脳深部刺激（DBS）技術の進歩により、治療的な刺激の提供に加えて、植え込まれた電極から電気生理学的信号を記録することが可能になりました。長期的な頭蓋内DBS記録を用いることで、睡眠導入剤などの薬理学的製剤による神経への影響を特性評価でき、それらの回路ベースの作用機序を理解するための独自の機会が得られます。
この記事について
サマリー
要約
深部脳刺激（DBS）技術の進歩により、刺激の提供に加えて、植え込まれた電極から電気生理学的信号を記録することが可能になりました。これらの頭蓋内記録は、ヒト被験者において、症状や自然な行動に関連して脳活動を長期的に測定できる稀な機会を提供します。客観的なバイオマーカーを用いることで、薬理学的薬剤などの治療介入による回路レベルの作用機序をヒト被験者で特定することが可能です。本論文において、著者らは向精神薬の神経学的効果を特徴付けるため、薬理学的介入中の自然な環境下で長期的な電気生理学的記録を行う方法について説明します。著者らは、重症の難治性OCDと不眠症を併発し、DBS治療を受けている患者の例を提示し、終条床核（BNST）からβ活動を縦断的にモニタリングした結果を示しています。 その結果、夜間に服用していた不眠症治療用の睡眠促進オレキシン受容体拮抗薬の投与量を減量すると、夜間の覚醒を示すBNSTのβバイオマーカーが有意に上昇することが分かりました。このケーススタディは、覚醒に関連するBNST活動の調節におけるオレキシンシグナルの役割を実証し、薬理学的薬剤の回路ベースの作用機序を特定する上でのDBS記録の有用性を強調しています。
概要
脳の電気生理学的活動の調節不全は、多くの神経精神疾患の病態生理の中核にあります。したがって、これらの疾患を治療するための薬理学的薬剤は、脳の内因性電気生理学的活動を修飾することで、症状や行動を変化させる必要があります。しかし、脳の電気活動をモニタリングするための手法は依然として限られています。現在、ヒト被験者における薬理学的薬剤の神経学的効果を特性評価するための主要なモダリティは、機能的イメージングです。機能的イメージングは、非侵襲的であり空間的に包括的であるという利点がある一方で、多くの場合、電気生理学的活動の代替指標として代謝活動を利用しており、時間的なサンプリングに制限があるため、特定の時点における脳活動の短いスナップショットしか捉えることができません。このため、自然な症状や行動の時間スケールにわたって脳の電気活動を直接モニタリングできる手法があれば、薬理学的薬剤のメカニズムを理解する能力を大幅に向上させることができると考えられます。
深部脳刺激療法（DBS）は、運動障害、てんかん、強迫性障害（OCD）などの難治性神経精神疾患の治療によく用いられる、標的回路ベースの治療法である1,2。DBSは、脳深部構造に植え込まれた電極を通じて電気刺激を与え、調節不全に陥った神経回路を変調させる。DBS技術の進歩により、現在は刺激の提供に加えて、電極から局所フィールド電位（LFP）信号を記録することが可能となり、慢性的な頭蓋内記録を用いて脳活動を長期的に測定できるようになった1,2,3,4。これらの電気生理学的信号は、疾患特異的な症状や治療反応の客観的なバイオマーカーを特定するために利用できる5,6,7。現在、これらの臨床的バイオマーカーは、検出された病的な脳活動の変化に応じて刺激パラメータを調整する適応型DBSの開発に利用されている3,6,8。また、これらの電気生理学的記録は、数日から数ヶ月にわたる認知および行動状態の神経相関を特定するためにも活用できる6,8,9。
神経調節介入の影響を特徴付けることに加え、頭蓋内記録は、自然な環境下で薬理学的薬剤に反応して生じる活動の電気生理学的変化を継続的に特徴付けるという貴重な機会を提供します。例えば、パーキンソン病におけるドパミン補充療法は、運動症状の改善に関連する病的な皮質-基底核ベータ振動を抑制し得ることが観察されています10。同様のアプローチを用いて、睡眠障害などの他の神経精神疾患における薬剤の回路ベースの作用機序を特徴付けることが可能です8,11。
本稿において、著者らは、臨床的な症状指標およびウェアラブルセンサーによる自然条件下での行動測定と並行して、Medtronic Percept BrainSense記録システムを用いて長期的な頭蓋内電位記録データを取得するためのプロトコルについて詳述します。現在、市販されているDBSデバイスは、周波数制限のある帯域内で数週間にわたって脳活動を連続的に記録することが可能です。本プロトコルは、関心のあるバイオマーカーのスペクトル周波数が、事前の研究によって既に判明していることを前提としています。本ケーススタディでは、概日リズムの睡眠・覚醒活動に関連する電位活動およびオレキシン受容体拮抗薬であるレンボレキサントの効果を慢性的に記録しています。しかし、ここで述べられている手法は汎用的であり、他の症状・行動領域や異なるクラスの薬物製剤に広く適用することが可能です。
プロトコル
本プロトコルは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）によって審査および承認されました。ここに提示されるデータは、人道的使用デバイス免除（Humanitarian Device Exemption）に基づき承認された植込み型パルスジェネレーター（IPG）を用い、強迫性障害（OCD）に対して脳深部刺激療法（DBS）を受けている、治療抵抗性の重症OCDおよび併存する不眠症を持つ個人のものです。慢性的な頭蓋内神経記録、ウェアラブル生理学的データ、および自己報告による行動指標の収集を許可する、UCSF機関審査委員会（IRB）承認のプロトコル（IRB: 20-31239 ）に基づき、参加者から書面によるインフォームドコンセントを得ました。 この個人の不眠症には、睡眠促進薬であるレンボレキサントで治療が行われていました。レンボレキサントは、オレキシン1受容体およびオレキシン2受容体のデュアルインヒビターです。本研究では、不眠症の改善期間を経て、この参加者が薬剤を漸減する際に、レンボレキサントを10 mgから5 mgに減量したことが、終条床核（BNST）内で記録された頭蓋内ベータ信号に及ぼす影響を特徴づけています。
1. 長期的頭蓋内電気生理学的記録のためのデバイスセットアップ
- 臨床医用インターフェース内のBrainSenseプログラミング機能にアクセスします。 録画構成を設定するためのプログラマーです。これは、以下の項目からアクセス可能です。 刺激設定 ～の下で BrainSense タブ。 「」をクリックしてください。セットアップ’ボタンを押し、次に‘シグナルテストの実行’アイコン
- 「の上のセンシングセットアップ―電極構成 画面上で双極記録コンタクトを選択します。記録は単極刺激を用いてのみ取得可能であり、記録コンタクトは単極刺激コンタクトを挟むように配置する必要があります。
- 記録したい中心周波数を指定してください。
注：BrainSenseタイムライン記録では、指定された周波数を中心とする定義済みの5 Hz周波数帯域内において、10分間隔の電力を縦断的に収集します。IPGは約1ヶ月分のタイムラインデータを保存可能です。その後、[クリック]を選択してください。 保存して終了 そしてセッションを終了します。
2. 服薬スケジュールおよび投与量調整の記録
- 参加者が服用している薬剤について、薬剤名、用量、回数、投与時刻および投与日を記録する。
- ユーザーが薬剤の服用時刻を記録できる構造化されたオンラインデータベースを作成する。薬理学的イベントと神経データの時間的整合性を可能にするため、DBS記録期間を通じてこの情報を記録する。
- 既存の薬剤に変更があった場合は、その変更内容（開始、増量、減量、または中止）、変更日、新しい用量と回数、および臨床的な根拠を研究者がログに記録する。
3. オンライン自己報告式行動指標の取得
- 自記式の症状変化を記録するためのオンラインデータベースを作成する。
注：多くの神経精神疾患において、薬剤調整後の頭蓋内記録データと並行して、自記式の症状変化を繰り返し測定することが可能である。このように高頻度で収集された自記式指標は、固定の間隔で収集される臨床医による評価指標を補完することができる。 - 薬剤調整後の頭蓋内記録データと並行して、参加者に自記式症状のオンラインアンケートに回答させる。参加者の負担を軽減するため、これらの指標は簡潔であるべきである。
4. ウェアラブルセンサーデータの収集
- 行動データをパッシブに収集できるウェアラブルセンサーを被験者に提供します。
注：多くのセンサーは、加速度計を用いてアクチグラフデータ、パルスオキシメトリーを用いて心拍数、または皮膚コンダクタンスを用いて自律神経指標を収集し、これらのデータをデバイス専用のアプリケーションを介して個人の電話やコンピューターに送信します。これらのデータには研究チームがアクセス可能です。 - 頭蓋内記録測定と並行して、ウェアラブルセンサーデータを収集します。これらのウェアラブルデータが、DBS記録データとタイムリーに同期できることを確認することが重要です。
5. 投薬イベントに合わせたデータ統合および解析
- 各予定訪問後、Medtronic Percept IPGから外来タイムラインデータをダウンロードします。この操作を行うには、クリニシャンプログラマー上のDBSプログラミングソフトウェアの「Reports」画面に移動します。
- 「Export Json Session Data」を選択し、数週間にわたる10分平均パワーのタイムラインデータを含むJSONデータを生成します。
- これらのファイルをネイティブのJSON形式から変換し、オフライン処理用にMATLAB互換の.mat構造体に抽出します。
- タイムスタンプを協定世界時（UTC）から現地時間に変換し、現地の薬剤投与時間およびウェアラブル睡眠データと正確に整合させます。
- 個々の記録ファイルを時系列にソートし、単一の連続したLFPパワータイムラインに結合させます。その後、解析前に欠損データエポックを除去するためのスクリーニングを行います。
- 収集したタイムラインデータに、刺激設定やインピーダンスの変化に起因する急激な変動がないかを確認し、LFP神経データの品質をチェックします。
注：脳の多くの領域では、タイムラインデータに反映されるような神経活動の規則的な概日変動が見られ、これを記録の長期的な安定性の評価に利用できます。
6. 薬剤変更イベントに対するエポックの定義
- 薬物調整に対するLFPタイムラインデータを整合させ、薬理学的変化による神経への影響を特定します。
- 薬物動態学的および薬力学的検討を行い、薬物が定常状態に達し、神経回路に影響を及ぼすために十分な時間が確保されていることを確認します。
- 薬物調整前後のLFPパワータイムライン分布を比較し、統計分析を行います。
- 症状および行動の神経バイオマーカーを開発するため、LFPタイムラインデータと、取得した自己報告式アンケートおよびウェアラブルセンサーデータの重複期間を特定します。
- これらの期間のLFPタイムラインデータを、自己報告およびウェアラブルセンサーデータと相関させ、神経バイオマーカーを開発します。
- 薬物の変更に合わせて、自己報告データおよびウェアラブルデータを整合させます。薬物の変更に応じて、取得した自己報告式アンケートおよびウェアラブルセンサーデータに変化があるかどうかを判断します。
7.概日リズムおよび時間帯解析
- 収集したLFPタイムラインデータの変動を統計的にモデル化します。
注：脳の多くの領域には、活動の概日リズムが存在します。また、薬剤は一日の特定の時間に投与されます。そのため、薬剤変更前後の活動変化を判断するために、電気生理学データを時刻または時間で整合させることを著者らは推奨しています。例えば、正弦波線形回帰モデルを用いて神経データの概日変動を特徴付け、薬剤変更による変化を捉えることができます。また、薬剤変更前後の日のラベルを置換し、1日あたりの平均電力を調べるノンパラメトリックな置換検定を用いて、観察されたLFP活動の差の有意性を評価することも可能です。あるいは、時刻を制御したノンパラメトリックなウィルコクソン順位和検定を用いて、薬剤変更に伴い神経活動が変化する一日の特定の時間帯を特定することもできます。
結果
治療抵抗性OCD（強迫性障害）患者において、Medtronic Percept IPGを介して両側DBSリードを留置し、右BNST（ベッド核）から慢性的頭蓋内LFP記録を取得した（図1）。 この被験者は不眠症を併発しており、睡眠を促進するために就寝前にレンボレキサントを服用していた。 先行研究に基づき、その後のすべての解析に使用した記録電極は、右BNST内の線条体-辺縁系ベータ波活動（23.44 ± 2.5Hz）を捕捉した。これは、当該活動に強い概日リズムおよび睡眠-覚醒依存性が認められるためである8,11（図2）。また、被験者にウェアラブルリングを装着してもらうことで研究者が睡眠/覚醒状態をモニターできるようにし、さらにオンラインでピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）に回答してもらうことで、日中の自己報告による覚醒レベルを収集した（図2）。著者が以前に述べたように、頭蓋内BNSTのベータ活動は概日変動を示し、被験者の睡眠-覚醒サイクルと一致して、昼間に高く、夜間に低くなる11。
薬理学的に誘発される脳内BNSTのベータ波パワーの変化を特性付けるため、オレキシン受容体拮抗薬の投与量を減少させた直前および直後の概日ベータ活動の変化を検討した。 (図3）。研究者は、投与量削減の前後の30日間の期間を統計的に分析した。投与量削減後、概日変動を考慮した上で、ベータ波のパワーに有意な増加が認められた（p = 1.76 × 10-25, t 試験： H0:β医学的赤色（med_red） = 0) および、1日あたりの平均ベータパワー（p = 0.003、置換検定）において（図4）。投与量削減の前後30日間の期間において、週平均PSQI（PSQIpre = 4 ± 1.1, ピッツバーグ睡眠質指数（PSQI）投稿 = 4 ± 0.25; ±標準誤差、n = 4).
強い概日リズム依存性があることから、著者らはオレキシン拮抗薬の減量後、頭蓋内BNSTのベータパワーが上昇する特定の時間帯があるかどうかを明らかにしたいと考えました。全般的に、被験者が夜間に睡眠をとっているとき、および減量後に昼寝をする午後2〜3時頃の期間に、頭蓋内BNSTのベータパワーが有意に上昇していることが分かりました（図 5、p < 0.05、ウィルコクソン順位和検定）。しかし、午前中および日中のその他の覚醒時間帯において、ベータパワーに有意な差は見られませんでした。
図1DBS記録リードの局在化。 記録電極の局在は、BNST（紫色）の隣接位置に配置された。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2: 自己報告式アンケートおよびウェアラブルセンサーによるモニタリングに整合させた、線条体-辺縁系ベータパワーの縦断的解析連続的なDBS記録を数日間にわたって取得した。参加者は、ピッツバーグ睡眠尺度（Pittsburgh Sleep Quality Index）を用いて自身の睡眠の質を記録した。 睡眠質指標 (PSQI)（濃い青色の点）。睡眠・覚醒状態は、ウェアラブルリングからのデータを用いて評価した（赤色：覚醒、青色：睡眠）。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 3: レンボレキサントの減量前後における線条体-辺縁系ベータパワー。右側終末線条体床核（BNST）内における線条体-辺縁系ベータパワーの連続記録。レンボレキサントの減量（垂直の破線）を中心に示している。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 4: レンボレキサントの減量前後における線条体-辺縁系ベータパワーの増加。 薬剤減量の30日前（青）と30日後（オレンジ）のBNST内ベータパワーの確率分布。減量前後の全30日間のウィンドウにおけるBNSTベータパワーを比較した箱ひげ図。塗りつぶされた円は群の平均値を示す。 (*** p < 0.001, t-検定: H0: βmed_red= 0). こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 5: 覚醒時ではなく睡眠時における線条体辺縁系ベータパワーの増加。60日間のウィンドウ（減少前 30日間（青）および減少後 30日間（オレンジ）のエポック）にわたり、1時間ごとのビンで算出された、1日の中の時間経過に伴うBNST内ベータパワーの平均値。網掛け部分は±SEMを示す。（*p < 0.05、偽発見率（FDR）補正を用いたウィルコクソンの順位和検定）。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
ディスカッション
DBSは、パーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、てんかん、およびOCDなどの難治性神経精神疾患に対する確立された治療法です12,13。センシング技術の開発により、現在ではDBS治療を受けているヒト被験者において慢性的な頭蓋内記録が可能となり、薬理学的剤の回路ベースの作用機序を特性評価する貴重な機会が提供されています。本稿で著者らは、薬理学的剤の神経作用機序を理解するために、薬剤変更に伴う慢性的な頭蓋内記録、自己報告尺度、およびウェアラブルセンサーのデータを収集するためのワークフローについて説明します。多くの領域で自然な日内変動が見られるため、概日活動の経時的な安定性を利用して、DBS記録が生物学的に関連のある信号を捉えているかどうかのトラブルシューティングと検証を行うことができます。概日活動の大きなドリフトや極端な外れ値は、アーチファクトの混入や、時間の経過に伴う記録インピーダンスの緩やかな変化に関連している可能性があります。また、研究者らは、これらのデータセットを同期および整合させ、薬剤変更前後の神経活動の変化を特定する解析を行うための方法についても説明します。限られた数の植え込み脳領域から電気生理学的な神経データを直接かつ縦断的にモニタリングできる能力は、空間的な包括性は高いが時間的なサンプリングが限定的な機能的イメージングなどの他の手法を補完するものです。
本手法を例証するため、著者らは、Medtronic Percept植え込み型パルス発生器（IPG）および両側リードシステムを用いてDBS治療を受けている、重度で治療抵抗性のOCDおよび併存する不眠症を持つ個人のデータを提示する。この個人の不眠症は、覚醒促進ニューロペプチドであるオレキシンがオレキシン1および2受容体に作用するのを遮断する睡眠促進薬レンボレキサントで治療されていた。データは、主に通常の臨床ケアの一環として行われた薬剤調整の過程で、好機的に収集された。被験者のレンボレキサントの夜間投与量を減量した後、著者らは、朝方や日中の大部分ではなく、夜間にサーカディアン覚醒に関連するBNSTベータ活動が有意に増加することを発見した。研究者らは以前に、BNSTベータ活動がサーカディアン覚醒と因果的に関連しており、覚醒前に増加し、夜間の睡眠前に減少するという証拠を見出している8,11。これらのデータは、夜間に投与されたオレキシンアンタゴニストが覚醒促進的なBNSTベータ活動を抑制できるという回路モデルと一致している14
本ケーススタディには限界がある。これらのデータは患者の通常の臨床ケアの一環として便宜的に取得されたものであるため、研究者と被験者が盲検化されたランダム化比較試験を実施することは不可能であった。BNSTのベータ活動の変化は、投薬量の変更と偶然に一致して起こった症状の状態の時間的変化、ドリフト、睡眠パターンの季節変動、またはその他の要因に関連している可能性がある。また、本ケーススタディはN = 1の調査に留まっている。これらの結果が、より大規模な被験者コホートで再現可能かどうかは今後の検討課題である。最後に、本自然主義的研究における研究負担と参加への障壁を最小限に抑えるため、著者らは主に、被験者による自己投与薬のスケジュールの正確な自己申告に依拠した。しかし、服薬遵守（アドヒアランス）や投与時間に懸念がある場合は、投与を直接観察するより厳格な研究デザインを導入することができる。遵守に加えて薬剤のバイオアベイラビリティに関する懸念がある場合は、神経記録を同時に収集しながら、薬剤濃度と活性代謝物を測定するために定期的な採血を行うことが正当化される可能性がある。
本症例では、自然な臨床環境における不眠症治療のための睡眠薬の使用に焦点を当てています。しかし、ここで述べる手法は、さまざまな神経精神疾患における広範囲の薬理学的薬剤の電気生理学的効果を特性づける際に応用可能です。例えば、多くの研究でパーキンソン病におけるドパミン作動薬の効果が特性づけられており、基底核回路内における同期したベータ活動の抑制が、このクラスの薬理学的薬剤の治療作用の潜在的なメカニズムであると同定されています。さらに、頭蓋内DBS記録、ウェアラブルセンサーによる測定、および症状評価の収集方法は、自然な環境における縦断的な行動追跡の追加モダリティを組み込むように拡張することが可能です。脳活動の調節不全が多くの神経精神疾患の病態生理の根底にあることを考慮すると、症状に関連する時間スケールにわたって縦断的なDBS記録を用いて脳の電気活動を直接モニタリングできる能力は、薬理学的薬剤のネットワーク作用機序を明らかにする窓となる可能性が高いと考えられます。
開示事項
著者らはすべて、利益相反がないことを宣言します。
謝辞
本研究はOCD研究財団（A.M.L.）、One Mind（A.M.L.）、国立精神衛生研究所（NIMH）K23MH125018（A.M.L.）、NIMH R21MH130914（A.M.L.）、およびブレインからのNARSAD若手研究者助成金（A.M.L.）の支援を受けて行われました & 行動研究財団（A.M.L.）
材料
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