神経インターベンション術後における造影剤誘発性脳症の機械学習による予測

サマリー

神経インターベンション処置後の造影剤誘発性脳症（CIE）を予測するため、周術期データを用いた探索的な機械学習（ML）フレームワークの評価が行われました。その結果、Naive Bayesモデルが最もバランスの良い記述的性能を示し、個別のリスク評価における重要な候補予測因子として、造影剤量対eGFR比（CGR）が特定されました。

要約

CIEは、神経介入術後に発生するまれながら重篤な合併症であり、信頼性の高い非侵襲的な予測ツールが依然として不足しています。本研究の目的は、周術期の臨床データおよび手技データを用いてCIEを予測するためのMLモデルを構築・検証し、CIEに対するCGRの予測価値を評価することでした。本研究は、2024年1月から2025年12月までにNorthern Theater General Hospitalの脳神経外科にて神経介入術を受けた患者161名を連続的に組み入れた、単施設レトロスペクティブ研究です。CIEの周術期予測因子候補は、単変量解析とLASSO回帰を組み合わせて同定されました。選出された変数に基づき、Naive Bayes、サポートベクターマシン（SVM）、k-近傍法（KNN）、LightGBM、多層パーセプトロン（MLP）の5つのMLモデルを学習および最適化しました。モデルの性能は、受信者動作特性曲線下面積（AUC）および決定曲線分析（DCA）を用いて包括的に評価されました。評価したモデルの中で、Naive Bayesモデルが内部テストセットにおいて最も良好な記述的性能を示し、AUC 0.952（95% CI: 0.843–1.000）、感度 100%、特異度 90.3%でした。しかし、データセットに顕著な不均衡があり、内部テストコホートが小規模でCIEイベント数が非常に限られていたため、これらの指標は慎重に解釈されるべきです。DCAの結果は、選択した閾値確率において潜在的な臨床的ネットベネフィットがあることを示唆しました。重要度分析（Feature-importance analysis）により、本データセットにおいてCGRがCIEリスクに関連する極めて順位の高い予測因子候補であることが示されました。本研究で評価されたNaive Bayesモデルは、神経介入術後のCIEに関する周術期評価のための予備的なリスク層別化フレームワークを提供する可能性があります。CGRは重要な予測因子として浮上し、個別化されたリスク層別化に寄与する可能性があります。臨床応用の前に、さらなる外部検証が必要です。

概要

過去20年間にわたり、低侵襲なインターベンション技術は、脳血管疾患の治療パラダイムを根本的に変えてきました¹。神経インターベンション手技は、高い有効性と低侵襲性という利点から、選択された脳血管疾患における重要な治療オプションとなっています²。しかし、インターベンション手技の複雑さが増すにつれ、手技中に使用される造影剤の投与量や注入圧、および造影剤への曝露時間も増加しています。その結果、造影剤に関連した合併症が徐々に注目されるようになっています^3,4,5,6,7。ヨード造影剤（ICM）によって誘発される急性かつ一過性の神経機能障害であるCIEは、特に複雑な神経インターベンション手技において、臨床的に重要な合併症として認識されるようになっています。CIEの典型的な臨床症状は通常、造影剤曝露後数分から24時間以内に現れ、意識状態の変化（傾眠、せん妄、昏睡など）、皮質盲、局所的な神経脱落症状（片麻痺や失語症など）、および痙攣が含まれます^4,5,6。ほとんどのCIE症例は自己限定的であり、症状は通常48〜72時間以内に消失しますが、一部の患者では永続的な神経障害が残る場合があります。重症例では、広範な脳浮腫により死に至ることさえあります^4,7。このような転帰の予測不能性は、周術期における早期リスク予測のための信頼性の高いツールの開発が急務であることを強調しています。

臨床データの量が増大し続けるにつれ、多重共線性を示す高次元の医療データを扱う際、従来の統計的手法では不十分なことが多くなっています。さらに、単変量解析や単純なロジスティック回帰モデルでは、変数間の複雑で非線形な相互作用を捉えられないことがよくあります。MLは、これらの課題を解決するための新たなアプローチを提供します⁸。SVM、勾配ブースティング決定木（LightGBM）、MLPなどのMLアルゴリズムは、高次元の特徴空間における潜在的なパターンを自動的に特定し、強力な予測能力を持つ非線形モデルを構築できます^8,9,10,11。しかし、予測精度の追求の一方で、これらのアルゴリズムの「ブラックボックス」的な性質、すなわち解釈性の欠如は、医療上の意思決定における信頼性に関する懸念をしばしば引き起こします^12,13。対照的に、単純な確率論的ロジックと固有の解釈性を備えたNaive Bayesアルゴリズムは、小規模サンプルの臨床研究において独自の利点を示します^14,15。各予測変数がアウトカムイベントに寄与する事後確率を評価することで、Naive Bayesモデルは予測性能を確保するだけでなく、臨床医に直感的な意思決定支援の知見を提供します。さらに、造影剤の負荷量と個々の排泄能力の間の不均衡を定量的に評価するため、本研究では核心的な特徴量として造影剤対eGFR比（CGR）を革新的に導入しました。腎機能予備能が低い患者では、中程度の造影剤投与量であってもCGR値が極めて高くなり、CIEへの感受性が高まる可能性があります。CGRの増分予測価値についてはさらなる検証が必要ですが、CGRは造影剤の負荷量と腎排泄能力を統合した、臨床的に直感的な複合指標となり得ます。この統合バイオマーカーを組み込むことで、本研究は病態生理学的な実態をより密接に反映した予測フレームワークの開発を目的としました。

要約すると、本研究は周術期の臨床的および手技的変数を用いて、機械学習（ML）に基づいたCIE予測モデルを開発し、検証することを目的とした¹⁶。具体的な目的は以下の通りである：(1) 探索的な複合指標としてCGRを導入し評価すること、(2) Naive Bayes、SVM、KNN、LightGBM、MLPの5つのMLモデルを構築し、その性能を比較すること、および (3) 最適なモデルを特定することである。CIEの発生件数が限定的であったため、モデルの比較は探索的であり、仮説を生成するためのものであると考えられた。最終的に、本研究は神経インターベンション診療におけるCIEの予備的なリスク層別化フレームワークを提供する可能性があるが、外部検証なしに単独の臨床的意思決定ツールとして使用すべきではない。CGRの概念的根拠および造影剤曝露と腎クリアランスとの関係は、図1Aに示されている。データの前処理、トレーニング用/テスト用データの分割、特徴量選択、およびモデル開発を含む研究全体のワークフローは、図1Bにまとめられている。5つのMLモデルの比較評価フレームワークは、図1Cに提示されている。

プロトコル

本研究プロトコルは、北部戦区総医院の倫理委員会によって審査および承認されました（承認番号：Ethics Y (2026) 75）。臨床データは2024年1月から2025年12月までに治療を受けた患者から得られたものですが、本研究は既存の臨床記録のレトロスペクティブ解析として実施されました。2026年に得られた倫理的承認には、以前に収集されたこれらの臨床データのレトロスペクティブな抽出、匿名化、解析、および公表が含まれています。倫理的承認前に、前向きな介入や患者の登録は行われていません。レトロスペクティブな観察研究デザインであるため、書面によるインフォームドコンセントの必要性は免除されました。すべての手順はヘルシンキ宣言に従って実施され、すべての臨床データは解析前に匿名化されました。本解析は、承認されたレトロスペクティブな神経インターベンション臨床データ研究プロジェクトの一環として実施されました。以下に述べる手順に必要な材料および機器は、材料表にまとめられています。

患者の登録およびCIEの判定

2024年1月から2025年12月の間に北部戦区总医院の脳神経外科で治療を受けた患者を電子カルテシステムで照会し、適格となる可能性のある患者を特定した。初回検索では、入院日、診療科、脳血管疾患の診断名、および神経インターベンション処置の記録によって制限をかけた。詳細な患者スクリーニングおよびコホート割り当てのワークフローは、図2に示している。以下の基準をすべて満たす患者を組み入れ対象とした：(1) 年齢が30歳から80歳であること、(2) 神経インターベンションによる評価または治療を必要とする脳血管疾患と診断されていること、(3) 完全な臨床記録および臨床検査結果が利用可能であること、(4) 手術後3日以内に頭部CT検査が実施されていること。

臨床データまたは画像データが不完全な患者、血管内治療を受けなかった患者、術前に重度の神経学的欠損（modified Rankin Scaleスコア ≥4）があった患者、術前の拡散強調画像で急性脳梗塞が認められた患者、Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)基準でステージG4以上の慢性腎臓病を有していた患者、または重篤な心血管疾患を有していた患者は除外された。選択基準および除外基準は順次適用された。最初の電子検索の後、各候補レコードを手動でレビューし、適格性を確認し、該当する場合は除外理由を記録した。スクリーニング後、適格な患者を8:2の比率でトレーニングコホート（n = 128）とテストコホート（n = 33）にランダムに割り当てた。2つのコホート間でCIE例と非CIE例の分布を一定に保つため、層化ランダムサンプリングを用いた。

CIEの診断は、主に症状の発現と脳血管インターベンション手技との時間的関連性に加え、除外的な画像評価に基づいて行われた。2名の独立した脳血管インターベンション専門医が、すべての疑い例について、術後の診療記録、症状発現時刻、神経学的徴候、および術後の画像所見を検討した。意見が分かれた場合は、合意に至るまで議論を通じて解決した。神経インターベンション手技の完了後24時間以内に、新規に皮質盲、意識障害（傾眠、せん妄、または昏睡を含む）、発作、あるいは片麻痺や失語症などの局所神経脱落症状が出現した場合に、CIEに適合すると見なした。

症状の発現後、術後のCTまたはMRI画像と臨床経過を合わせて検討することにより、同様の神経学的徴候を引き起こし得る他の原因を除外した。術後の頭部CTは、施設標準の単純頭蓋CTプロトコルを用いて施行した。主な撮影パラメータは、管電圧 80 kVp、管電流 260 mA、スライス厚 0.5 mm、および標準的なアキシアル再構成とした。画像は、経験豊富な臨床医によって脳窓および骨窓で確認した。鑑別診断においては、急性頭蓋内出血、くも膜下出血、脳内出血、新たに発生した広範な脳梗塞、てんかんに関連する変化、感染症、および代謝異常を考慮した。症状発現後のCT検査では、通常、皮質、皮質下領域、またはくも膜下腔に及ぶ局所的またはびまん性の脳浮腫と高吸収域が認められ、出血性病変に類似した所見を呈した。MRI所見では、通常、特に側頭頂頭頂・後頭葉皮質に及ぶ皮質の腫脹が認められた。しかしながら、一部の患者では、臨床症状と合致していたにもかかわらず、CTまたはMRI検査で明らかな異常は認められなかった。

周術期変数の取得およびCGRの構築

年齢、性別、体重を含む一般的な人口統計学的データは、電子カルテシステムの構造化フィールドから抽出した。喫煙歴、飲酒歴、高血圧、糖尿病、冠動脈性心疾患を含む臨床歴の変数は、入院時ノート、既往歴記録、および退院診断から抽出し、整合性を相互確認した。検査データは、臨床検査情報システムから抽出した。各患者について、入院後かつ神経インターベンション手技前に採取された最初の静脈血サンプルを使用した。抽出した検査変数には、血清クレアチニン、推算糸球体濾過量（eGFR）、総コレステロール、およびトリグリセリド値が含まれる。eGFRは、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration（CKD-EPI）のクレアチニンに基づく計算式を用いて算出し、病院の臨床検査情報システムから取得した。

処置の複雑さ、造影剤への曝露、および病変部位が、神経インターベンション処置中の血液脳関門の破壊および造影剤の停留に影響を及ぼす可能性があるため、周術期の処置変数も予測フレームワークに組み込まれました。処置関連の変数には、病変部位、処置の種類、処置時間、造影剤の種類、および総造影剤投与量が含まれました。病変部位と処置の種類は、手術記録および血管造影記録から決定されました。処置時間は、動脈穿刺から神経インターベンション処置の完了までの時間と定義しました。総造影剤投与量は、処置の開始から終了までに投与されたヨード造影剤の累積量と定義しました。本研究で使用した造影剤は、施設内の臨床慣行に従って投与されたiodixanol（320 mg of iodine/mL）を含む非イオン性ICAでした。本研究に含まれるすべての神経インターベンション処置は、研究センターの経験豊富な神経インターベンションチームにより、デジタル減算血管造影（DSA）ガイド下で実施されました。すべての処置は経大腿動脈アプローチを用いて行われました。インターベンション中、患者にはヘパリンによる術中抗凝固療法が行われ、活性凝固時間は250–300 sの目標範囲内に維持されました。処置中は、バイタルサインの継続的なモニタリングが行われました。

病変の特性および術者の判断に基づき、動脈瘤塞栓術、血管形成術、ステント留置術などの治療的介入を実施した。手技上の要件に従って、適切なマイクロカテーテル、コイル、ステント、またはバルーンを選択した。血管造影イメージングおよび介入の間、造影剤を高圧注入または手動による一定速度注入で投与した。造影剤の種類および総造影剤量は手技記録から抽出され、利用可能な場合は麻酔記録または看護記録と照合した。造影剤量の情報に矛盾があるか不完全な記録については、最終的な分析データセットに含める前に手動で再確認した。

処置時間、治療介入の種類、デバイスの使用、および造影剤投与記録を含む、処置に関連するすべての変数を体系的にレビューし、解析前に完全性と一貫性を検証した。造影剤負荷と腎クリアランス能の間の不均衡を定量的に評価するため、CGRを中核となる予測変数として設定し、以下の式に従って算出した：

(1)

総造影剤量はmLで記録し、eGFRはmL/min/1.73 m²で記録した。CGRの算出に使用したeGFR値は、入院後かつ神経インターベンション施行前に採取した最初の静脈血サンプルから得られた術前eGFR値とした。各患者について、総造影剤量とeGFRの両方を確認した後にCGRを算出した。分子にmL単位の総造影剤量を、分母にmL/min/1.73 m²単位のeGFRを配した。モデル構築前に、すべての患者に同様の計算ルールを適用した。

特徴量選択およびMLワークフロー

分析の堅牢性を確保するため、すべての臨床変数および実験室変数は、解析前に系統的な品質管理手順に供された。モデル構築に先立ち、各候補変数の欠損データ割合を算出した。最終的な解析データセットにおいて、組み込まれた予測因子またはアウトカムラベルに欠損値は認められなかった。したがって、欠損を理由に除外された変数はなく、多重代入法を適用する必要はなかった。欠損データの詳細な要約は、以下に記載されている。 補足表1.

すべての候補予測変数は、まず単変量解析を用いてCIEの発生との関連性を評価した。統計手法はデータの分布特性に従って選択した。正規分布を示す変数は平均値 ± 標準偏差で表記し、独立標本t検定を用いて比較した。非正規分布を示す変数は中央値（四分位範囲、IQR）で表記し、Mann–Whitney U検定を用いて解析した。カテゴリ変数については頻度と割合で提示し、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いて解析した。統計的有意性はp < 0.05と定義した。

モデル開発に先立ち、全データセットをトレーニングコホートとテストコホートに8:2の割合で無作為に分割した。過学習を最小限に抑え、多重共線性を低減するため、10回交差検証を組み合わせたLASSO（least absolute shrinkage and selection operator）回帰を用いて特徴量選択を行った。データリークを避けるため、特徴量選択、ハイパーパラメータのチューニング、およびモデル開発はトレーニングコホートのみを使用して実施した。内部テストコホートは、欠損値補完パラメータの推定、特徴量選択、ハイパーパラメータのチューニング、またはモデルトレーニングには使用せず、最終的な性能評価のために一度のみ使用した。ハイパーパラメータの最適化は、トレーニングコホート内で10回交差検証を伴うグリッドサーチ戦略を用いて行った。具体的には、トレーニングコホートを相互に排他的な10個のサブセットに無作為に分割した。各反復において、9つのサブセットをモデルトレーニングに使用し、残りの1つのサブセットを検証に使用した。このプロセスを10回繰り返すことで、各サブセットがちょうど一度だけ検証コホートとして機能するようにした。

すべての計算解析はPython環境で実施した。MLモデルの開発および評価にはscikit-learnを使用した。データの前処理、特徴量選択、モデルのトレーニング、性能評価、およびDCAに使用した解析スクリプトは、補足コードファイルとして提供した。モデルの実装にあたり、LASSO回帰で選択された特徴量をすべての候補分類器の入力変数として使用した。連続変数は、トレーニングコホート内でzスコア正規化を用いて標準化した。また、内部テストコホートにも同一のスケーリングパラメータを適用した。カテゴリ変数は定義済みのコーディングスキームに従ってエンコードし、変数の定義とコーディングスキームはSupplementary Table 2に示した。Gaussian Naive Bayes、SVM、KNN、LightGBM、およびMLPの5つの分類器を実装した。SVMでは、カーネルの種類、正則化パラメータC、およびカーネル係数gammaを調整した。KNNでは、近傍数と距離重み付け戦略を調整した。LightGBMでは、推定器の数、学習率、最大ツリー深さ、および葉の数を調整した。MLPでは、隠れ層の構造、活性化関数、正則化パラメータ、および学習率を調整した。Gaussian Naive Bayesは、指定された分散平滑化設定を用いて実装した。各モデルの最適なハイパーパラメータの組み合わせは、トレーニングコホート内でのクロスバリデーション性能に基づいて選択した。最終的に選択された各モデルの最適化済みハイパーパラメータの組み合わせをSupplementary Table 3にまとめた。ハイパーパラメータの選択後、各最終モデルをトレーニングコホート全体で再適合させ、内部テストコホートで一度評価した。

モデル性能の比較

選択された予測因子に基づき、5つのMLモデルを構築し比較した。モデルの性能は、トレーニングコホートとテストコホートの両方において、受信者動作特性曲線下面積（AUC）、95%信頼区間（95% CI）、感度、特異度、および正解率を用いて評価した。異なるモデル間の判別性能を比較するために、受信者動作特性曲線を作成した。各モデルの最適な分類閾値は、Youden indexを用いてトレーニングコホート内のみで決定した。導出された閾値はその後固定され、閾値依存的な性能指標を算出するために、内部テストコホートにそのまま適用された。

決定曲線分析

DCAは、一連の閾値確率にわたる各モデルのネットベネフィットを算出し、モデルに基づく戦略を、全患者を治療する戦略および全患者を治療しない戦略という2つのデフォルト戦略と比較することで実施した。DCAを選択した理由は、周術期の意思決定設定において、識別能と潜在的な臨床適用の可能性を同時に評価できるためである。再現性を高めるため、完全なワークフローを以下の順序で実施した：電子カルテシステムからの患者特定、選択基準および除外基準の適用、2人の独立した専門家によるCIE判定、人口統計学的変数、臨床歴、検査値、および処置関連変数の抽出とクロスチェック、CGRの算出、欠損データの評価およびトレーニング・テストコホートへの分割、トレーニングコホート内でのLASSOに基づく特徴量選択、10分割交差検証によるハイパーパラメータのチューニング、トレーニングコホート全体での最終モデルの再適合、内部テストコホートによる評価、ROCに基づく性能評価、Youden indexによる閾値決定、そしてDCAである。

結果

患者の登録およびCIEの判定

本研究では、神経インターベンション治療を受けた計161名の患者を対象とし、そのうち12名（7.5%）にCIEが発症し、149名（92.5%）には発症しませんでした。詳細な患者のスクリーニングおよびグルーピングのプロセスは図2に示しています。CIEの診断は、症状の発現と神経インターベンション治療との時間的関連性と、画像所見による除外診断に基づいて確定されました。CIEの代表的な神経画像所見を図3A–Dに提示します。

2群におけるベースライン時の人口統計学的、臨床的、検査的および手技的特性をTable 1にまとめる。年齢、性別分布、または体重に関して、CIE群と非CIE群の間に有意な差は認められなかった（すべてp > 0.05）。同様に、高血圧、糖尿病、冠動脈...

ディスカッション

CIEは、造影剤への曝露直後に発生する急性神経機能不全を特徴とする、神経インターベンション手技後の稀ではあるが潜在的に深刻な合併症である。この病態は通常可逆的であるが、症例によっては持続的な神経学的欠損や、時には生命を脅かす結果につながることがあり、早期のリスク特定が重要である^17,18,19,20。しかし、CIEの根底にある病態生理学的メカニズムは複雑で多因子であり、患者固有の要因、造影剤の特性、および手技上の特徴が相互に作用している^{9,10,21,22,23}...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
電子カルテシステム	Northern Theater General Hospital	施設内臨床システム	後方視的なデータ抽出に使用 デモグラフィック変数および臨床歴変数の収集
臨床検査情報システム	Northern Theater General Hospital	施設内検査システム	後方視的な検査データの抽出に使用 血清クレアチニン、eGFR、脂質プロファイル、およびその他の検査データの収集
デジタル減算血管造影装置	Philips	Allura Xper FD 20 (Interventional Workstation R1.3.2 搭載)	日常的な臨床手技に使用 神経インターベンション手技および造影剤使用量の記録
CTスキャナー	Philips	Ingenuity CT	術後の画像評価に使用 術後頭部CT評価
OnekeyAI 構造化データ解析プラットフォーム	OnekeyAI	20240916	研究ツールとして使用。臨床的意思決定には関与せず 構造化データの前処理、モデル構築、モデル評価、および図の作成
Python	Python Software Foundation	3.7.12	オープンソースのプログラミング言語 データの前処理、統計解析、モデル開発、および可視化
scikit-learn	scikit-learn developers	1.0.2	オープンソースのPython機械学習ライブラリ LASSO、ナイーブベイズ、SVM、KNN、MLP、ROC解析、および性能指標の算出