動作特性解析
臨床フォローアップデータが利用可能なTCGA-KIRC腫瘍サンプルを用いて、生存分析および時間依存性受信者動作特性（ROC）解析を行った。全生存期間を日から年に変換した。ARHGAP22発現量の中央値を用いて、患者をARHGAP22高発現群と低発現群に分けた。発現量に基づくグループ分けを含むすべての解析において、同一のカットオフ値を一貫して適用した。Kaplan–Meier曲線はsurvivalパッケージおよびsurvminerパッケージを用いて作成した。群間差はログランク検定を用いて評価した。ハザード比および95%信頼区間の推定にはCox比例ハザード回帰を用いた。時間依存性ROC曲線はtimeROCパッケージを用いて作成した。1年、3年、および5年時点の曲線下面積（AUC）をAalen加重法を用いて算出した。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意と見なした。

7. クリニカルパソロジカル相関分析
ARHGAP22の発現とクリニカルパソロジカル特性との相関を、TCGA-KIRCの腫瘍サンプルを用いて分析した。正常サンプルは除外した。年齢は65歳以下と65歳超に分類した。アノテーションが不明または欠損しているサンプルは、該当する分析から除外した。2群間の比較にはWilcoxonランク和検定を用い、3群以上の比較にはKruskal-Wallis検定を用いた。バイオリンプロットは、ggpubr、ggplot2、およびscalesパッケージを用いて作成した。ヒートマップによる可視化では、中央値をカットオフ値として、患者をARHGAP22高発現群と低発現群に分類した。発現群とクリニカルパソロジカル変数との相関は、カイ二乗検定を用いて評価した。ヒートマップは、limmaで前処理した後、ComplexHeatmapを用いて作成した。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意とみなした。

8. ノモグラムの構築
ARHGAP22の発現量と得られた臨床病理学的特性をCox比例ハザード回帰モデルに統合し、予後予測ノモグラムを構築した。このモデルを用いて、TCGA-KIRCコホートにおける1年、3年、および5年の全生存期間を推定した。個々の患者のリスクスコアは、適合させたCoxモデルを用いて算出した。1年、3年、および5年の全生存期間のキャリブレーション曲線は、1,000回のブートストラップ再サンプリング反復を伴うKaplan–Meier法を用いて作成した。ノモグラムで予測された生存確率と観察された生存結果との一致度を評価した。Cox回帰はsurvivalパッケージを用いて実行した。ノモグラムの可視化およびキャリブレーション分析は、regplotおよびrmsを用いて行った。両側P値が0.05未満の場合を統計的に有意であると見なした。

9. 共発現解析
TCGA-KIRCの腫瘍サンプルから得られたトランスクリプトームデータを用い、ピアソン相関解析によってARHGAP22と他のすべての遺伝子との共発現関係を評価した。ピアソン相関係数の絶対値が0.6より大きく、P値が0.001未満の遺伝子を有意な共発現遺伝子として定義した。有意な共発現遺伝子を相関係数の絶対値に基づいてランク付けした。上位の遺伝子を選択して相関行列を構築し、コードダイアグラムを作成することでARHGAP22に関連する共発現ネットワークを可視化した。

10. 発現変動遺伝子および機能濃縮解析
ARHGAP22高発現群と低発現群の間の発現変動解析は、偽発見率（FDR）補正を伴うウィルコクソン順位和検定を用いて行われた。log2フォールドチェンジの絶対値が1より大きく、かつFDRが0.05未満の遺伝子を有意な発現変動遺伝子と定義した。結果はボルケーノプロットおよびヒートマップを用いて可視化した。Gene OntologyおよびKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）の濃縮解析は、clusterProfilerを用いて行った。遺伝子シンボルはorg.Hs.eg.dbを用いてEntrez IDに変換した。名目P値およびFDR調整済みP値がいずれも0.05未満のGene Ontology用語およびKEGGパスウェイを有意に濃縮しているとみなした。遺伝子セット濃縮解析（GSEA）は、Molecular Signatures Databaseのファイルc2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmtにあるKEGG遺伝子セットを用いて行った。遺伝子はlog2フォールドチェンジによって順位付けされ、名目P値が < 0.05未満を、有意に濃縮されているとみなした。

11. 免疫浸潤および免疫チェックポイント解析
TCGA-KIRCの腫瘍サンプルを用いて、免疫浸潤および免疫チェックポイント解析を実施した。StromalScore、ImmuneScore、およびESTIMATEScoreの値は、estimateパッケージを使用して算出した。免疫細胞分率は、1,000回のパーミュテーションと分位正規化を用いてCIBERSORT Rスクリプトにより推定した。CIBERSORTデコンボリューションのP値が0.05未満のサンプルを保持した。患者をARHGAP22の発現レベルの中央値に基づき、ARHGAP22-high群とARHGAP22-low群に分けた。2群間のESTIMATEスコアおよび免疫細胞分率の差は、Wilcoxon順位和検定を用いて評価した。ARHGAP22の発現量と免疫チェックポイント遺伝子の相関は、ピアソン相関分析を用いて評価した。複数の免疫細胞比較および免疫チェックポイント相関テストから得られたP値は、Benjamini–Hochberg FDR法を用いて補正し、FDRが0.05未満を統計的に有意とした。FDRで有意な免疫チェックポイント遺伝子は、corrplotで作成した相関ヒートマップを用いて可視化した。データの前処理および可視化には、主にlimma、ggpubr、およびcorrplotを使用した。

12. 薬剤感受性予測
正常組織サンプルを除外した後、TCGA-KIRCの腫瘍トランスクリプトームデータを使用した。計算による半最大阻害濃度（IC50）の値は、oncoPredictパッケージおよびGenomics of Drug Sensitivity in Cancer 2に基づくリファレンスデータセットを用いて算出した。ARHGAP22発現量の中央値を用いて、患者をARHGAP22高発現群とARHGAP22低発現群に分けた。予測された半最大阻害濃度値を、ウィルコクソン順位和検定を用いて群間で比較した。複数の薬剤比較におけるP値はBenjamini–Hochberg法を用いて補正し、FDRが0.05未満の場合を統計的に有意であるとみなした。これらの結果は、実験的に検証された、あるいは臨床的に観察された薬剤反応ではなく、計算によって予測された薬剤感受性の推定値として解釈した。

13. ヒトプロテインアトラスによる検証
Human Protein Atlasデータベースにアクセスし、ARHGAP22を検索した。「Tissue」セクションを確認し、正常な腎組織におけるARHGAP22タンパク質の発現を評価した。次に「Pathology」セクションを開き、淡明細胞型腎細胞癌を選択して、腫瘍組織におけるARHGAP22タンパク質の発現を確認した。正常な腎組織およびccRCC組織の代表的な免疫組織化学染色像を取得し、正常組織と腫瘍組織の間でのARHGAP22タンパク質発現を比較するため、論文に掲載する画像として選択した。

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結果

ARHGAP22の汎がん種発現プロファイリング
汎がん種の転写プロファイリングにより、腫瘍の種類および対応する正常組織においてARHGAP22の発現に顕著な不均一性があることが示された（図1）。いくつかの固形腫瘍において、ARHGAP22の発現が増加する全体的な傾向が観察された。ARHGAP22の発現は、乳浸潤癌、胆管癌、頭頸部扁平上皮癌、腎嫌色細胞癌、腎淡明細胞癌、腎乳頭状細胞癌、および肝細胞癌において、対応する正常組織よりも腫瘍組織で有意に高かった。これらの知見は、ARHGAP22が複数の癌種において特異的に発現しており、腫瘍関連バイオマーカーとしての関連性を有している可能性を示唆している。

淡明細胞型腎細胞癌におけるARHGAP22の発現パターンと予後診断的価値
トランスクリプトームデータ、生存分析、独立した検証データセット、および免疫組織化学染色画像を用いて、淡明細胞型腎細胞癌（ccRCC）におけるARHGAP22の発現パターンと臨...

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ディスカッション

腎細胞癌（RCC）は泌尿器系で最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、明細胞型腎細胞癌（ccRCC）は主要な組織学的サブタイプであり、RCCに関連する死亡率の主な要因となっています。近年、RCCの発生率は全体的に増加しており、顕著な地域差が見られます。既知のリスク要因には、喫煙、肥満、高血圧、および慢性腎臓病が含まれます3˒4。診断と治療が進歩しているにもかかわらず、ccRCCは臨床的に不均一なままであり、一部の患者は進行性または転移性の疾患で発症し、術後の再発や遠隔転移も一般的です2˒5˒26。したがって、腫瘍の挙動および予後に関連する分子バイオマーカーの同定は、ccRCC研究における重要な目的であり続けています。本解析では、ARHGAP22がccRCCでアップレギュレートされており、全生存期間の短縮、不良な臨床病理学的特徴、免疫関連のトランスクリプトーム変化、免疫抑制的な腫瘍微小環境プロファイル、および...

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開示事項

著者らは利益相反がないことを宣言します。

謝辞

本研究では、The Cancer Genome Atlas (TCGA) の公開データを使用した。これらのリソースを生成し提供した TCGA Research Network に謝意を表する。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
circlize Rパッケージバージョン 0.4.16CRANCircosプロットおよびコードダイアグラムに使用されます。
clusterProfiler Rパッケージバージョン 4.12.0BioconductorGO、KEGG、およびGSEAの濃縮分析に使用した。
ComplexHeatmap Rパッケージバージョン 2.20.0Bioconductor複雑なヒートマップの視覚化および臨床アノテーションヒートマップに使用されます。
e1071 Rパッケージバージョン 1.7.16CRANCIBERSORT関連解析におけるサポートベクター回帰に使用。
enrichplot Rパッケージバージョン 1.24.0Bioconductor機能濃縮解析結果の視覚化に使用される。
estimate Rパッケージバージョン 1.0.13Rパッケージ/ソースパッケージストローマスコア、免疫スコア、およびESTIMATEスコアの算出に使用される。
ggExtra Rパッケージバージョン 0.10.1CRAN周辺密度分布を伴う散布図に使用されます。
ggplot2 R パッケージバージョン 3.5.1CRAN一般的なデータ視覚化に使用されます。
ggpubr Rパッケージバージョン 0.6.0CRANボックスプロット、バイオリンプロット、および統計的比較に使用します。
ggrepel Rパッケージバージョン 0.9.5CRANボルケーノプロットにおいて、テキストラベルが重ならないようにするために使用されます。
limma Rパッケージバージョン 3.60.4Bioconductor発現データの前処理および差異発現関連解析に使用されます。
oncoPredict Rパッケージバージョン 1.2CRANトランスクリプトームデータに基づき、薬剤感受性を予測するために使用される。
org.Hs.eg.db Rパッケージバージョン 3.19.1Bioconductor遺伝子アノテーションおよび、遺伝子シンボルとEntrez ID間の変換に使用されます。
pheatmap Rパッケージバージョン 1.0.12CRANヒートマップによる視覚化に使用。
preprocessCore Rパッケージバージョン 1.68.0BioconductorCIBERSORT関連解析における分位正規化に使用される。
Rソフトウェアバージョン 4.4.0R Foundation for Statistical Computing統計解析および視覚化に使用されます。
RColorBrewer Rパッケージバージョン 1.1.3CRAN可視化におけるカラーパレットの生成に使用されます。
regplot Rパッケージバージョン 1.1CRANノモグラムの可視化に使用。
reshape2 Rパッケージバージョン 1.4.4CRAN可視化前のデータ再形成に使用します。
rms Rパッケージバージョン 6.8.1CRAN予後モデルの構築、キャリブレーション分析、およびノモグラム関連分析に使用されます。
scales Rパッケージバージョン 1.4.0CRANスケールの調整および色の透過度設定に使用します。
survival Rパッケージバージョン 3.5.8CRANCox回帰およびカプラン・マイヤー生存分析に使用されます。
survminer Rパッケージバージョン 0.4.9CRANカプラン＝マイヤー生存曲線の可視化に使用します。
timeROC Rパッケージバージョン 0.4CRAN時間依存性ROC曲線分析に使用されます。

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