レビュー記事

頭蓋内脊索腫の病理学的分類および治療における新たな進展

6 回視聴

⸱

DOI:

10.3791/72543

⸱

2026年9月22日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurosurgery, Zhangjiajie People's Hospital, 2Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 3Department of Neurology, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University

この記事について

サマリー

本レビューでは、外科的アプローチ、放射線療法、および標的療法を含む、頭蓋内脊索腫の病理学的分類と治療における最近の進展に関する臨床的およびトランスレーショナルなエビデンスを統合して解説します。

要約

脊索腫は稀な悪性骨腫瘍であり、Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) データベースによると年間発症率は10万人あたり約0.08人で、そのうち頭蓋内脊索腫は全脊索腫症例の約3分の1を占めています。その希少性から、特にまれな病理学的サブタイプに関する疾患の理解は限定的であり、病理学的分類および最適な治療戦略に関する普遍的なコンセンサスは確立されていません。また、頭蓋内脊索腫は、肉眼的全摘出の困難さ、従来の放射線療法や化学療法への抵抗性、および高い再発率を特徴としており、これらが臨床管理を複雑にしています。本ナラティブレビューでは、外科的アプローチ、放射線療法、および標的療法に重点を置き、頭蓋内脊索腫の病理学的分類と治療に関する臨床研究およびトランスレーショナルリサーチを統合してまとめます。病理学的サブタイプのより詳細な特性解析に加え、神経内視鏡手術、陽子線治療、重粒子線治療、および分子標的治療の進歩により、疾患の分類と管理へのアプローチが拡大しました。これらの進展を評価することで、頭蓋内脊索腫の診断と治療における現在の戦略と今後の課題について、最新の概観を提供します。

概要

脊索腫は、脊索組織の残存物から発生する、まれで局所侵襲性の高い悪性骨腫瘍である。Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) データベースによると、年間発症率は10万人あたり約0.08人であり、原発性悪性骨腫瘍の1%～4%を占める1,2。脊索腫は主に、斜台、脊柱、仙尾骨領域を含む軸骨格に発生する。頭蓋内脊索腫は全脊索腫の約27%～42%を占め、一般に増殖が緩やかで転移は稀な腫瘍である1,3,4,5,6,7。しかし、従来の放射線療法や化学療法への抵抗性に加え、完全な外科的切除が困難であることから、約30%～51%という再発率を呈する8,9,10,11,12,13,14,15。

脊索腫は病理学的に、従来型（古典的）脊索腫、低分化脊索腫、および脱分化脊索腫の3つのサブタイプに分類されます。従来型脊索腫は比較的予後が良好であり、可能であれば完全外科切除による管理が主となります。対照的に、低分化脊索腫および脱分化脊索腫はより侵襲的な挙動を示し、臨床転帰も不良であるため、手術、放射線治療、標的療法を含む多角的治療が必要となる場合があります。したがって、病理学的分類は治療法の選択および臨床管理において重要な役割を担っています。本レビューでは、病理学的サブタイプと治療戦略の関係に重点を置き、頭蓋内脊索腫の病理学的特性評価および治療における最近の進展について検討します。

レビューと展望

1. 分類

  1. 従来型/古典的脊索腫
    従来型脊索腫は、最も一般的な病理学的亜型である。16,17顕微鏡下では、腫瘍は主に、粘液様基質に埋もれ、線維性隔壁で仕切られた小葉状に配列する上皮様細胞で構成されている。11これらの上皮様細胞は、特徴的に空胞化した細胞質を含んでおり、フィザリフォラス細胞（physaliphorous cells）または空胞細胞と呼ばれます。この特徴は、1857年にドイツの病理学者ルドルフ・ウィルヒョウ（Rudolf Virchow）によって初めて記述されました。18一部の脊索腫は、空胞状の細胞形態と硝子様軟骨基質を併せ持ち、組織学的に軟骨肉腫に類似しています。これらの腫瘍は軟骨様脊索腫と呼ばれます。6,19軟骨様脊索腫は以前は独立した病理学的サブタイプに分類されていたが、最新の世界保健機関（WHO）の骨および軟部組織腫瘍分類では、従来型脊索腫に含まれている。初期の研究では、軟骨様脊索腫は従来型脊索腫よりも予後が良いことが示唆されていたが、より最近の研究では、両者の予後の差はわずかであることが示されている。20,21,22,23分化度の高い従来型脊索腫は、組織学的に良性脊索細胞腫（BNCT）と類似する場合がある。BNCTはより予後が良好であり、一般的に外科的介入を必要としないため、慎重な鑑別が重要である。従来型脊索腫は3つの脊索腫サブタイプの中で最も予後が良く、全生存期間の中央値は4〜7年であり、10年生存率は約40%〜60%である。12.
  2. 低分化脊索腫
    低分化脊索腫は非常に稀な亜型である。1980年代および1990年代、Sibley、Coffinらは、脊索腫に特徴的な空胞状細胞を欠くものの、サイトケラチン、ビメンチン、S-100タンパク質への陽性反応を含む、脊索腫と一致する免疫組織化学的特徴を示す小児の悪性頭蓋底腫瘍について報告した24,25。その結果、独立した病理学的亜型としての分類は長期間にわたって議論の対象となり、文献では細胞性脊索腫や非定型脊索腫といった不均一な用語が用いられていた。24,25,26,27,28,29低分化脊索腫は、2020年版のWHO軟組織および骨腫瘍分類において、独立したサブタイプとして正式に認められました。顕微鏡的・組織学的に、腫瘍細胞はラブドイド様および印環細胞様の形態を示し、従来の脊索腫に特徴的な空胞化した細胞は認められず、粘液状基質を呈することは稀です。30,31,32この亜型は、一般的な脊索腫よりも大幅に予後が不良である。Hochらによる研究では、低分化脊索腫の患者6名のうち5名が死亡しており、これは83%の死亡率に相当する。また、2名の患者に肺転移が認められ、唯一生存した患者には頸部リンパ節転移が認められた。33平均全生存期間は約9〜53か月の範囲であると報告されている。32,34,35.
  3. 脱分化型脊索腫
    脱分化型脊索腫は、別のまれな病理学的亜型であり、主に成人に見られます。組織病理学的に、これらの腫瘍は二相性の形態を特徴としており、典型的な空胞状の脊索腫細胞と、紡錘形細胞または多形性細胞からなる高悪性度の肉腫成分が共存しています。これら2つの成分は明確な境界を維持しつつ、脊索腫分化から肉腫分化への進行を示す移行帯を呈しています。36免疫組織化学的に、慣習的成分は慣習的脊索腫に類似しているが、肉腫成分ではBrachyuryの発現が消失しており、サイトケラチンは陰性である。37ヘッフェルフィンガー 他 この肉腫様変化を「脱分化」と定義し、その後の研究では一般的に「脱分化型脊索腫」という用語が採用されるようになった。6,38,39,40肉腫様脊索腫や未分化脊索腫といった用語も用いられてきました。一部の研究において「未分化脊索腫」という言葉が低分化の脊索腫を指して使用されていたため、これらの重複する用語を継続的に使用することは推奨されません。41脱分化脊索腫は、脊索腫の亜型の中で最も侵襲的な臨床経過を辿り、最も予後不良であり、診断後の全生存期間の中央値は一般的に24か月未満である。38,42.

2. 免疫組織化学および分子生物学

Brachyury遺伝子はT-box (TBX)遺伝子ファミリーに属しており、そのコードタンパク質は脊索の発達に重要である43,44,45。Brachyuryの発現は胚性脊索および脊索腫に高度に限定されており、診断マーカーとして高い感度と特異性を示す22,43,45,46。したがって、Brachyuryは脊索腫を他の腫瘍と区別するための重要な免疫組織化学的マーカーとなる。また、その発現は、脊索腫が脊索由来であるという分子生物学的な根拠となる。いくつかの研究では、Brachyury陰性の脊索腫は、Brachyury陽性の腫瘍よりも予後が不良であることが示唆されている46。しかし、この関連性は限られた数の研究で報告されており、さらなる検証が必要である。

SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1 (SMARCB1)は、switch/sucrose-non-fermentable (SWI/SNF)クロマチン再構成複合体のコア成分である。この腫瘍抑制遺伝子の喪失は、非定型テラトーイド/ラブドイド腫瘍の発症と強く関連している34,47。SMARCB1は、低分化脊索腫以外の脊索腫サブタイプでは一般的に保持されており、そのため低分化脊索腫を他のサブタイプと区別するのに有用である34,48。また、脊索腫は特徴的にサイトケラチンを発現し、その多くが上皮性膜抗原 (EMA) およびS100タンパク質を発現する21,46,49,50。これらの免疫組織化学的マーカーは、脊索腫を他の腫瘍と区別するのに役立つ。脊索腫の病理学的サブタイプおよび免疫組織化学的特性は、表1にまとめられている。

タイプ高リスク集団病理学的特徴免疫組織化学/分子生物学予後
従来型脊索腫成人空胞化した細胞が認められるBrachyury、サイトケラチン、S100タンパク質、およびSMARCB1に陽性3つのサブタイプの中で最も良好な
低分化脊索腫小児および青少年特徴的な空胞細胞の欠如SMARCB1の消失中級
脱分化型脊索腫成人空胞化した脊索腫細胞と高悪性度の肉腫成分の両方を含む分化型成分は典型的な脊索腫に類似しており、脱分化型成分はBrachyuryの消失を示し、サイトケラチン陰性である。不良な

表1：脊索腫の病理学的亜型および免疫組織化学的特性 脊索腫の病理学的亜型およびその主な免疫組織化学的特性のまとめ。SMARCB1, SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1.

3. 治療

  1. 外科的治療
    頭蓋内脊索腫に対する主要な治療法は、依然として外科的切除である。頭蓋内脊索腫はしばしば斜台に発生するが、そこには重要な神経および血管構造が存在するため、腫瘍の完全切除は技術的に困難である。切除範囲は重要な予後因子となる。51したがって、最大限の安全な切除が外科的管理の主要な目的であり続けている。
    外科的手法は、大きく分けて前方、側方、および後方の進入路に分類されます。52,53,54北京天坛病院のデータによると、頭蓋内脊索腫の約60%が斜台の上方3分の2に発生していることが示されている。55したがって、多くの頭蓋内脊索腫は腹側経鼻経蝶形骨洞アプローチで到達可能であり、周囲の解剖学的構造を温存しながら腫瘍の切除を行うことができます。経蝶形骨洞手術は、内視鏡補助下または顕微鏡補助下の技法を用いて実施されます。Komotarらによる系統的レビューでは 他 頭蓋内脊索腫患者766例の転帰を分析し、従来の開頭術よりも内視鏡下経鼻手術（EES）の方が全摘出（GTR）率が高い（61.0%）ことを報告した。 対 48.1%)56EES後の神経損傷、脳脊髄液（CSF）漏出、および髄膜炎の報告された発生率は、それぞれ1.3%、5.0%、0.9%であったのに対し、開創術後では24.2%、10.7%、5.9%であった。56また、死亡率および再発率は、開創手術群よりもEES群で低かった（4.7% 対 21.6%および16.8% 対 それぞれ40%）56肺炎、敗血症、尿崩症、創傷感染症、および水頭症において、統計的に有意な差は認められなかった。56遊離脂肪移植は、硬膜欠損の修復、髄液漏の減少、および硬膜欠損部位への物理的なバリアの形成に寄与する可能性があります。55.
    EESの限界は、主に腫瘍の位置、浸潤の範囲、および腫瘍の大きさに起因します。脊索腫は上部および中部斜台に位置することが多いですが、約3分の1は下部斜台に発生します。9,55下方の斜骨部分は経蝶形骨洞アプローチの遠位端に位置しており、これにより完全切除がより困難になる場合があります。下方の斜骨に生じた脊索腫は、上方および中方の斜骨の腫瘍と比較して、術後の残存腫瘍率および再発率が高いことが報告されています。8このような場合、far-lateralアプローチが検討される。腫瘍の浸潤もアプローチの選択に影響する。腫瘍が斜台を超えて両側に進展している場合、内視鏡的アプローチで得られる手術空間および術野が制限される可能性がある。そのため、代替アプローチが報告されている。視神経の外側に進展する腫瘍には眼窩前頭開頭術が推奨されており、頸動脈の外側に進展する腫瘍にはfar-lateralアプローチまたは後頭側頭骨アプローチ（posterior transpetrous approach）が検討される。57腫瘍の大きさもまた重要な因子である。直径が4 cmを超える、あるいは体積が80 cm³を超える脊索腫では、3 EESのみでは完全切除が困難な場合があり、外科的アプローチの併用が必要となる可能性がある。58.
    したがって、EESは斜台上部および中部の脊索腫における重要な手術選択肢となります。斜台下部に位置する腫瘍、過大サイズの腫瘍、または広範な両側浸潤を伴う腫瘍については、解剖学的および生物学的特性に応じて手術アプローチを個別に検討すべきです。脊索腫の希少性と大規模なランダム化比較試験の欠如により、手術アプローチを比較するエビデンスは依然として限定的です。いくつかのメタ解析を除けば、最大規模の単一施設シリーズは北京天坛医院から報告されています。また、切除範囲や残存腫瘍の定義が研究間で異なるため、アウトカムの直接的な比較はさらに困難となっています。したがって、異なる手術アプローチの相対的な利点と限界を明らかにするためには、標準化されたアウトカム定義を用いたより大規模な多施設共同研究が必要です。
  2. 放射線療法
    従来の放射線療法は、頭蓋内脊索腫に対する有効性が限定的である。陽子線治療（PBT）および重粒子線治療（CIRT）は、再発率の低下および生存率の改善に関連している。23,32これらの粒子線を用いたアプローチでは、放射線経路の終端付近にブラッグピークとして知られるエネルギー堆積の集中が生じるため、隣接する正常組織への放射線被曝を低減しつつ、腫瘍に治療線量を照射することが可能となる。59,60,61PBTおよびCIRTは、脊髄、仙骨、および頭蓋内に発生した脊索腫の集団において評価されている。62,63,64,65,66,67Rodriguesらによる系統的レビューおよびメタ解析 他 報告された5年全生存率（OS）はPBTで83％、CIRTで89％であり、5年無増悪生存率（PFS）はそれぞれ84％および81％であった。67PBT（陽子線治療）およびCIRT（炭素イオン線治療）には、専用の施設と大型粒子加速器が必要であり、それが利用可能性を制限している。また、照射法の選択や線量処方を含む、標準化された放射線治療プロトコルも確立されていない。先行研究では頭蓋外脊索腫の集団が評価されることが多かったが、頭蓋内脊索腫に特化したエビデンスは依然として比較的限られている。67,68,69これらの要因が、粒子線放射線治療アプローチのより広範な適用および直接的な比較を制限し続けている。
  3. 薬物療法
    1. 標的療法
      脊索腫において評価されている標的療法には、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）、上皮成長因子受容体（EGFR）、および血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）の阻害剤が含まれます。
      イマチニブメシル酸塩は、PDGFRを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であり、脊索腫において広く研究されています。70,71報告されている部分奏効率（PR率）は0%～5%、安定疾患（SD）率は69%～74%、進行疾患（PD）率は26%～28%の範囲であり、無増悪生存期間（PFS）の中央値は約9か月、全生存期間（OS）は約30～35か月の範囲である。72,73,74イマチニブはまた、エベロリムスやシロリムスなどの哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）阻害剤や、シクロホスファミドとの併用についても評価されています。75,76,77別のPDGFR阻害剤であるダサチニブについても、脊索腫における評価が行われている。32名の患者を対象とした第2相試験において、無増悪生存期間（PFS）の中央値は6.3か月であり、2年および5年の全生存率（OS）はそれぞれ43%および18%であった。78.
      脊索腫において評価されたEGFR阻害薬には、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブがある。エルロチニブに関する臨床的エビデンスは依然として限定的である。エルロチニブの単剤療法を受けた5名の患者を対象とし、固形がん治療評価基準（RECIST）に従って評価した研究では、1名が部分奏効（PR）を、4名が安定（SD）を達成した。74エルロチニブは、セツキシマブ、リンシチニブ、およびその他の薬剤との併用療法についても評価されています。79,80,81,82,83,84Stacchiottiらによる第II相試験 他 ラパチニブ単剤療法の評価を行い、部分奏効（PR）率40％、安定（SD）率50％、進行（PD）率10％と報告した。また、無増悪生存期間（PFS）の中央値は8か月、全生存期間（OS）の中央値は25か月であった。85セツキシマブ、ゲフィチニブ、およびその他のEGFR阻害薬についても脊索腫での報告があるが、得られているエビデンスは依然として限定的であり、さらなる検討が必要である。86,87.
      ソラフェニブは、VEGFRおよびPDGFRを標的とするTKIである。88,8927名の患者を対象とした第2相試験において、PR率は4%、6か月PFS率は85.35%、6か月OS率は100%、9か月PFS率は約73%、そして12か月OS率は約86.5%であった。89別の臨床研究では、PR、SD、PDの率がそれぞれ9%、82%、9%であったことが報告されている。74スニニチニブおよびパゾパニブは、同様の薬理学的機序を持つ追加のマルチターゲットTKIである。90,91,92sunitinibで報告されたSD率およびPD率はそれぞれ44%および56%であった一方、pazopanibのSD率およびPD率はともに50%であった。一部の患者では、最大15か月のPFSが報告された。93,94.
      総合的に見て、既存の研究はPDGFR、EGFR、およびVEGFRを標的とした療法の疾患制御能の可能性を示唆している。しかし、エビデンスベースは、サンプルサイズの小ささ、症例報告、および回顧的分析によって依然として限定的である。最大規模の第2相試験でも対象患者は56名であり、大規模かつ体系的な臨床研究が不足していることを示している。また、ほとんどの研究では、病理学的サブタイプによる層別化を行わずに進行性脊索腫を評価している。その結果、これらの薬剤の異なる病理学的サブタイプにおける治療活性は、十分に定義されていないままである。症例報告以外の選定された研究を以下にまとめる。 表2脊索腫において評価されている標的療法には、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）、上皮成長因子受容体（EGFR）、および血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）の阻害剤が含まれます（図1).
    2. 細胞毒性薬
      カンプトテシン系薬剤およびアルキル化剤についても、脊索腫における評価が行われている。進行または転移性脊索腫患者を対象とした経口9-ニトロカンプトテシンの第II相試験では、無増悪生存期間（PFS）の中央値は9.9週であり、3か月および6か月のPFS率はそれぞれ47%および33%であったことが報告されている。95小規模なレトロスペクティブ・シリーズにおいて、Dhallは 他 術後にシクロホスファミドおよびエトポシドによる治療を受けた3名の患者について記載した。長期フォローアップにおいて全例で再発はなく、フォローアップ期間の中央値は9年（範囲：6～13年）であった。96別の報告では、ビンクリスチン、シクロホスファミド、およびエトポシドによる治療を受けた小児患者において完全寛解が認められた。磁気共鳴画像法（MRI）では、3か月時点で腫瘍の縮小が確認され、12か月後および30か月後のフォローアップでは腫瘍は検出されなかった。97アントラサイクリン系薬剤およびシスプラチンが一部の患者において部分奏効を示したという報告もある。しかし、これらの報告は主に低分化または脱分化脊索腫を対象としたものであり、得られているエビデンスは依然として限定的である。
    3. その他の薬剤
      パルボシクリブはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤である。CDKは細胞周期の調節および転写に関与するセリン/スレオニンキナーゼである。一部の脊索腫においてCDKN2AおよびCDKN2Bのホモ接合型欠失が報告されており、これはCDK活性の変化および腫瘍の増殖に関連している。98パルボシクリブが脊索腫細胞株および患者由来異種移植片で評価されており、第2相臨床試験も開始されている。99,100,101,102.
      現在検討されている免疫療法的アプローチには、免疫チェックポイント阻害剤、T細胞療法、モノクローナル抗体、およびBrachyuryを標的としたワクチン療法が含まれる。ほとんどの研究は依然として初期段階にあり、臨床的有用性の根拠は現在のところ限られている。103,104,105,106また、根底にある調節機構についてもさらなる解明が必要です。したがって、これらのアプローチは、脊索腫に対する探索的な治療戦略にとどまっています。
ターゲット薬剤研究タイプサンプルサイズPR (%)標準偏差 (%)PD (%)無増悪生存期間オペレーティングシステム
PDGFRイマチニブ第2相56270289.2か月35か月
イマチニブ後方視的ケースシリーズ46074269.9ヶ月30か月
イマチニブ後方視的研究6256926NRNR
ダサチニブフェーズ232NRNRNR6.3か月NR
EGFRエルロチニブ回顧的研究52080NR4ヶ月NR
ラパチニブフェーズ2184050108か月25ヶ月
血管内皮細胞増殖因子受容体ソラフェニブフェーズ2274NR*NR*6か月無増悪生存率（PFS）：85.35%；9か月無増悪生存率（PFS）：73.0%6か月全生存率（OS）：100%；12か月全生存率（OS）：86.5%
ソラフェニブ後ろ向き研究119829NRNR
スニニチニブフェーズ29NR4456NRNR
パゾパニブ症例集4NR50508.5カ月NR
略語：PR、部分奏効；SD、安定的に維持；PD、進行；PFS、無増悪生存期間；OS、全生存期間
脚注、Bompasらによる研究において。89、PFS（無増悪生存期間）およびOS（全生存期間）の中央値は記載されていなかった。これらのデータは、6/9か月および12か月時点のPFS率である。

表2：脊索腫における選択的標的治療研究 治療反応および生存転帰を含む、脊索腫における標的治療を評価した選択的研究の概要。 PR：部分奏効、SD：安定、PD：進行、PFS：無増悪生存期間、OS：全生存期間

figure-protocol-1
図1脊索腫に関連する治療標的およびシグナル伝達経路。 脊索腫に関連する治療標的および関連する信号伝達経路の概要。 EGFR：上皮成長因子受容体、PDGFR：血小板由来成長因子受容体、VEGFR：血管内皮細胞成長因子受容体、PI3K：ホスホイノシトール3-キナーゼ、AKT：プロテインキナーゼB、mTOR：哺乳類ラパマイシン標的タンパク質、Ras：ラットサルコーム、Raf：急速進行性線維肉腫、MEK：ミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ、ERK：細胞外信号調節キナーゼ、MAPK：ミトゲン活性化プロテインキナーゼ、TF：転写因子、SOX9：SRYボックス転写因子9、TOP-1：トポイソメラーゼI FigDrawを使用して作成。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

結論

病理学的分類と治療の進歩により、脊索腫の理解と管理が向上しました。2020年のWHO分類では、低分化脊索腫を独立した疾患として認めることで、脊索腫の分類が精緻化されました。頭蓋内脊索腫の主治療は依然として外科的切除です。内視鏡下経鼻手術は、斜台上部および中部を含む腫瘍に対して良好な結果を示しており、観察研究において全摘出率の向上と再発率の低下が報告されています。しかしながら、得られているエビデンスの多くはレトロスペクティブな研究やプールされた臨床シリーズに基づいているため、手術アプローチの選択は腫瘍の位置、範囲、および大きさに依存させるべきです。

切除不能、残存、または再発性の疾患に対しては、陽子線治療および重粒子線治療が重要な治療選択肢であり、無増悪生存期間および全生存期間において良好な結果が示されています。PDGFR阻害剤やその他の分子標的薬を含む標的療法も、進行性脊索腫において有効性が示されていますが、それを裏付けるエビデンスは依然として限定的です。治療にあたっては、病理学的亜型を考慮する必要があります。典型的脊索腫は一般的に予後がより良好であり、主に手術で管理され、臨床状況に応じて放射線治療が検討されます。低分化および脱分化脊索腫はより侵襲的な臨床経過をたどり、手術、放射線治療、全身療法を含む集学的治療が必要となることが多いです。

いくつかの限界が残っている。脊索腫は稀であり、利用可能な研究の多くは少数の患者コホートに基づいている。投与量や治療サイクルを含む標準的な化学療法レジメンは確立されていない。陽子線治療と重粒子線治療の直接的な比較は依然として限られており、どちらのアプローチも専門的な施設を必要とする。放射線療法および全身治療の研究も主に進行した疾患に焦点を当てており、病理学的サブタイプ間での治療成績を比較したエビデンスは限られている。異なる脊索腫サブタイプにおけるこれらの治療の役割を明確にし、治療選択を改善するためには、さらなる臨床研究が必要である。

開示事項

開示すべき利益相反はありません。

謝辞

公的、商業的、または非営利セクターの助成機関から、特定の助成金は受領していません。

参考文献

  1. McMaster ML et al. Chordoma: incidence and survival patterns in the United States, 1973–1995. Cancer Causes Control. 2001;12(1):1-11. doi:10.1023/A:1008947301735.
  2. Healey JH, Lane JM. Chordoma: a critical review of diagnosis and treatment. Orthop Clin North Am. 1989;20(3):417-426.
  3. Eriksson B, Gunterberg B, Kindblom LG. Chordoma: a clinicopathologic and prognostic study of a Swedish national series. Acta Orthop Scand. 1981;52(1):49-58. doi:10.3109/17453678108991758.
  4. Higinbotham NL, Phillips RF, Farr HW, Hustu HO. Chordoma: thirty-five-year study at Memorial Hospital. Cancer. 1967;20(11):1841-1850. doi:10.1002/1097-0142(196711)20:11<1841::AID-CNCR2820201107>3.0.CO;2-2.
  5. Chambers KJ et al. Incidence and survival patterns of cranial chordoma in the United States. Laryngoscope. 2014;124(5):1097-1102. doi:10.1002/lary.24420.
  6. Heffelfinger MJ, Dahlin DC, MacCarty CS, Beabout JW. Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base. Cancer. 1973;32(2):410-420. doi:10.1002/1097-0142(197308)32:2<410::AID-CNCR2820320219>3.0.CO;2-S.
  7. Soo MY. Chordoma: review of clinicoradiological features and factors affecting survival. Australas Radiol. 2001;45(4):427-434. doi:10.1046/j.1440-1673.2001.00950.x.
  8. Jahangiri A et al. Factors predicting recurrence after resection of clival chordoma using variable surgical approaches and radiation modalities. Neurosurgery. 2015;76(2):179–186. doi:10.1227/NEU.0000000000000611.
  9. Sen C et al. Clival chordomas: clinical management, results, and complications in 71 patients. J Neurosurg. 2010;113(5):1059-1071. doi:10.3171/2009.9.JNS08596.
  10. Di Maio S, Temkin N, Ramanathan D, Sekhar LN. Current comprehensive management of cranial base chordomas: 10-year meta-analysis of observational studies. J Neurosurg. 2011;115(6):1094-1105. doi:10.3171/2011.7.JNS11355.
  11. Wasserman JK, Gravel D, Purgina B. Chordoma of the head and neck: a review. Head Neck Pathol. 2018;12(2):261–268. doi:10.1007/s12105-017-0860-8.
  12. Yamaguchi T, Imada H, Iida S, Szuhai K. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2017;10(3):637-656. doi:10.1016/j.path.2017.04.008.
  13. Colia V, Stacchiotti S. Medical treatment of advanced chordomas. Eur J Cancer. 2017;83:220-228. doi:10.1016/j.ejca.2017.06.038.
  14. Radaelli S et al. Sacral chordoma: long-term outcome of a large series of patients surgically treated at two reference centers. Spine. 2016;41(12):1049-1057. doi:10.1097/BRS.0000000000001604.
  15. Fischbein NJ, Kaplan MJ, Holliday RA, Dillon WP. Recurrence of clival chordoma along the surgical pathway. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(3):578-583.
  16. Lee IJ, Lee RJ, Fahim DK. Prognostic factors and survival outcome in patients with chordoma in the United States: a population-based analysis. World Neurosurg. 2017;104:346-355. doi:10.1016/j.wneu.2017.04.118.
  17. Tauziède-Espariat A et al. Prognostic and therapeutic markers in chordomas: a study of 287 tumors. J Neuropathol Exp Neurol. 2016;75(2):111-120. doi:10.1093/jnen/nlv010.
  18. Sahyouni R, Goshtasbi K, Mahmoodi A, Chen JW. A historical recount of chordoma. J Neurosurg Spine. 2018;28(4):422-428. doi:10.3171/2017.7.SPINE17668.
  19. Rosenberg AE, Brown GA, Bhan AK, Lee JM. Chondroid chordoma—a variant of chordoma: a morphologic and immunohistochemical study. Am J Clin Pathol. 1994;101(1):36-41. doi:10.1093/ajcp/101.1.36.
  20. Forsyth PA et al. Intracranial chordomas: a clinicopathological and prognostic study of 51 cases. J Neurosurg. 1993;78(5):741-747. doi:10.3171/jns.1993.78.5.0741.
  21. Mitchell A et al. Chordoma and chondroid neoplasms of the spheno-occiput: an immunohistochemical study of 41 cases with prognostic and nosologic implications. Cancer. 1993;72(10):2943-2949. doi:10.1002/1097-0142(19931115)72:10<2943::AID-CNCR2820721014>3.0.CO;2-6.
  22. Vujovic S et al. Brachyury, a crucial regulator of notochordal development, is a novel biomarker for chordomas. J Pathol. 2006;209(2):157-165. doi:10.1002/path.1969.
  23. Jian BJ et al. Adjuvant radiation therapy and chondroid chordoma subtype are associated with a lower tumor recurrence rate of cranial chordoma. J Neurooncol. 2010;98(1):101-108. doi:10.1007/s11060-009-0068-1.
  24. Sibley RK, Day DL, Dehner LP, Trueworthy RC. Metastasizing chordoma in early childhood: a pathological and immunohistochemical study with review of the literature. Pediatr Pathol. 1987;7(3):287-301. doi:10.1080/15513818709177131.
  25. Coffin CM, Swanson PE, Wick MR, Dehner LP. Chordoma in childhood and adolescence: a clinicopathologic analysis of 12 cases. Arch Pathol Lab Med. 1993;117(9):927-933.
  26. Becker LE, Yates AJ, Hoffman HJ, Norman MG. Intracranial chordoma in infancy: case report. J Neurosurg. 1975;42(3):349-352. doi:10.3171/jns.1975.42.3.0349.
  27. Wold LE, Laws ER. Cranial chordomas in children and young adults. J Neurosurg. 1983;59(6):1043-1047. doi:10.3171/jns.1983.59.6.1043.
  28. Borba LA, Al-Mefty O, Mrak RE, Suen J. Cranial chordomas in children and adolescents. J Neurosurg. 1996;84(4):584-591. doi:10.3171/jns.1996.84.4.0584.
  29. Sassin JF, Chutorian AM. Intracranial chordoma in children. Arch Neurol. 1967;17(1):89-93. doi:10.1001/archneur.1967.00470250093010.
  30. Tirabosco R, O'Donnell P, Flanagan AM. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(4):619-643. doi:10.1016/j.path.2021.06.006.
  31. Karpathiou G et al. Chordomas: a review with emphasis on their pathophysiology, pathology, molecular biology, and genetics. Pathol Res Pract. 2020;216(9):153089. doi:10.1016/j.prp.2020.153089.
  32. Yeter HG, Kosemehmetoglu K, Soylemezoglu F. Poorly differentiated chordoma: review of 53 cases. APMIS. 2019;127(9):607–615. doi:10.1111/apm.12978.
  33. Hoch BL, Nielsen GP, Liebsch NJ, Rosenberg AE. Base of skull chordomas in children and adolescents: a clinicopathologic study of 73 cases. Am J Surg Pathol. 2006;30(7):811-818. doi:10.1097/01.pas.0000209828.39477.ab.
  34. Hasselblatt M et al. Poorly differentiated chordoma with SMARCB1/INI1 loss: a distinct molecular entity with dismal prognosis. Acta Neuropathol. 2016;132(1):149-151. doi:10.1007/s00401-016-1574-9.
  35. Shih AR et al. Clinicopathologic characteristics of poorly differentiated chordoma. Mod Pathol. 2018;31(8):1237-1245. doi:10.1038/s41379-018-0002-1.
  36. Morimitsu Y, Aoki T, Yokoyama K, Hashimoto H. Sarcomatoid chordoma: chordoma with a massive malignant spindle-cell component. Skeletal Radiol. 2000;29(12):721-725. doi:10.1007/s002560000264.
  37. Hung YP et al. Dedifferentiated chordoma: clinicopathologic and molecular characteristics with integrative analysis. Am J Surg Pathol. 2020;44(9):1213-1223. doi:10.1097/PAS.0000000000001501.
  38. Meis JM et al. “Dedifferentiated” chordoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of three cases. Am J Surg Pathol. 1987;11(7):516-525. doi:10.1097/00000478-198707000-00003.
  39. Smith J, Reuter V, Demas B. Case report 576. Anaplastic sacrococcygeal chordoma (dedifferentiated chordoma). Skeletal Radiol. 1989;18(7):561-564. doi:10.1007/BF00351762.
  40. Ng WK, Tang V. Crush preparation findings of “sarcomatoid” chordoma of the sacrum: report of a case with histologic, immunohistochemical, and ultrastructural correlation. Diagn Cytopathol. 2001;25(6):406-410. doi:10.1002/dc.10024.
  41. Chavez JA, Nasir Ud Din, Memon A, Perry A. Anaplastic chordoma with loss of INI1 and brachyury expression in a 2-year-old girl. Clin Neuropathol. 2014;33(6):418-420. doi:10.5414/NP300724.
  42. Fernandez-Miranda JC et al. Clival chordomas: a pathological, surgical, and radiotherapeutic review. Head Neck. 2014;36(6):892-906. doi:10.1002/hed.23415.
  43. Miettinen M et al. Nuclear Brachyury expression is consistent in chordoma, common in germ cell tumors and small cell carcinomas, and rare in other carcinomas and sarcomas: an immunohistochemical study of 5229 cases. Am J Surg Pathol. 2015;39(10):1305-1312. doi:10.1097/PAS.0000000000000462.
  44. Showell C, Binder O, Conlon FL. T-box genes in early embryogenesis. Dev Dyn. 2004;229(1):201-218. doi:10.1002/dvdy.10480.
  45. Jambhekar NA et al. Revisiting chordoma with brachyury, a “new age” marker: analysis of a validation study on 51 cases. Arch Pathol Lab Med. 2010;134(8):1181-1187. doi:10.5858/2009-0476-OA.1.
  46. Oakley GJ, Fuhrer K, Seethala RR. Brachyury, SOX-9, and podoplanin, new markers in the skull base chordoma vs chondrosarcoma differential: a tissue microarray-based comparative analysis. Mod Pathol. 2008;21(12):1461-1469. doi:10.1038/modpathol.2008.144.
  47. Roberts CWM, Leroux MM, Fleming MD, Orkin SH. Highly penetrant, rapid tumorigenesis through conditional inversion of the tumor suppressor gene Snf5. Cancer Cell. 2002;2(5):415-425. doi:10.1016/S1535-6108(02)00185-X.
  48. Mobley BC et al. Loss of SMARCB1/INI1 expression in poorly differentiated chordomas. Acta Neuropathol. 2010;120(6):745-753. doi:10.1007/s00401-010-0767-x.
  49. Tirabosco R et al. Brachyury expression in extra-axial skeletal and soft tissue chordomas: a marker that distinguishes chordoma from mixed tumor/myoepithelioma/parachordoma in soft tissue. Am J Surg Pathol. 2008;32(4):572-580. doi:10.1097/PAS.0b013e31815b693a.
  50. Al-Adnani M, Cannon SR, Flanagan AM. Chordomas do not express CD10 and renal cell carcinoma antigen: an immunohistochemical study. Histopathology. 2005;47(5):535-537. doi:10.1111/j.1365-2559.2005.02131.x.
  51. Barber SM et al. Chordoma—current understanding and modern treatment paradigms. J Clin Med. 2021;10(5):1054. doi:10.3390/jcm10051054.
  52. Crumley RL, Gutin PH. Surgical access for clivus chordoma: the University of California, San Francisco, experience. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989;115(3):295-300. doi:10.1001/archotol.1989.01860270037011.
  53. Blevins NH, Jackler RK, Kaplan MJ, Gutin PH. Combined transpetrosal-subtemporal craniotomy for clival tumors with extension into the posterior fossa. Laryngoscope. 1995;105(9):975-982. doi:10.1288/00005537-199509000-00018.
  54. Bertalanffy H, Seeger W. The dorsolateral, suboccipital, transcondylar approach to the lower clivus and anterior portion of the craniocervical junction. Neurosurgery. 1991;29(6):815-821. doi:10.1097/00006123-199112000-00002.
  55. Wang L et al. Clinical features and surgical outcomes of patients with skull base chordoma: a retrospective analysis of 238 patients. J Neurosurg. 2017;127(6):1257-1267. doi:10.3171/2016.9.JNS16559.
  56. Komotar RJ et al. The endoscope-assisted ventral approach compared with open microscope-assisted surgery for clival chordomas. World Neurosurg. 2011;76(3-4):318-327. doi:10.1016/j.wneu.2011.02.026.
  57. Koutourousiou M et al. Endoscopic endonasal approach for resection of cranial base chordomas: outcomes and learning curve. Neurosurgery. 2012;71(3):614-625. doi:10.1227/NEU.0b013e31825ea3e0.
  58. Fraser JF et al. Endoscopic endonasal transclival resection of chordomas: operative technique, clinical outcome, and review of the literature. J Neurosurg. 2010;112(5):1061-1069. doi:10.3171/2009.7.JNS081504.
  59. Yaniv D et al. Skull base chordomas: review of current treatment paradigms. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020;6(2):125-131. doi:10.1016/j.wjorl.2020.01.008.
  60. Konieczkowski DJ, DeLaney TF, Yamada Y. Radiation strategies for spine chordoma: proton beam, carbon ions, and stereotactic body radiation therapy. Neurosurg Clin N Am. 2020;31(2):263-288. doi:10.1016/j.nec.2019.12.002.
  61. Wu S et al. Carbon ion radiotherapy for patients with extracranial chordoma or chondrosarcoma: initial experience from Shanghai Proton and Heavy Ion Center. J Cancer. 2019;10(15):3315-3322. doi:10.7150/jca.29667.
  62. Mima M et al. Particle therapy using carbon ions or protons as a definitive therapy for patients with primary sacral chordoma. Br J Radiol. 2014;87(1033):20130512. doi:10.1259/bjr.20130512.
  63. Uhl M et al. Carbon ion beam treatment in patients with primary and recurrent sacrococcygeal chordoma. Strahlenther Onkol. 2015;191(7):597-603. doi:10.1007/s00066-015-0825-3.
  64. Imai R et al. Carbon ion radiation therapy for unresectable sacral chordoma: an analysis of 188 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95(1):322-327. doi:10.1016/j.ijrobp.2016.02.012.
  65. Fuchs B et al. Operative management of sacral chordoma. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(10):2211-2216. doi:10.2106/JBJS.D.02693.
  66. Stacchiotti S et al. Chordoma of the mobile spine and sacrum: a retrospective analysis of a series of patients surgically treated at two referral centers. Ann Surg Oncol. 2010;17(1):211-219. doi:10.1245/s10434-009-0740-x.
  67. Rodrigues ACLF et al. Proton beam and carbon ion radiotherapy in skull base chordoma: a systematic review, meta-analysis and meta-regression with trial sequential analysis. Neurosurg Rev. 2024;47(1):893. doi:10.1007/s10143-024-03117-1.
  68. Potter GM et al. Skull base chordoma and chondrosarcoma: neuroradiologist's guide to diagnosis, surgical management, and proton beam therapy. Radiographics. 2024;44(10):e240036. doi:10.1148/rg.240036.
  69. Gersey ZC et al. A refined treatment strategy for skull base chordoma: a protocol and management algorithm. Neurosurg Rev. 2025;48(1):729. doi:10.1007/s10143-025-03869-4.
  70. Tamborini E et al. Molecular and biochemical analyses of platelet-derived growth factor receptor B, PDGFRA, and KIT receptors in chordomas. Clin Cancer Res. 2006;12(23):6920-6928. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1584.
  71. Zeinali M et al. Systematic review of novel target therapies and clinical trials in chordoma. Clin Neurol Neurosurg. 2025;259:109222. doi:10.1016/j.clineuro.2025.109222.
  72. Hindi N et al. Imatinib in advanced chordoma: a retrospective case series analysis. Eur J Cancer. 2015;51(17):2609-2614. doi:10.1016/j.ejca.2015.07.038.
  73. Stacchiotti S et al. Phase II study of imatinib in advanced chordoma. J Clin Oncol. 2012;30(9):914-920. doi:10.1200/JCO.2011.35.3656.
  74. Lebellec L et al. Advanced chordoma treated by first-line molecular targeted therapies: outcomes and prognostic factors. A retrospective study of the French Sarcoma Group (GSF/GETO) and the Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF). Eur J Cancer. 2017;79:119-128. doi:10.1016/j.ejca.2017.03.037.
  75. Stacchiotti S et al. Imatinib and everolimus in patients with progressing advanced chordoma: a phase 2 clinical study. Cancer. 2018;124(20):4056-4063. doi:10.1002/cncr.31685.
  76. Stacchiotti S et al. Response to imatinib plus sirolimus in advanced chordoma. Ann Oncol. 2009;20(11):1886-1894. doi:10.1093/annonc/mdp210.
  77. Adenis A et al. A dose-escalating phase I of imatinib mesylate with fixed dose of metronomic cyclophosphamide in targeted solid tumours. Br J Cancer. 2013;109(10):2574-2578. doi:10.1038/bjc.2013.648.
  78. Schuetze SM et al. Phase 2 study of dasatinib in patients with alveolar soft part sarcoma, chondrosarcoma, chordoma, epithelioid sarcoma, or solitary fibrous tumor. Cancer. 2017;123(1):90-97. doi:10.1002/cncr.30379.
  79. Singhal N, Kotasek D, Parnis FX. Response to erlotinib in a patient with treatment refractory chordoma. Anticancer Drugs. 2009;20(10):953-955. doi:10.1097/CAD.0b013e328330c7f0.
  80. Launay SG et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor targeting in advanced chordoma: case report and literature review. BMC Cancer. 2011;11:423. doi:10.1186/1471-2407-11-423.
  81. Houessinon A et al. Sustained response of a clivus chordoma to erlotinib after imatinib failure. Case Rep Oncol. 2015;8(1):25-29. doi:10.1159/000371843.
  82. Macaulay VM et al. Phase I dose-escalation study of linsitinib (OSI-906) and erlotinib in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2897-2907. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2218.
  83. Migliorini D et al. First report of clinical responses to immunotherapy in 3 relapsing cases of chordoma after failure of standard therapies. Oncoimmunology. 2017;6(8):e1338235. doi:10.1080/2162402X.2017.1338235.
  84. Asklund T et al. Durable stabilization of three chordoma cases by bevacizumab and erlotinib. Acta Oncol. 2014;53(7):980-984. doi:10.3109/0284186X.2013.878472.
  85. Stacchiotti S et al. Phase II study on lapatinib in advanced EGFR-positive chordoma. Ann Oncol. 2013;24(7):1931-1936. doi:10.1093/annonc/mdt117.
  86. Hof H, Welzel T, Debus J. Effectiveness of cetuximab/gefitinib in the therapy of a sacral chordoma. Onkologie. 2006;29(12):572-574. doi:10.1159/000096283.
  87. Lindèn O, Stenberg L, Kjellén E. Regression of cervical spinal cord compression in a patient with chordoma following treatment with cetuximab and gefitinib. Acta Oncol. 2009;48(1):158-159. doi:10.1080/02841860802266672.
  88. Wilhelm SM et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004;64(19):7099-7109. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1443.
  89. Bompas E et al. Sorafenib in patients with locally advanced and metastatic chordomas: a phase II trial of the French Sarcoma Group (GSF/GETO). Ann Oncol. 2015;26(10):2168-2173. doi:10.1093/annonc/mdv300.
  90. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol. 2007;25(7):884–896. doi:10.1200/JCO.2006.06.3602.
  91. Chellappan DK et al. The role of pazopanib on tumour angiogenesis and in the management of cancers: a review. Biomed Pharmacother. 2017;96:768-781. doi:10.1016/j.biopha.2017.10.058.
  92. Meng T et al. Molecular targeted therapy in the treatment of chordoma: a systematic review. Front Oncol. 2019;9:30. doi:10.3389/fonc.2019.00030.
  93. George S et al. Multicenter phase II trial of sunitinib in the treatment of nongastrointestinal stromal tumor sarcomas. J Clin Oncol. 2009;27(19):3154-3160. doi:10.1200/JCO.2008.20.9890.
  94. Lipplaa A, Dijkstra S, Gelderblom H. Efficacy of pazopanib and sunitinib in advanced axial chordoma: a single reference centre case series. Clin Sarcoma Res. 2016;6:19. doi:10.1186/s13569-016-0059-x.
  95. Chugh R et al. Phase II study of 9-nitro-camptothecin in patients with advanced chordoma or soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3597-3604. doi:10.1200/JCO.2005.02.170.
  96. Dhall G et al. The role of chemotherapy in pediatric clival chordomas. J Neurooncol. 2011;103(3):657-662. doi:10.1007/s11060-010-0441-0.
  97. Al-Rahawan MM, Siebert JD, Mitchell CS, Smith SD. Durable complete response to chemotherapy in an infant with a clival chordoma. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(2):323-325. doi:10.1002/pbc.23297.
  98. Martinez Moreno M et al. Shedding light on emerging therapeutic targets for chordoma. Expert Opin Ther Targets. 2023;27(8):705-713. doi:10.1080/14728222.2023.2248382.
  99. Von Witzleben A et al. Preclinical characterization of novel chordoma cell systems and their targeting by pharmacological inhibitors of the CDK4/6 cell-cycle pathway. Cancer Res. 2015;75(18):3823-3831. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3270.
  100. Liu T et al. CDK4 expression in chordoma: a potential therapeutic target. J Orthop Res. 2018;36(6):1581-1589. doi:10.1002/jor.23819.
  101. Passeri T et al. In vivo efficacy assessment of the CDK4/6 inhibitor palbociclib and the PLK1 inhibitor volasertib in human chordoma xenografts. Front Oncol. 2022;12:960720. doi:10.3389/fonc.2022.960720.
  102. Sharifnia T et al. Small-molecule targeting of brachyury transcription factor addiction in chordoma. Nat Med. 2019;25(2):292-300. doi:10.1038/s41591-018-0312-3.
  103. Godinez C et al. Combinatorial therapies for epigenetic, immunotherapeutic, and genetic targeting of chordoma. J Neurooncol. 2025;172(2):307-315. doi:10.1007/s11060-024-04920-y.
  104. Heery CR et al. Phase I trial of a yeast-based therapeutic cancer vaccine (GI-6301) targeting the transcription factor Brachyury. Cancer Immunol Res. 2015;3(11):1248-1256. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0119.
  105. Heery CR et al. Phase I study of a poxviral TRICOM-based vaccine directed against the transcription factor Brachyury. Clin Cancer Res. 2017;23(22):6833-6845. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1087.
  106. DeMaria PJ et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of yeast-Brachyury vaccine (GI-6301) in combination with standard-of-care radiotherapy in locally advanced, unresectable chordoma. Oncologist. 2021;26(5):e847-e858. doi:10.1002/onco.13720.

再版と許可

タグ

脊索腫治療外科的アプローチ分子標的療法陽子線治療重粒子線治療神経内視鏡手術腫瘍再発分子亜型
お問い合わせ
図書館に推薦する

プライバシー

利用規約

ポリシー

著作権 © 2026 MyJoVE Corporation. 無断転載を禁じます。