本レビューでは、卵円孔開存（PFO）に関連する潜在性脳梗塞（CS）における現在の診断戦略と治療的介入についてまとめることを目的としています。病原性メカニズム、臨床評価ツール、および介入的閉鎖術と抗血栓療法に関する継続的な議論について包括的に評価し、今後の臨床研究の指針となるメカニズムに基づいた仮説を提案します。
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本レビューでは、卵円孔開存（PFO）に関連する潜在性脳梗塞（CS）における現在の診断戦略と治療的介入についてまとめることを目的としています。病原性メカニズム、臨床評価ツール、および介入的閉鎖術と抗血栓療法に関する継続的な議論について包括的に評価し、今後の臨床研究の指針となるメカニズムに基づいた仮説を提案します。
卵円孔開存（PFO）は、原因不明の脳卒中（CS）の重要な原因であり、その病理学的メカニズムには、奇異性塞栓症、in situ 血栓、心房リモデリングによる血行動態の変化、および心房中隔瘤などの高リスクな解剖学的特徴が含まれます。臨床評価では、治療計画を決定するために、解剖学的な高リスク特徴、脳卒中の画像診断特性、および奇異性塞栓リスク（RoPE）スコアの多角的な評価が必要です。現在、インターベンションによる閉鎖術と経口抗血栓療法が推奨されていますが、インターベンションの適応決定や、抗凝固薬と抗血小板薬のどちらを選択すべきかについては依然として議論が分かれています。病理学的メカニズムの観点から見ると、PFOに関連するCS患者は右左シャントによる静脈塞栓症を有している可能性があり、抗凝固療法は静脈血栓の形成を抑制しin situ 血栓の溶解を促進することで、塞栓症の連鎖反応により精密に介入することができます。本レビューでは、PICO原則に基づき、臨床試験、ガイドライン声明、ポジションペーパーを含む、PFOに関して現在までに発表された研究をまとめました。また、PFOの診断と治療について要約し、今後の大規模な臨床研究で検証すべきメカニズムに基づいた仮説を提案します。
胎児期において、卵円孔は心房中隔にある生理的な開口部です。ほとんどの人では、出生後約2ヶ月で一次中隔と二次中隔が接近して融合し、卵円孔が閉鎖します。3歳までに一次中隔と二次中隔が融合せず、その間に隙間が残った状態を卵円孔開存（PFO）と呼びます。一般集団におけるPFOの有病率は14.7%から31.3%の範囲であり、成人の約25%にPFOが認められます1。
PFOは通常は無症状ですが、奇異性塞栓症を引き起こし、それによって潜因性脳卒中（CS）の原因となることがあります。歴史的にPFOは主に若年成人におけるリスク要因として認識されてきましたが、奇異性塞栓症の前提条件となる静脈血栓症のリスクは、年齢および併存疾患とともに指数関数的に増加することに留意することが重要です。したがって、PFOは若年層では軽微なリスク要因となりますが、高齢患者や重大な基礎疾患を持つ患者においては、CSの主要なリスク要因となる可能性があります。2004年の虚血性心原性脳塞栓症患者402例の連続症例シリーズでは、卵円孔開存と心房中隔瘤が塞栓症の心原性原因として特定されたのは、わずか2例のみでした2
PFOに関するさらなる研究により、片頭痛、失神、急性心筋梗塞などの様々な疾患との関連が明らかになっており3、特にCSの病態生理と密接に関連していることが分かっています。 2021年、Pristipinoらは、PFO患者における減圧症、片頭痛、動脈性低酸素症候群、および特定の高リスク臨床状態に関するエビデンスに基づいた推奨事項を提示しました4。標準的な評価後にCSと診断された患者は、虚血性脳卒中の約30%から40%を占めています5。蓄積されたエビデンスは、PFOが虚血性脳卒中の潜在的なリスク要因となる可能性を示唆しています6。PFOに関連するCSを効果的に予防または治療すること、およびCSを引き起こす可能性の高いPFOを特定することは、注意を払うべき課題です。本論文では、PFOに関連するCSの病態生理学的根拠、診断基準、および治療の進歩について系統的にレビューし、抗凝固療法の潜在的な利点とそのメカニズム的な根拠を明らかにします。また、国際的なガイドライン間の異なる推奨事項を比較することにより、臨床的意思決定のためのエビデンスに基づいた推奨事項を提示します。
PICO原則に基づき、PubMed、Embase、Cochrane Libraryなどの電子データベースの検索を通じて、関連研究を特定した。検索ワードには、「patent foramen ovale」、「cryptogenic stroke」、「PFO closure」、「anticoagulation」、「antiplatelet therapy」、「risk stratification」、「guidelines」、「position statement」を用いた。組み入れ対象とした研究の種類は、PFOの診断および管理に関するランダム化比較試験、観察研究、メタ解析、臨床ガイドライン、専門家合意声明、およびポジションペーパーとした。一般化可能な臨床データのない症例報告、翻訳不可能な英語および中国語以外の出版物、または脳卒中や全身性塞栓症に関連しない臨床背景におけるPFOを扱った研究は除外した。PFOの診断および治療の現状について、発症機序と病態生理に焦点を当ててまとめた。
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PFOがCSを誘発するメカニズム
肺循環が形成される前の胚期において、卵円孔はヒトの心臓の右心房と左心房を結ぶ唯一の弁として機能し、右から左への循環経路を通じて継続的な連通を可能にしています。出生後、肺循環が確立されることで心房間の圧力勾配が変化し、左心房圧が上昇すると同時に右心房圧が低下します。これら両方の血行動態の変化が協調して作用し、卵円孔弁を心房中隔に受動的に押し付けることで、機能的な閉鎖がもたらされます。現在の知見では、PFOに関連する虚血性脳卒中は、奇異性塞栓症、in situ血栓形成、および血行動態因子の3つの潜在的なメカニズムによって媒介されると考えられています7。
奇異性塞栓症は、PFO患者における虚血性脳卒中の根底にある主要なメカニズムであり 、その発生率はPFOの径と正の相関があります。PFOの径が大きいほど、通過できる塞栓物質が大きくなるため、奇異性塞栓症の発生率が高くなります8。出生後の第一心房中隔と第二心房中隔の正常な融合が不完全であると、幅1–6 mm、長さ約7 mmの開通した管が残ります。右心房圧が左心房圧を上回ると、圧力勾配により左側の第一心房中隔が薄くなり押し開かれ、それによって右左シャント（RLS）が形成されます。これが奇異性塞栓症の病理学的根拠となります。このような奇異性塞栓症は、片頭痛や虚血性脳卒中の潜在的なリスク要因となります。特に、バルサルバ法（Valsalva maneuver）の実施、咳嗽、排便などの腹圧を上昇させる動作は、RLSを悪化させ、さらに様々な症状を引き起こす可能性があります9。静脈循環または右心房由来の塞栓物質は、肺血管系を迂回して卵円孔を通じて動脈系に直接到達することができます。その後、それらが脳循環へ移行することで脳卒中が誘発されます。この現象は奇異性脳塞栓症と呼ばれます10。
異常な塞栓症は、PFOの存在だけでなく、血栓の存在によっても発生します。血液の凝固亢進状態は、静脈血栓症やPFO部位でのin situ血栓形成を容易に誘発します11。卵円孔内で直接血凝塊が形成されるin situ血栓症は、潜在的なメカニズムとして提案されていますが、臨床的には極めて稀であり、全身性塞栓症への寄与度は奇異性塞栓症に比べて無視できると考えられています。それにもかかわらず、PFOを有する脳卒中患者に頻見され、多くの場合プロトロンビン遺伝子変異によって引き起こされる凝固亢進状態は、依然として全般的な血栓塞栓症リスクの重要な寄与因子となっています12。さらに、卵円孔が正常に閉鎖している患者で奇異性塞栓症が滅多に起こらない理由は、肺上皮細胞や肺血管内皮細胞などの肺組織が、プラスミノゲンをプラスミンに切断して血栓の溶解を促進するセリンプロテアーゼである組織プラスミノゲンアクチベーター（t-PA）を産生しているためです13,14
通常の肺循環では、静脈血は肺動脈弁を介して肺に送り込まれ、肺動脈に入ります。肺組織で産生されるt-PAは、静脈血中の小さな血栓を溶解させ、静脈血栓症による脳卒中のリスクを軽減します。肺での酸素化の後、肺静脈還流によって酸素化された血液が左心房に届けられます。その後、血液は左心室へと進み、そこから全身の血管系へと送り出されます15。RLS（右左シャント）を引き起こすPFOが存在する場合、静脈血または右心房血の一部が肺循環を迂回し、動脈系へと直接シャントされます。この血液は肺組織由来のt-PAに接触しないため、既存の血栓が溶解されず、血流中を繰り返し循環する可能性があり、これが脳卒中のリスク要因の一つとなります。さらに、PFOは左心房の電気生理学的特性を変化させる可能性があります。心房中隔に異常がある患者の心筋細胞は、そのような異常がない患者よりも脆弱であることが研究で確認されており16、PFO患者は不整脈を起こしやすい傾向にあります。心房細動が発生すると、心房収縮が弱まり、血液のうっ滞を招いて血栓形成のリスクが高まります。
最後に、心房構造は血行動態と相互に作用します。心房構造の変化は血行動態の変動を引き起こし、それがさらにこれらの変化を悪化させます。通常、卵円孔開存（PFO）を介した右左シャントは、特定の誘発条件下で間欠的にのみ発生します。左房拡大（LAE）が起こると、持続的な双方向性シャントとなる可能性があり、左心房の血行動態異常を招き、血栓形成を促進します17
健康な個人と比較して、PFO患者は左心房における血液滞留時間が長い。脳卒中を併発しているPFO患者は、無症状の患者よりもさらに血液滞留時間が長い。これは、卵円孔を介して左心房に流入する血液が渦を形成し、左右の肺静脈の通常は秩序ある渦システムを乱すことで、血液滞留時間が延長するためと考えられる。これが、PFOがCSを誘発する潜在的なメカニズムである可能性がある。
PFOがCSを引き起こす病態生理学的メカニズムおよび理論的根拠に基づき、本レビューでは、このような患者における血栓予防には、抗血小板療法よりも抗凝固療法が好ましい可能性があることを提案します。この見解は、再発性脳卒中の予防に向けたPFO閉鎖術、抗凝固療法、および抗血小板療法を評価した画期的なランダム化比較試験および比較分析に基づいています18,19。
PFOの臨床診断
現在の研究では、PFOチャネルの長さは3–18 mm（平均 8 mm）、直径は1–19 mm（平均 4.9 mm）であり、どちらの寸法も年齢とともに増加することが示されている20。診断技術へのアクセスが広がったことで、臨床現場においてPFOがより正確かつ迅速に診断されるようになっている。現在のPFO診断は主に画像診断技術、特に心エコー図検査に依存しており、これにより心臓の構造的異常を効果的に特定・評価し、血行動態の特性を観察することで、医師に重要な診断情報を提供することができる。主な診断方法として、以下のいくつかの手法がある。
コントラスト増強経頭蓋ドップラー法（c-TCD）は、静脈内に投与された造影剤を用いて、経頭蓋音響窓を介した脳血流の超音波検出能を高める非侵襲的な診断法である。本手法は安全性が高く、静脈に注入された造影剤が最終的に脳血流に現れるかどうかをモニタリングすることで、卵円孔開存（PFO）の存在とその大きさを間接的に確認できる21。c-TCDは、特にバルサルバ法などの負荷操作時にPFOを検出する高い感度を持つ。安全な検査法ではあるが、PFOの解剖学的な詳細を提示することはできず、ある程度オペレーターの技術に依存する。
経胸壁心エコー図検査 (TTE)は、超音波を用いて胸壁越しに心臓を検査し、心機能および心構造を評価する手法である。卵円孔開存 (PFO) の検出に使用できるが、感度は低い。超音波造影剤を注入して心エコー画像を増強させる造影経胸壁心エコー図検査 (cTTE) を用いることで、PFO検出の感度を向上させることができる。多くの二次病院以上の施設でこの処置が可能であり、汎用性が高い。PFOを診断するための比較的簡便かつ安全な方法であり、特にPFOの初回スクリーニングに適している22。しかし、さらなる詳細な評価や、より小さなPFOの検出、およびPFOの解剖学的詳細の評価を行うことは困難である。
造影経食道心エコー図検査（Contrast-enhanced TEE, cTEE）は、食道内に超音波プローブを挿入して心臓の構造と機能を評価する準侵襲的な手法である。心臓に近い位置から検査を行うため、TTEよりも鮮明な画像が得られ、卵円孔開存（PFO）を特定するための重要な指標となっている。PFOの診断だけでなく、PFO閉鎖術のガイドとしても、PFOの部位、サイズ、およびその他の解剖学的特徴を明確に提示することが可能である23。しかしながら、検査の侵襲性、患者の不快感、および専門的な操作と読影が必要であるという点に限界がある。
右心造影エコー（RHCE）は、造影剤投与後に先天性心疾患においてRLSが発生するかを動的に表示でき、負荷状態でPFOを有する患者におけるRLSの発生有無およびシャント量を効果的に評価できる非侵襲的な検査であるが、造影剤の静脈注射が必要であり、術者には高い技術的習熟度が求められる24。
心血管磁気共鳴画像法（CMR）は、造影剤を必要とせず、心臓の構造と機能を非侵襲的に評価できる高度な画像診断法である。CMRでは、心腔のサイズ、心筋の運動、および血流動態を評価できる25。しかし、CMR装置は高価で利用可能性が限られており、金属インプラントを挿入している一部の患者には禁忌である。さまざまな診断法の利点と欠点は 表 1に示す。要約すると、PFOの診断には病歴と心エコー検査の組み合わせが必要である。PFOとCSの関連性を評価する場合、多くの場合、多職種チーム（神経内科医、循環器内科医、画像診断専門医など）による協議を行い、両者の相関性を判断する必要がある。
CSの原因となるPFOの臨床評価
2019年の世界疾病負荷研究によると、虚血性脳卒中による障害調整生命年（DALYs）の87.9%が、潜在的に修正可能なリスク要因によるものであるとされています26。これらの潜在的に修正可能なリスク要因は、一次予防によって軽減することができ、それによって虚血性脳卒中に関連するDALYsを減少させることが可能です。患者固有のリスク要因を適時に認識し、層別化することが、虚血性脳卒中の一次予防の基盤となります。現在、CS症例の最大半分がPFOに関連している可能性があります27。2021年の4つの主要な試験（RESPECT、CLOSE、DEFENSE-PFO、REDUCE）に基づくデータでは、潜因性脳卒中を呈する60歳以下の患者において、包括的な評価が行われ、手技の利益とリスク（特に心房細動（AF））について十分に議論された場合に限り、再発防止のためにPFO閉鎖術が検討されることが示されました28。しかし、脳卒中の発症に関与していないPFOの閉鎖や薬物治療は、脳卒中の再発を減少させられない可能性があり、患者を不必要なリスクにさらす可能性があります。したがって、患者のPFOと初発脳卒中の間の因果関係を確定させ、その後の治療戦略を導くための高リスクPFOフェノタイプを特定することが極めて重要です。
PFO患者において、関連する潜在性脳梗塞の画像所見は臨床評価の指針となります。PFOを有するCS患者では、T2WIまたはDWIでの多発性小皮質梗塞、皮質下または皮質・皮質下領域における病変の少なさ、および主に後方循環系の関与という画像所見が観察されることが研究で示唆されています29。
さらに、高リスクのPFO解剖学的特徴には、心房中隔瘤（ASA）、突出したユースタキウス管弁またはキアリ網、および大きなPFO（バルサルバ法中の一次中隔と二次中隔の距離が2 mm以上）30、安静時のRLS、大量のRLS（20個以上のマイクロバブル）、長いPFOチャネル（10 mm以上）、および過度な中隔可動性が含まれます。これらは、PFO患者における脳卒中の高リスク解剖学的特徴であると考えられています。これらの因子の存在は、脳卒中の再発リスクを増加させます31,32。
Kentは2013年に、年齢、高血圧の既往、糖尿病の既往、脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の既往、喫煙状況、および画像診断による皮質梗塞の有無の6つの因子からなる奇異性塞栓症リスク（RoPE）スケールを開発しました33。総スコアは0点から10点までで、経食道心エコー（TEE）施行前に卵円孔開存（PFO）と潜在性脳梗塞（CS）との関連性を予測することが可能です。Heらは2018年に、臨床症状、神経画像の特徴、および臨床検査結果に基づくPFO判定式（Hr-PFOJ）を提案しました。この判定式は、患者の既往歴、梗塞パターン、血小板機能、凝固機能、および血行動態を包括的に評価し、脳卒中とPFOの相関性を評価するものです。この判定式はRoPEスケールよりも包括的であり、PFO関連脳卒中の予測においてより高い感度と特異度を有しています。一般的に、評価後、PFOの径が2 mm以上である場合に経カテーテル的PFO閉鎖術が推奨されます。しかし、これらのスケールに基づくと、PFOを有する患者の一部には、現在の介入的閉鎖術の治療閾値よりも開口径が小さいにもかかわらず、依然として虚血性脳卒中を引き起こすリスクがある症例が存在します。
このような患者では、CS再発のリスクが高いため、特に注意を払う必要があります。CSが発生する前の予防が極めて重要です。また、高ホモシステイン血症（Hcy）が血管内皮機能を損ない、血液を高凝固状態にして血栓症のリスクを増加させることを示す研究もあります34。PFO患者において、Hcyレベルの上昇はCSリスクを高め、臨床評価の指標となります。したがって、こうした患者に対しても慎重なスクリーニングが必要です。2024年にChiriacらは、新たなリスク層別化アルゴリズムを提案しました34。まず、予備スクリーニングにRoPEスコアが用いられました。予備スクリーニングで高リスクと判定された患者に対しては、cTEEやCMRなどの画像診断を含むより詳細な評価を行い、PFOの解剖学的特性を評価しました。また、Hcyレベルなどの血液指標を測定しました。包括的な評価に基づき、患者を高リスク、中リスク、低リスクのグループに層別化することで、PFOの臨床管理の最適化を図りました。
以上の考察に基づき、臨床医は既存のスケールを用いてPFOがCSを引き起こす可能性を評価することができる。それにもかかわらず、PFO閉鎖術の適応とならない軽微な心房中隔欠損（<2 mm）を持つ個人は、引き続きCSに対する感受性を有している。本レビューは、持続的なPFOがCSの独立したリスク要因である可能性を示唆している。これらの患者は、加齢に伴い定期的に医療機関を受診し、CSを予防するためにさらなる介入的閉鎖術や薬物療法が必要かどうかを評価すべきである。
PFOの治療戦略
PFOに起因するRLSはCSを促進する可能性があるため、血栓の除去やCSの予防を目的として、臨床現場ではインターベンションによる閉鎖術および薬物療法が用いられています。最長15年にわたる長期追跡研究において、Wahlらは35、潜在性脳梗塞であり、かつPFOを併発している患者308人をモニタリングしました。その結果、PFO閉鎖術群（11%）では、薬物療法単独群（21%）と比較して、脳梗塞、TIA、または末梢塞栓症の再発率が有意に低下したことが明らかになりました。特筆すべき点として、10年後の追跡調査において、PFO閉鎖術を受けた患者は、薬物治療のみを受けた患者と比較して全死亡率が有意に低下しており、インターベンションによる閉鎖術の持続的な保護効果が強調されました。脳梗塞再発予防のためのPFOインターベンション閉鎖術と抗血小板療法を比較した他の試験においても、薬物療法単独後よりもインターベンション閉鎖術後の方が、虚血性脳梗塞の再発率が低いことが示されています18。しかし、すべてのPFO患者がインターベンション治療を受けるべきではなく、不適切な実施は医療資源の浪費や患者のケアコストの増大につながる可能性があります。
まず、臨床医はPFOがCSの主因であるかを評価し、PFOのカテーテル閉鎖術を行うかどうかを決定します。RoPEやPASCALなどのリスクスコアは、最も利益を得る可能性の高い患者の特定に有用かもしれませんが、PFOと初発イベントとの間の因果関係が妥当である場合に、患者から介入的閉鎖術の機会を奪うような絶対的なゲートキーピング基準として使用すべきではありません。実際、近年のエビデンスでは、PFOのカテーテル閉鎖術は安全であり、手技的なリスクは非常に低く36、PFOがイベントに寄与した可能性がある選択的な患者や、個別評価後に高リスクなPFO解剖学的構造が実証された個人において検討される可能性があります。PFOカテーテル閉鎖術の失敗率は比較的低く、ほとんどの手技の成功率は90%を超えています。介入失敗の主な理由には、オクルーダーに関連する合併症や患者間の個体差が含まれます。特に高齢患者や重症患者では、術後のケアを強化する必要があります。最新の欧州ガイドライン36では、RoPEスコアとPASCAL分類システムを同時に採用することも提案されており、この戦略によりPFOとCSの因果関係をより正確に評価し、PFO閉鎖術に最も適した患者を特定することができます。低侵襲な代替案に関しては、縫合糸介在型経皮的閉鎖システムであるNobleStitchが15年以上前から利用可能です。これは永久的な金属インプラントの必要性を排除しますが、臨床経験により、右左シャントの残存率が比較的高いこと、中隔断裂などの手技的合併症、および確立されたデバイスベースの閉鎖システムに劣る長期予後などの限界が明らかになっています37。したがって、臨床現場におけるその役割は限定的であり、より広範な導入を推奨する前にさらなる評価が必要です。
PFOに関連したCS患者における最適な薬物療法については、依然として議論の余地があります。主な選択肢は抗血小板薬と抗凝固薬です。2018年のガイドライン38では、CSがPFOに関連していると考えられる60歳未満の患者において、抗凝固療法は抗血小板療法単独での使用と比較して、弱く推奨されると記されています。2019年の専門家コンセンサス39では、患者がインターベンションによる閉鎖術に禁忌があるか、あるいはそれを拒否し、かつ出血リスクが高くない場合には、抗凝固療法としてビタミンK拮抗薬を検討すべきであるとしています。PFO患者の管理に関する2019年の欧州ポジションペーパーにおいて、Pristipinoら40はトレードオフの関係を強調しました。すなわち、経口抗凝固薬は脳卒中の予防において抗血小板薬よりも優れていますが、重大な出血の可能性を著しく高めます。しかし、これらの結論は極めて不確実性の高いエビデンスに基づいています。
Shariatらの研究41では、アスピリンまたはワルファリンを投与される群にランダムに割り当てられた患者を対象に18か月の追跡調査が行われ、最終的に、アスピリンを服用したPFO患者とワルファリンを服用したPFO患者の間で、虚血性イベントの再発率、死亡率、および有害反応に差がないことが判明しました。2020年のAAN42においても、PFOを伴うCS患者において、脳卒中再発の予防における抗凝固療法は抗血小板療法と同等の有効性を示す可能性があると言及されています。さらに、新規経口抗凝固薬（NOACs）と抗血小板薬との最近の比較研究では、PFOを併発した潜在性塞栓性脳卒中患者において、ダビガトランで治療した場合とアスピリンで治療した場合で脳卒中の再発率は同様であることが示されています43。欧州のガイドラインでは、PFO以外に明らかな脳卒中の原因がない患者において、抗凝固療法と抗血小板療法の比較有効性と安全性は、依然として結論が出ていないと推奨されています。
現在のガイドラインや一部の研究では、PFOを伴うCS患者における心血管疾患の発症率に関して、抗凝固療法と抗血小板療法に有意な差はないことが示唆されていますが、病態生理学的な観点からは、推定される塞栓源は血小板が豊富な動脈血栓よりも、静脈血栓であることが多いと考えられます。したがって、抗凝固療法は抗血小板療法よりも強力な機序的な根拠を持つ可能性があります。近年の研究では、CS患者において、経口ワルファリン抗凝固療法のグループは、アスピリンを経口投与したグループよりも脳梗塞の死亡率および再発率が低いことが示されています。しかし、抗凝固薬の使用は出血のリスクも増加させます。Chenらによる研究44では、PFOを伴うCS患者375名を対象に、ダビガトランまたはアスピリンをランダムに割り付けました。2年間の追跡調査の結果、ダビガトランは出血性合併症のリスクを増加させることなく、PFOを伴うCSの予防により効果的であることが判明しました。また、CSに対するNOAC治療はワルファリンと同等の効果があり、頭蓋内出血の発生を減少させる可能性があるという報告もあります。臨床現場でリバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトランなどのNOACの使用が増加し、出血リスクの低減に寄与していることから、抗凝固療法の役割に注目が集まっています。
2022年以降のエビデンスにより、特定のPFOサブグループにおけるNOACの役割がさらに検証されています。ATTICUSランダム化比較試験は、原因不明の塞栓性脳卒中であり、かつ追加の心原性塞栓リスク因子を持つ患者において、アピキサバンとアスピリンを比較評価するように設計されました45。大きなシャントや心房中隔瘤の併発など、高リスクのPFO解剖学的特徴を持つ患者が、低リスクの解剖学的特徴を持つ患者よりもNOAC療法から大きな利益を得られるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。それにもかかわらず、PFO関連のCSに対する最適なNOAC薬剤および治療期間は、このサブグループ向けに特別に設計された前向きランダム化比較試験で決定される必要があります。安全性アウトカムに関しては、一般的に抗血小板薬が最も出血リスクが低く、一方でインターベンショナル閉鎖術と抗凝固薬は、それぞれ異なる手技関連リスクおよび出血関連リスクを伴います。したがって、PFOによって引き起こされるCSを予防する場合、相対的に高い出血リスクが抗凝固薬の使用を制限する可能性があります。
個体差、遺伝的素因、および併存疾患はすべて凝固バランスに影響を及ぼす可能性があるため、臨床医は患者の血栓症リスクと出血リスクを包括的に評価し、安全で効果的な抗凝固療法の計画策定を支援すべきである。これには、出血イベントを可能な限り回避するための投与量の調整やフォローアップの強化が含まれる46。フォローアップの内容は、患者の治療経過、血栓症および出血リスクの動的評価、薬物有害反応のモニタリング、服薬コンプライアンス、ならびに凝固試験や肝・腎機能などの主要指標を含む多角的な視点から行う必要がある。それでも出血イベントが発生した場合は、出血の重症度に基づいて対症療法を行い、抗凝固療法の安全性と有効性を確保するために、包括的かつ精緻で動的な治療指針に基づいた対応を行うべきである。
さらに、Ghannamら47は、抗凝固療法を受けた7,406名と抗血小板療法を受けた7,398名の計14,804名の患者を対象とした7つのランダム化比較試験を分析した。原因不明の塞栓性脳卒中（ESUS）患者における脳卒中の二次予防において、経験的な抗凝固療法は、再発性虚血性脳卒中、重大な出血、または死亡率に関して抗血小板療法よりも優れておらず、個別化された治療戦略の必要性が強調された。さらに、虚血性脳卒中の再発リスクは、年齢（< 75歳 vs. ≥ 75歳）、性別、左房拡大（LAE）、および心房心筋症で層別化したすべてのサブグループにおいて、2つの薬物療法間で同等であった。しかし、ESUSと卵円孔開存（PFO）の両方を呈する患者では明確な有益性が認められた。この薬物治療を受けたコホートにおいて、抗凝固療法は抗血小板薬よりも虚血性脳卒中の減少において大きな利点をもたらした。
以上のRCTおよびメタ解析の結果に基づくと、CSを経験したPFO患者において、CSの再発率が高いことを踏まえ、二次予防のための介入的閉鎖術や抗凝固薬および抗血小板薬の投与について積極的に評価すべきである。NOACの使用と研究が進んでいることにより、抗凝固療法中の出血イベントをより適切に回避および管理することが可能となっており、選択されたPFO患者にとって抗凝固療法は依然として潜在的な選択肢である。本レビューでは、PFOを伴う脳卒中患者に対する個別化された治療選択を推奨する。PFO治療に関連する最近のメタ解析を 表2にまとめる。
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PFO患者におけるCSリスクの評価には、解剖学的特性、画像所見、およびRoPEスケールの統合が必要であり、インターベンションによる閉鎖術または薬物療法を速やかに開始すべきである。CSを経験した患者では、PFOに起因する奇異性塞栓症の可能性を考慮する必要がある。多職種による評価後、基準を満たす患者はインターベンションによる閉鎖術を優先し、それ以外の患者は薬物療法と定期的なフォローアップを検討してもよい。PFO誘発性CSに対する抗凝固療法および抗血小板療法に関するガイドラインのコンセンサスは得られていないが、臨床研究では、抗凝固療法は抗血小板療法と同等に有効であり、NOACsの使用は従来の抗凝固薬と比較して出血リスクを低減させる可能性があることが示されている。PFO誘発性CSの病態生理学的メカニズムを考慮すると、抗凝固療法は静脈血栓症の予防により効果的である可能性がある。
しかしながら、長期的な抗凝固療法の重大な制限は、治療の継続に伴い年々増加する大出血イベントの累積リスクである。対照的に、PFOの介入的閉鎖術は、一部の著者が「機械的ワクチン接種」と表現するように、一度限りの低リスクな...
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著者は、開示すべき利益相反がないことを宣言します。
著者は、原稿作成にあたりご協力いただいた大理大学第五附属病院および保山市人民病院の神経内科および循環器内科の医療チームに感謝いたします。本研究は、国家衛生健康委員会の能力構築・継続教育センター特別研究プロジェクト（助成金番号 GWJJZX20251005014）の支援を受けて行われました。
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