持続性HR-HPV感染および脾虚型を呈する患者125例を対象としたこの回顧的研究において、WDTとrhIFN-α-2bの併用療法は、rhIFN-α-2b単独療法と比較して、HPV関連指標、膣内微小生態系、末梢血T細胞サブセット、および症状の改善においてより良好な結果を示し、記録された全副作用に有意な差は認められませんでした。
研究記事
持続性高リスクHuman Papillomavirus感染に対する万代煎と遺伝子組み換えヒトインターフェロンα-2b併用療法の回顧的検討
この記事について
サマリー
要約
この回顧的研究では、脾虚証を伴う持続性高リスクヒトパピローマウイルス（HR-HPV）感染症患者における、完待湯（WDT）と遺伝子組換えヒトインターフェロン α-2b（rhIFN-α-2b）の併用療法の臨床転帰を評価し、特に腟内微小生態系および末梢T細胞サブセットに注目した。2024年3月から2025年9月の間に治療を受けた患者125名の臨床データを分析した。治療レジメンに基づき、57名の患者はWDTの経口投与とrhIFN-α-2b腟剤の併用を受け、68名の患者はrhIFN-α-2b単独投与を受けた。両群とも3コースの連続治療を受けた。治療後、観察群は対照群よりも総有効率が高く（89.47% vs. 72.06%, p = 0.015）、初回HPV陰性化までの期間が短かったが（P = 0.028）、HPV転帰の全体的な4カテゴリー分布（P = 0.060）およびHPV16/18特異的陰性化率（P = 0.138）に有意な差は認められなかった。腟内微小生態系では、pH、白血球エステラーゼ陽性率、アミンテスト陽性率の低下に加え、過酸化水素の状態が正常である割合、腟洗浄度グレードI–IIの割合、およびLactobacillusが優位である割合が高くなるという、より良好な結果が得られた（P < 0.05）。また、真菌検出、細菌性腟症に関連する異常、および混合感染の頻度も低かった（P < 0.05）。治療後のCD4+ T細胞の割合およびCD4+/CD8+比は、観察群において高く、CD8+ T細胞の割合は低かった（P < 0.05）。中医学的な症候の総スコア、異常な子宮頸部の色、および接触出血についても、より良好な結果が示された。記録された有害事象の全体的な発生率は、群間で有意な差はなかった（P = 0.057）。WDTとrhIFN-α-2bの併用は、HPV関連、腟内微小生態系、末梢T細胞サブセット、および症状の転帰においてより良好な結果に関連していたが、回顧的な設計および残留交絡があるため、因果関係の解釈はできない。
概要
子宮頸がんは女性生殖器における一般的な悪性腫瘍の一つであり、持続的な高リスクヒトパピローマウイルス（HR-HPV）感染がその発生と進行の重要な基盤となっています1。疫学データによると、2020年には世界中で約600,000件の子宮頸がんの新症例と、それに関連して340,000件の死亡が発生しました2。持続的なHR-HPV感染後、ウイルスの早期タンパク質であるE6およびE7がP53やRBなどの腫瘍抑制因子関連経路を阻害し、子宮頸部上皮細胞の制御不能な増殖を促進することで、子宮頸部上皮内病変および子宮頸がんのリスクを高める可能性があります3。したがって、子宮頸部病変が形成される前にHR-HPVの排除を促進することは、疾患進行のリスクを低減させるための重要なステップであり続けています。
臨床現場において、遺伝子組み換えヒトインターフェロン α-2b (rhIFN-α-2b) は、ハイリスク型HPV（HR-HPV）感染症に一般的に用いられる外用抗ウイルス薬です。その作用は単にウイルスを直接死滅させることではなく、抗ウイルス蛋白質の発現を誘導し、細胞性免疫応答を増強し、炎症反応を調節することで、ウイルスの複製と持続感染を抑制することにあります4。膣内投与により、薬剤を子宮頸部および膣の病変部位に濃縮させることが可能です。この手法は比較的容易に実施でき、局所的に高い薬剤濃度を維持できるとともに、全身性の副作用を少なく抑えることができます5。しかしながら、一部の患者では、治療後も陰性化への転換が遅い、陽性が持続する、あるいは再発するといった状況が見られます。また、繰り返しの膣内投与は局所の微生態系のバランスを乱し、膣内 pH の上昇、Lactobacillus 優位性の低下、過酸化水素産生能の減弱、ならびに白血球エステラーゼおよびシアリダーゼの異常を招く可能性があります。より重症なケースでは、外陰膣カンジダ症、細菌性膣症 (BV)、および混合感染のリスクを高める恐れがあります6,7。一度膣内の微生態系のバランスが崩れると、粘膜バリアと局所の免疫防御能が弱まり、HPV の排除がより困難になります8。
関連する中医学（TCM）の研究では、持続的なHR-HPV感染に伴う臨床症状を、湿邪、帯下異常、および正気の不足という観点から解釈することが多く、通常は帯下量の増加、分泌物の色や質感の異常、倦怠感、食欲不振、腹部膨満感、および軟便に関連付けられています9。完帯湯（WDT）は、婦人科領域で一般的に用いられる処方です。本研究では、脾虚湿蓄および帯脈失調の病態に基づいて適用されました。近年の研究により、WDTは脾虚湿蓄パターンの外陰腟カンジダ症患者において腟内フローラの構造を改善できることが示されており、腟内の微小生態系の調節における潜在的な役割が示唆されています10。現代薬理学の観点からは、本処方に含まれる関連薬効成分が抗炎症作用および免疫調節作用を持ち、粘膜バリアを改善して微生物の異常増殖を抑制する可能性があります。これらの効果により、腟内の局所的なホメオスタシスの回復、帯下症状の緩和、および持続的なHR-HPV感染に伴う免疫応答の低下の改善に寄与すると考えられます11。
HR-HPV感染の治療において、rhIFN-α-2bおよび一部の中薬製剤または漢方処方の役割が報告されている12,13。インターフェロンは主に局所的な抗ウイルス効果と免疫活性化を通じて作用し、一方でWDTは脾を補い、湿を除き、正気を助け、病原体を排除し、帯下を改善し、微生態を調節することを目的としている。理論的に、これら2つの組み合わせは非常に適合している。これにより、外用薬単独が腟内微生態に及ぼす悪影響を軽減し、Lactobacillusの優位性の回復を促進し、末梢Tリンパ球サブセットの不均衡を改善すると同時に、脾虚型の帯下関連症候群を緩和できる可能性がある。しかし、この見解を直接的に支持する根拠は依然として限定的である。
これに基づき、本研究では脾虚型の持続性HR-HPV感染患者を対象とし、臨床的有効性、HPVの転帰、膣内微小生態系などの観点から、WDTとrhIFN-α-2bの併用療法とrhIFN-α-2b単独療法を比較しました。これにより、HR-HPVの排除、膣内微小生態系の不均衡の是正、脾虚による帯下症状の緩和、および中西医学統合治療戦略の最適化を改善するための臨床的根拠を提供することを目的としました。
プロトコル
本研究プロトコルは、長興県婦幼保健院により審査および承認されました（承認番号：kyl1-1x-2023 (045)）。本研究は既存の臨床記録のレトロスペクティブ解析であるため、インフォームドコンセントの取得は免除されました。本プロトコルで使用した研究ツールは、材料表に記載されています。
1. 研究対象者
2024年3月から2025年9月まで、長興県婦幼保健院で治療を受けた、持続性高リスクヒトパピローマウイルス（HR-HPV）感染および脾虚証の患者の臨床データをレトロスペクティブに収集した。実際の治療計画に基づき、rhIFN-α-2b（遺伝子組換えヒトインターフェロンα-2b）治療に加えて万代湯（WDT）を服用した患者を観察群（n = 57）に、rhIFN-α-2b治療のみを受けた患者を対照群（n = 68）に割り当てた。すべての症例データは、外来の電子カルテ、臨床検査情報システム、およびその他の院内データベースから取得した。
2. 診断およびパターンの分化基準
持続性HR-HPV感染は、治療前に少なくとも3か月以上の間隔を置いて採取された2回連続の子宮頸部検体において、少なくとも1つの同一のHR-HPV遺伝子型が検出された場合と操作的に定義した。多重感染のある患者においては、両方の時点において少なくとも1つのHR-HPV遺伝子型が存在することを持続性と定義した14。患者は、異常な腟分泌物、局所的な子宮頸部の炎症所見、または子宮頸部細胞診の異常を有していてもよいが、直ちに手術、物理的治療、または腫瘍学的管理を必要とする高度子宮頸部病変または子宮頸部悪性腫瘍のある患者は除外した。
伝統中国医学（TCM）の証候分化は、「帯下病」の証候基準に従って行われた。 中国新薬の臨床研究に関する指導原則15脾虚証の診断は、主要症状である帯下量の増加、白色または淡黄色の分泌物、および水様分泌物のうち少なくとも2項目が認められ、かつ、顔色の蒼白または黄疸、肢体疲労または浮腫、食欲不振、便稀、または心窩部または肋下不快感を含む二次症状の少なくとも1項目が認められ、さらに舌診および脈診の結果が適合する場合とした。証の分類において、数値的な合計スコアによるカットオフ値は用いなかった。アウトカム評価のため、TCM症候群合計スコアを、帯下量、色、性状、顔色、肢体疲労または浮腫、食欲、便の性状、心窩部または肋下不快感の8項目で構成し、あらかじめ規定した重症度基準に従って、各項目を0〜3点でスコア化した（補足表1）、合計スコアは0～24点となり、スコアが高いほど症状が重いことを示しました。
3. 選択基準および除外基準
組み入れ基準は、18〜65歳の女性患者であり、治療前にHR-HPV陽性で持続性感染の定義を満たしていること、TCMの弁証が脾虚型帯下病に一致していること、rhIFN-α-2b単独またはWDTとrhIFN-α-2bの併用療法を受けたこと、治療前後のHPV検査、腟内微生態検査、TCM症候群スコアリング、および有効性評価のデータが少なくとも揃っていること、そして主要アウトカムの分析に十分な診療記録および追跡データがあることとした。
除外基準は、妊娠中または授乳中であること、高グレード子宮頸部上皮内病変、子宮頸がん、または即急な外科的介入を必要とするその他の子宮頸部病変があること、重度の心疾患、肝疾患、腎疾患、造血器系疾患、悪性腫瘍、または免疫不全症があること、最近免疫抑制剤、グルココルチコイド、または免疫機能に著しい影響を及ぼす可能性のあるその他の薬剤を使用したこと、治療中に有効性評価に影響を及ぼす可能性のある他の抗HPV薬、腟内微生態製剤、抗菌薬、またはその他の治療を併用していること、精神疾患により治療やフォローアップへの協力が困難であること、およびHPVの結果または臨床的有効性の判定を妨げる主要な観察指標が欠落していることとした。
4. 処置方法
対照群にはrhIFN-α-2b膣剤を投与した。就寝前に外陰部と手を洗浄し、指サックを着用して、膣剤を子宮頸管に近い後膣窩に挿入した。rhIFN-α-2bの1コースの治療は、1日おきの膣内投与を9回行う構成とした。合計27回の投与計画に基づき、3コース連続の治療を処方した。月経周期が規則的な患者は、月経終了後の3日目から投与を開始し、月経中は投与を休止した。月経周期が不規則な患者は、治療サイクルに従って投与し、月経中は休止した。閉経後の患者は、薬剤投与を受けた翌日に治療を開始した。治療期間中、患者には性交回数を減らし、コンドームを正しく使用するように指導した。3コース連続の治療後に有効性を評価した。
観察群には、上記の治療に加えてWDTを投与した。処方は、Codonopsis Radix (15 g)、Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g)、Dioscoreae Rhizoma (30 g)、Paeoniae Radix Alba (10 g)、Atractylodis Rhizoma (10 g)、Plantaginis Herba (10 g)、Schizonepetae Spica Carbonisata (5 g)、Citri Reticulatae Pericarpium (5 g)、Bupleuri Radix (10 g)、および Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g) で構成された。生薬の煎じ薬用片は、長興県婦幼保健院の外来中国薬局より提供された。1日分ずつの処方薬を飲用可能な水に30分間浸し（水位は生薬から約2–5 cm上）、沸騰後に2回煎じた。1回目の煎出時間は25分、2回目は20分とした。2回の抽出液を合わせ、最終量を400 mLに調整し、朝に200 mL、夜に200 mLを服用させた。生薬の同定、調剤重量、および処方の適合性は、病院薬局の標準作業手順書に基づき、免許を持つ中医学（TCM）薬剤師によって確認され、供給元/ロット、調製および調剤記録が保存された。1コースは14日の治療日で構成され、3コースにわたって治療を継続し、月経期間中は投与を休止した。アドヒアランスは、処方箋およびフォローアップ記録から遡及的に評価した。早期の中止記録がなく、処方された3コースすべてを完了した場合をアドヒアランスありと見なし、プロトコルで定義された月経中の休止は不遵守とは見なさなかった。いかなる早期中止も、個別の安全性の結果として記録し保存した。
5. 観察指標
- 臨床的有効性とHPVアウトカム
HR-HPV DNAの検出およびジェノタイピングは、市販のHPVジェノタイピングアッセイを用いて実施した。ポリメラーゼ連鎖反応増幅の後、フロースルーハイブリダイゼーションを行った。本アッセイでは、HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, および 81を検出する。本研究において、HR-HPVは、HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, または 68のいずれかが陽性であることと定義した。
ベースラインの子宮頸部剥離細胞検体は、初回治療コースの7日前に採取した。初回転換までの時間を決定するため、各治療コース後に約1ヶ月の間隔で追跡HPV検査を実施し、最終的な治療後検体は第3コース完了から約4週間後に採取した。過剰な頸管粘液を穏やかに除去した後、滅菌済みの頸管ブラシを子宮頸管口に挿入して5回回転させ、直ちに提供された保存液に入れた。検体には固有の患者識別子と採取日を付記し、4 °Cで保存し、48 h以内に検査した。ベースラインおよび追跡検体は、同一の検査室で、同一のアッセイ、プラットフォームおよび判定基準を用いて処理した。
各ランには、アッセイ規定の陽性および陰性コントロールとともに、内部増幅コントロールおよびビオチンハイブリダイゼーションコントロールを含め、すべての必須コントロールが有効であった場合のみ結果を認めた。内部コントロールが不合格またはハイブリダイゼーションパターンが判定不能であった検体は、再抽出および再検査を行った。再検査でも依然として無効である場合は、新しい検体を要求した。検査室は、研究期間中、National Center for Clinical LaboratoriesのHPVジェノタイピング外部精度管理プログラムに参加した。研究群の分類はデータ抽出時に遡及的に行われたため、HPV結果の判定時に検査室職員はその情報を得られないようになっていた。
治療後のHR-HPV結果は、完全陰性転換、部分的陰性転換、持続的陽性、または新規陽性HPVジェノタイプという、互いに排他的な4つのカテゴリーに分類した。多重感染患者の場合、完全転換にはベースラインのすべてのHR-HPVジェノタイプが検出不能になることが必要であり、部分的転換にはベースラインのジェノタイプのうち少なくとも1つが消失し、すべてではないことが必要であった。持続的陽性は、新規ジェノタイプが検出されずに1つ以上のベースラインジェノタイプが引き続き検出されたことを示し、追跡調査で新規のHR-HPVジェノタイプが検出された場合は、4カテゴリー解析において新規陽性カテゴリーに割り当てた。総有効率は、完全転換または部分的転換を示した患者の割合と定義した。ベースラインでHPV16および/またはHPV18が陽性であった患者については、他のHR-HPVジェノタイプが持続しているかどうかにかかわらず、対応するベースラインのHPV16/18ジェノタイプが検出不能になった場合に、HPV16/18特異的転換とした。初回HPV転換までの時間は、治療開始から、記録された最初の完全転換または部分的転換までとして算出した。 - 膣内微小生態系の物理化学的、酵素的、およびスコアリング指標
膣pH、過酸化水素、白血球エステラーゼ、シアリダーゼ、アミンテスト、および膣内清潔度を含む膣内微小生態系検査のため、治療前後で膣分泌物検体を採取した。Nugentスコア16、Dondersスコア17、および微小生態系の正常または乱れの判定についても抽出した。膣内微小生態系報告書に基づき、Lactobacillus優位性、真菌の検出、トリコモナスの検出、細菌性膣症（BV）関連異常、および混合感染を記録した。治療後のLactobacillus優位性の回復は、ベースラインでLactobacillus優位性がなかった患者において評価した。ルーチンの微小生態系検査では、種レベルの同定を行わずにLactobacillus優位性を分類し、H₂O₂産生株と非H₂O₂産生株は区別しなかった。 - 末梢免疫機能指標
治療前後で末梢静脈血を採取した。CD4+およびCD8+ T細胞の割合を、4色T細胞サブセット試薬を用いたフローサイトメトリーで測定し、CD4+/CD8+比を算出した。 - 局所的な子宮頸部の徴候および婦人科診察所見
子宮頸部円柱上皮外反、異常な子宮頸部色、子宮頸部肥大、子宮頸管ポリープまたは腫瘍様変化、および接触出血を含む局所的な子宮頸部の徴候を、婦人科診察記録から抽出した。 - 主要アウトカムの改善度
Nugentスコア、Dondersスコア、およびTCM（中医学）症候群総スコアの減少量を算出した。Lactobacillus優位性の回復は、ベースラインでLactobacillus優位性がなかった患者において評価し、微小生態系の正常化は、ルーチンの膣内微小生態系報告書における最終的な総合分類に基づいた。
6. 安全性
治療中および治療後の副作用は、外陰かゆみや外陰灼熱感などの症状を含め、診療録およびフォローアップ記録から抽出した。検査によって検出された腟内微生態の異常については、診療録またはフォローアップ記録に相応する臨床診断や症状が記載されていない限り、有害事象とは分類しなかった。
7. 統計手法
統計解析は統計ソフトを用いて行った。まず、定量的データの正規性を検定した。正規分布に従うデータは平均値 ± 標準偏差として表記し、群間比較には独立サンプル t 検定を、処置前後の群内比較には対応のある t 検定を用いた。非正規分布のデータは中央値（四分位範囲）として表記し、群間比較には Mann–Whitney U 検定を、処置前後の群内比較には Wilcoxon 符号付き順位検定を用いた。計数データは症例数とパーセンテージで表記し、群間比較には χ2 検定または Fisher の直接確率検定を用いた。順位データは順位和検定を用いて解析した。
治療と総有効率との関連における、測定されたベースラインの差に対する堅牢性を検証するため、治療群、年齢、罹患期間、BMI、ベースライン時のHPV陽性遺伝子型の数、およびベースライン時のHPV16/18ステータスを共変数とした、頑健な分散を伴う修正ポアソン回帰分析を行った。調整相対リスク（RR）および95%信頼区間（CI）を算出した。治療後のLactobacillus優位性と過酸化水素ステータスの正常性との関連については、χ2検定を用いて探索的に検証し、方向性の一貫性を評価するために治療群別のクロス集計を用いた。P < 0.05を統計的に有意とみなした。
結果
ベースライン特性の比較
治療前において、年齢、疾患経過期間、体質量指数（BMI）、月経状態、HPV感染ジェノタイプ数、その他のベースライン特性に関して、2群間で統計学的に有意な差は認められなかった（P > 0.05; 表1).
| 観察群（n=57） | 対照群（n=68） | 統計 | P値 | |
| 年齢（年） | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | t = -0.461 | 0.645 |
| 疾患期間（か月） | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | t = -0.410 | 0.682 |
| BMI（kg/m²）²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | t = -0.573 | 0.567 |
| 定期的な月経 | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| 不規則な月経 | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| 閉経 | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| 単一ジェノタイプ感染 | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| 複数の遺伝子型感染 | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| HPV16/18 陽性 | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| HPV陽性遺伝子型の数 | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | t = -0.259 | 0.796 |
| TCT 正常 | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| TCT ASC-US | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| TCT LSIL | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| ベースライン膣pH | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t = -0.489 | 0.626 |
| ベースラインCD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | t=0.441 | 0.66 |
| ベースライン時の総合中医証スコア（点） | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | t=0.309 | 0.758 |
表1：2群のベースライン特性 観察群および対照群のベースライン人口統計学的および臨床的特性。項目には年齢、疾患経過期間、体質量指数（BMI）、月経状態、HPV感染の特徴、子宮頸部細胞診所見、膣pH、CD4+/CD8+比、および全体的な中医薬証候スコアを含む。
臨床的有効性およびHPVのアウトカムの比較
治療後、観察群の総合有効率は対照群よりも高かった（89.47％） 対 72.06%; χ2 = 5.878、P = 0.015）であり、ベースライン共変量を調整した後も関連は維持された（調整後RR = 1.23、95%信頼区間 1.08–1.40、P = 0.002）。完全な陰性への転換は、それぞれ66.67％および45.59％の患者で認められたが、全体の4段階カテゴリーヘルペスウイルス（HPV）アウトカムの分布は統計学的有意差に達しなかった（χ2 = 7.406、P = 0.060）。初回のHPV変換までの時間は観察群で短かった（P = 0.028）。一方、HPV16/18特異的変換率は群間で有意な差は認められなかった（70.00％） 対 48.00％、P = 0.138； 表2）。ベースライン時のHPV16/18状態別に層別化した探索的解析では、完全なHR-HPVの陰性転換は20例中1例（5.00％）で認められた。 対 0/25（0.00％）のHPV16/18陽性患者（フィッシャー’s 精確な P = 0.444）および37/37（100.00％）で 対 31/43（72.09％）のHPV16/18陰性患者（フィッシャー’sの正確なP < 観察群および対照群ではそれぞれ0.001）。ベースライン時点で、HPV16/18陽性の感染のほとんどは複数型感染であった（それぞれ17/20および24/25）。 補足表1).
| 観察群（n=57） | 対照群（n=68） | 統計 | P値 | |
| 総合有効率 | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| 完全に負の値に変換 | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| 部分的陰性への変換 | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| 持続的な陽性 | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| 新たに陽性となったHPV型 | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| HPV16/18 陰性への転換 | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| 初回HPV転換までの時間（月、有効症例） | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | t = -2.238 | 0.028 |
表2：治療後の臨床効果およびHPVの転帰 観察群および対照群における治療後の臨床的有効性およびHPVの転帰。項目には、陰性への完全転換、陰性への部分的転換、持続的陽性、新たに陽性となったHPV型、総有効率、HPV16/18型特異的転換、および初回のHPV転換までの期間を含む。4つのHPV転帰カテゴリ全体の比較は以下の通りであった。 χ2 = 7.406、P = 0.060。
膣内微小生態系の物理化学的および酵素学的指標の比較
治療前には、2群間で膣の微小生態学的検査結果に差は認められなかった（P＜0.05）。 > 0.05）。治療後、観察群の膣pHは対照群よりも低かった（P < 0.001）、また観察群では膣のpH低下がより顕著であった（P = 0.004）。さらに、正常な過酸化水素産生状態の割合および膣清浄度グレードIの比率も–観察群では対照群に比べてIIの値が高かった（それぞれP = 0.015およびP = 0.007）のに対し、白血球エステラーゼ陽性およびアミンテスト陽性は低かった（それぞれP = 0.022およびP = 0.026）。両群間のシアリダーゼ陽性率の差は統計学的に有意ではなかった（P = 0.055； 表3).
| 観察群（n=57） | 対照群（n=68） | 統計 | P値 | |
| 膣pH（治療前） | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t = -0.489 | 0.626 |
| 膣内pH（治療後） | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | t = -4.150 | <0.001 |
| 膣pHの低下 | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | t=2.906 | 0.004 |
| 通常の過酸化水素（処理前） | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| 通常の過酸化水素（処理後） | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| 白血球エステラーゼ陽性（治療前） | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| 白血球エステラーゼ陽性（治療後） | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| シアルイダーゼ陽性（処理前） | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| シアルイダーゼ陽性（処理後） | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| アミン検査陽性（治療前） | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| アミン検査陽性（処置後） | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| 膣清潔度グレードI-II（治療前） | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| 膣の清潔度グレードI-II（治療後） | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
表3：治療前後の膣の物理化学的および酵素指標 観察群および対照群における治療前後での膣内pH、過酸化水素産生状態、白血球エステラーゼ陽性、シアルダーゼ陽性、アミンテスト陽性、および膣清潔度分類の比較
膣内フローラと病原性微生物検出の比較
治療後、ラクトバチルスの優勢は対照群に比べて観察群でより頻繁に認められた（P = 0.008）。一方、真菌の検出、細菌性膣症（BV）関連の異常、および混合感染はより頻度が低かった（P < 0.05）。トリコモナスの検出率は群間で差がなかった（P = 0.500； 表4）。すべての患者において、Lactobacillusが優勢であった場合の正常な治療後過酸化水素状態の頻度は、優勢でなかった場合よりも高かった（62/81［76.54％］ 対 18/44 [40.91%]; χ2 = 15.714、P < 0.001）。観察群でも同様の傾向が観察された（84.09％） 対 46.15％）および対照群（67.57％） 対 38.71%).
| 観察群（n=57） | 対照群（n=68） | 統計 | P値 | |
| ラクトバチルス優勢（治療前） | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| ラクトバチルス優勢（治療後） | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| 真菌検出（治療前） | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| 真菌検出（処理後） | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| トリコモナス検出（治療前） | 2 (3.51) | 3 (4.41) | フィッシャー | 1 |
| トリコモナス検出（治療後） | 0 (0.00) | 2 (2.94) | フィッシャー | 0.5 |
| BV関連異常（治療前） | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| BV関連異常（治療後） | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| 混合感染（治療前） | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| 混合感染（治療後） | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
表4：治療前後の膣内細菌叢および微生物検出状況 観察群および対照群における治療前後でのLactobacillus優勢状態、真菌検出、トリコモナス検出、細菌性膣炎関連異常および混合感染の比較
末梢T細胞サブセット指標の比較
処置前には、T細胞サブセットの測定値について群間差は認められなかった（P > 0.05）。治療後、観察群では対照群と比較してCD4+ T細胞の割合が高かった（P = 0.006）、CD8+ T細胞の割合は低かった（P = 0.024）、そしてCD4+/CD8+比は高かった（P < 0.001）。CD4+ T細胞の増加、CD8+ T細胞の減少、およびCD4+/CD8+比の上昇も、観察群でより顕著であった（P < 0.001、P = 0.004、およびP < 0.001 である。 図1).
図1：治療前後における末梢T細胞サブセットの測定。（A） 治療前後のCD4+ T細胞の割合およびそれに対応する増加率 （B） 治療前後のCD8+ T細胞の割合およびそれに対応する減少率 （C） 治療前後のCD4+/CD8+比およびその増加量。CD4+およびCD8+ T細胞の変化はパーセンテージポイントで示されるのに対し、CD4+/CD8+比の変化は無次元量である。#P < 0.05 対 対応する前処理前の値； &P < 0.05 対 観察群 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
局所頸管徴候と婦人科診察所見の比較
治療後、観察群における異常な子宮頸部色調および接触性出血の発生率は、対照群よりも低かった（それぞれP = 0.015およびP = 0.038）。子宮頸部円柱上皮外転、子宮頸部肥大、および子宮頸部ポリープ／腫瘍様変化に関しては、群間差は認められなかった（P > 0.05; 表5).
| 観察群（n=57） | 対照群（n=68） | 統計 | P値 | |
| 子宮頸管円柱上皮外転（治療前） | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| 子宮頸管円柱上皮外反（治療後） | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| 異常な子宮頸部の色（治療前） | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| 異常な子宮頸部の色（治療後） | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| 子宮頸部肥大（治療前） | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| 子宮頸部肥大（治療後） | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| 子宮頸部ポリープ／腫瘍様変化（治療前） | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| 子宮頸管ポリープ／腫瘍様変化（治療後） | 3 (5.26) | 5 (7.35) | フィッシャー | 0.726 |
| 接触出血（治療前） | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| 治療後の接触出血 | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
表5：治療前後の局所頸部検査所見 観察群および対照群における治療前後での子宮頸管円柱上皮外転、異常な子宮頸部色調、子宮頸部肥大、子宮頸部ポリープまたは腫瘍様変化、および接触性出血の比較
主要な転帰における改善の程度の比較
観察群におけるヌーゲントスコア、ドンダーススコア、および全中医証候スコアの低下は、対照群に比べてより大きかった（いずれもP＜0.05）。 < 0.001）。観察群におけるラクトバチルス優勢の回復率および微小生態学的正常化率もまた高かった（81.08％） 対 58.70％、P = 0.029；70.18％ 対 50.00％、P = 0.022； 表6).
| 観察群（n=57） | 対照群（n=68） | 統計 | P値 | |
| Nugentスコアの低下（点） | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | t=3.628 | <0.001 |
| ドンダーススコアの低下（点） | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | t=4.056 | <0.001 |
| 総中医証候スコアの低下（点） | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | t=4.865 | <0.001 |
| ラクトバチルス優勢の回復 | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| 微生物叢の正常化 | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
表6：追加の変化スコアおよび微小生態学的正規化結果。 観察群と対照群におけるヌージェントスコア、ドンダーススコア、および伝統的中国医学症候総合スコアの低下の比較、ならびにラクトバチルス優勢の回復および微生物叢の正常化の比較。
安全性と副作用
治療中、観察群では57例中15例（26.32％）、対照群では68例中29例（42.65％）に有害事象が記録された。群間の差は統計学的有意差には至らなかった（P = 0.057）。膣分泌物増加、外陰腟カンジダ症、細菌性膣症は観察群でそれぞれ有意に少ない頻度で記録された（P = 0.040、P = 0.034、P = 0.049）。一方、胃腸管不快感は観察群で数値的に頻度が高かった（12.28％） 対 2.94％；フィッシャー’s 厳密な P = 0.078）。これらの個別の比較を、全体的な安全性の優位性の証拠と解釈してはならない（表7).
| 有害反応／安全性指標 | 観察群（n=57） | 対照群（n=68） | 統計 | P値 |
| 膣のかゆみ | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| 膣の灼熱感 | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| 下腹部膨満 | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| 膣分泌物の増加 | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| 異常子宮出血 | 1 (1.75) | 3 (4.41) | フィッシャー | 0.625 |
| 外陰腟カンジダ症 | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| 細菌性膣炎 | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| 胃腸の不快感 | 7 (12.28) | 2 (2.94) | フィッシャー | 0.078 |
| 治療の中止 | 1 (1.75) | 4 (5.88) | フィッシャー | 0.375 |
| 総合的な有害反応 | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
表7：治療中の記録された有害事象。 観察群と対照群における記録された有害事象の比較（膣のかゆみ、膣の灼熱感、下腹部膨満感、膣分泌物の増加、異常な膣出血、外陰腟カンジダ症、細菌性膣炎、胃腸不快感、治療の中止、および全有害反応を含む）。
データの可用性
この研究の結論を裏付ける、個人を特定できない参加者レベルの生データは、以下のとおり提供されている。 補足ファイル1.
補足表1：漢方医学症候スコアの評価基準
漢方症候総合スコアに含まれる8項目の評価基準。各項目は0から採点される–症状の重症度に基づく3点評価であり、スコアが高いほど重症度が高くなる。 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足表2：ベースライン時のHPV16/18状態別に層別化した探索的HPVアウトカム
ベースライン時のHPV16/18状態に応じたHPVの転帰についての探索的比較。HPV16/18陰性の患者では、検出法に含まれる他の高リスク型HPV（HR-HPV）の1つ以上の遺伝子型による感染が認められた。個々の16/18以外の遺伝子型のラベルは、個人情報保護のため匿名化された解析データセットには保存されていないため、個々の16/18以外の遺伝子型ごとの型特異的消失率の推定値は再構築されなかった。これらの解析は探索的である。 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
補足ファイル1：プロトコルの個人識別情報を削除した参加者レベルの生データ。 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
ディスカッション
この回顧的研究により、WDTとrhIFN-α-2bの併用は、rhIFN-α-2b単独療法と比較して、HPV関連および日常的な膣内微小生態学的アウトカムにおいてより良好な結果と関連し、末梢 T細胞サブセットの測定値にも差が見られた一方で、記録された有害事象の全体的な発生率に群間での有意な差は認められなかった。これらの知見は、補助療法としてのWDTのさらなる前向き評価を正当化するものであるが、非ランダム化設計およびアウトカムの回顧的確認という点に留意して解釈されるべきである。
ウイルス学的観点からは、総有効率が高く、初回陰性化までの時間が短かった点で観察群が有利であったが、4つのカテゴリーによるHPV転帰の全体的な分布に統計的な差は認められなかった。調整後の感度分析でも総有効率に関して同様の関連が示されたが、レトロスペクティブな設計であるため因果関係は立証されていない。これは、局所抗ウイルス治療としてのrhIFN-α-2bに臨床的価値があること、また子宮頸部HPV感染症または関連病変に対する中薬とrhIFN-α-2bの併用療法に関する研究において、HPVの消失および免疫関連指標に潜在的な利益があることが示唆されているためであると考えられる18,19。しかし、持続性HR-HPV感染の消失は、局所抗ウイルス療法のみに依存するのではなく、宿主の免疫状態、子宮頸部および腟の局所炎症、および微小生態系の安定性にも影響される20。標準的なインターフェロン治療を行ったとしても、局所バリアの機能不全、慢性炎症、または細胞性免疫応答の不足により、陰性化が遅延したり、陽性が持続したりする場合がある21。WDTの併用は、「脾虚湿聚」を改善し、異常な白帯下を減少させ、局所の炎症性刺激を軽減することで、インターフェロンが作用する局所環境を改善する可能性がある。先行研究では、中薬とインターフェロンの併用によりHR-HPV感染症治療の臨床的有効性が向上し、異常な腟分泌物および関連症状が改善することが報告されており22,23、これは本研究の結果と一致している。HPV16/18特異的な陰性化率は、数値上は対照群よりも観察群で高かったが、統計的な有意差は認められなかった。HPV16/18陽性患者の多くはベースラインで複数型の感染を有していたため、このサブグループにおける完全なHR-HPV陰性化は、HPV16/18のみならず、併存する遺伝子型の消失にも依存していた。探索的なHPV16/18陰性サブグループでは、観察群で完全なHR-HPV陰性化が多く認められた。しかし、本研究は遺伝子型別の比較を行うための十分な検出力を備えておらず、交互作用分析も事前に規定されていなかったほか、匿名化された分析データセットにおいて個別の非16/18遺伝子型のラベルが利用できなかった。したがって、これらのサブグループにおける結果は慎重に解釈されるべきであり、HPV遺伝子型による有効性の差を立証するものではない。
腟内微生態の結果においても、観察群では治療後にさらなる改善が認められました。腟内Lactobacillusは腟内微生態の恒常性を維持する重要な構成要素であり、乳酸、過酸化水素、および抗菌物質を産生することで酸性環境の維持に寄与し、それによって日和性病原体の過剰な増殖を制限します24。pHの上昇、あるいはLactobacillusの減少や機能喪失が起こると、局所のバリア機能が弱まり、細菌性腟症（BV）関連菌叢、真菌感染症、および混合感染のリスクが高まります。これはHPVの持続感染を促進する条件となる可能性もあります25。Lactobacillusの優位性と正常な過酸化水素状態との関連性は、両治療群で一貫しており、これらのルーチン微生態指標間の内部的な関係を支持しています。しかし、本アッセイではLactobacillusの種や株特異的なH₂O₂産生を特定していないため、これらの結果で特定の防御的Lactobacillusコミュニティの回復を実証することはできません。腟炎および局所的な腟症状に対するWDT介入の研究では、腟症状の改善と局所環境の調節が示されており26、これは本研究で観察されたLactobacillusの優位性の回復および微生態の改善と一致しています。それにもかかわらず、シアリダーゼ陽性率は低下傾向を示したものの、その差は統計的有意性に達しませんでした。これは、BVの重症度、サンプリングの時点、および検出方法の感度に関連している可能性があります。
末梢 T 細胞サブセットの変化は、抗 HPV 免疫の増強を示す直接的な証拠としてではなく、全身的な免疫組成の変化として解釈されるべきである。観察群では、治療後に CD4+/CD8+ 比が高くなり、末梢 CD8+ T 細胞の割合がより大きく減少したことが示されたが、細胞傷害性 CD8+ T 細胞は抗ウイルス応答において重要であり、末梢での割合の低下が本質的に有益であるとは限らない。HPV 特異的な T 細胞機能および子宮頸管・膣粘膜免疫は測定されていないため、これらの末梢での変化と局所的なウイルス排除との関係は不明なままである。したがって、ウイルス学的指標と末梢免疫指標の並行した変化は、因果関係のある免疫メカニズムの証拠ではなく、仮説を生成するものと見なされるべきである。観察群において記録された有害事象の全体的な発生率が数値的に低かったが、これは統計的に有意ではなく、WDT の保護効果として解釈すべきではない。いくつかの局所的な膣内事象の頻度が低かったことは、日常的な微生態学的所見と方向性が一致していた一方で、胃腸不快感は観察群で数値的に頻度が高かった。しかし、有害事象の確認は回顧的な臨床記録に基づいていたため、軽微または一過性の事象の記録漏れや、記録方法の相違を排除することはできない。安全性プロファイルを明確にするには、事前に定義された有害事象サーベイランスを伴う前向き研究が必要である。
測定されたベースライン特性は同等であり、感度分析において記録されたベースライン共変量で調整を行ったが、性交頻度、避妊方法、パートナーのHPV感染状況、反復性腟炎の既往、喫煙、アルコール摂取、およびその他のライフスタイル要因は、遡及的記録において一貫して得られなかったため、調整することができなかった。したがって、残留交絡の可能性が残っており、観察された群間での関連性は、治療による因果的な効果として解釈すべきではない。加えて、匿名化された解析データセットには個別のnon-16/18遺伝子型のラベルが保持されていなかったため、より詳細な型別の消失および持続性の解析が制限された。追跡期間は比較的短く、長期的なHPV陰性の持続、再発率、または子宮頸部病変の進行を評価するには不十分であった。これらの知見をさらに検証するためには、追跡期間を延長した前向きで多施設共同の大規模サンプル研究が必要である。
結論：
持続性HR-HPV感染症かつ脾虚型の患者において、WDTとrhIFN-α-2bの併用療法は、rhIFN-α-2b単独療法よりも、HPV関連指標、膣内微生態、末梢T細胞サブセット、および症状の転帰において良好な結果を示した。記録された有害事象の全体的な発生率に、群間での有意な差は見られなかった。治療の割り付けが非ランダムであり、いくつかの潜在的な交絡因子が不明であるため、これらの知見は相関関係として解釈されるべきであり、今後の前向き研究による確認が必要である。
開示事項
著者は利益相反がないことを宣言します。
謝辞
本研究は、湖州市科学技術局（助成金番号 2023GY58）の支援を受けて実施されました。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 21 HPV GenoArray 診断キット | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBGA-21PKG | 複数の臨床ロット、研究室記録にて追跡可能 |
| BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC 試薬 | BD Biosciences | Cat. No. 340499 | 複数の臨床ロット、研究室記録にて追跡可能 |
| 高速核酸分子ハイブリダイゼーション装置 | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HMM-2 | 装置モデル |
| 女性用サンプル採取キット | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBCK-F | 子宮頸部剥離細胞採取用 |
| フローサイトメーター | Mindray, Shenzhen, China | BriCyte E6 | 装置モデル |
| HPV DNA増幅解析装置 | Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., Hangzhou, China | TC-96/G/H6 | 装置モデル |
| 遺伝子組換えヒトインターフェロン α-2b 膣坐剤 | Changchun Institute of Biological Products Co., Ltd. | 500,000 IU/piece | 国家医薬品承認番号 S19991019、複数の臨床ロット、薬局記録にて追跡可能 |
参考文献
- Hewavisenti RV, Arena J, Ahlenstiel CL, Sasson SC. Human papillomavirus in the setting of immunodeficiency: Pathogenesis and the emergence of next-generation therapies to reduce the high associated cancer risk. Front Immunol. 2023;14:1112513. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112513
- Singh D, et al. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob Health. 2023;11(2):e197-e206.
- Basukala O, Banks L. The Not-So-Good, the Bad and the Ugly: HPV E5, E6 and E7 Oncoproteins in the Orchestration of Carcinogenesis. Viruses. 2021;13(10):1511. doi: 10.3390/v13101511
- Dalskov L, Gad HH, Hartmann R. Viral recognition and the antiviral interferon response. EMBO J. 2023;42(14):e112907. doi: 10.15252/embj.2022112907
- Tang Y, Tong Q, Dai N, Xu C. Evaluation of the clinical efficacy of vaginal treatment options for persistent high-risk human papillomavirus infection after excisional treatment of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Virol J. 2023;20(1):47. doi: 10.1186/s12985-023-01997-3
- Sharifian K, Shoja Z, Jalilvand S. The interplay between human papillomavirus and vaginal microbiota in cervical cancer development. Virol J. 2023;20(1):73. doi: 10.1186/s12985-023-02035-2
- Zeng M, et al. Roles of vaginal flora in human papillomavirus infection, virus persistence and clearance. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:1036869. doi: 10.3389/fcimb.2022.1036869
- Bautista J, Altamirano-Colina A, López-Cortés A. The vaginal microbiome in HPV persistence and cervical cancer progression. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1634251. doi: 10.3389/fcimb.2025.1634251
- Ding W, Li X, Ji B, Wang Z. Functions of Traditional Chinese Medicine Combined with Recombinant Human Interferon α2b in Cervical Intraepithelial Neoplasias Patients. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6881720. doi: 10.1155/2021/6881720
- Han Y, Shen S, Fu J, Ren Q. Mechanisms of Wandai Decoction in Improving Vaginal Flora of Vulvovaginal Candidiasis of the Spleen Deficiency and Excessive Dampness Type: A Study Based on Metagenomics and Metabolomics. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2025;56(1):68-73.
- You H, et al. Modulation of metabolic pathways and EndMT inhibition by a traditional Chinese herbal formula in the treatment of high-risk infections. Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1497965. doi: 10.3389/fcimb.2024.1497965
- He C, et al. Meta-analysis of the effect and safety of recombinant human interferon α-2b combined with Baofukang suppository in the treatment of HPV infection. Am J Transl Res. 2022;14(11):7632-7642.
- Wang ZZ, et al. Traditional Chinese Medicine Erhuang Suppository for Treatment of Persistent High-risk Human Papillomavirus Infection and Its Impact on Transcriptome of Uterine Cervix. Curr Med Sci. 2024;44(4):841-853.
- Perkins RB, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines: Updates Through 2023. J Low Genit Tract Dis. 2024;28(1):3-6.
- Xiaoyu Z. Guiding principles for clinical research of new Chinese medicine. China Medical Science and Technology Press; 2002.
- Theiler T, et al. Bacterial vaginosis in pregnant women: A comparison of the Nugent Score with a multiplex PCR. Diagn Microbiol Infect Dis. 2024;110(1):116403. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116403
- Zeng Z, et al. Characteristics and potential diagnostic ability of vaginal microflora in patients with aerobic vaginitis using 16S Ribosomal RNA sequencing. Diagn Microbiol Infect Dis. 2023;105(1):115806. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2022.115806
- Zhang S, Huang X, Liu X. Clinical efficacy of recombinant human interferon α-2b gel combined with LEEP conization in treating cervical intraepithelial neoplasia with comorbid high-risk HPV infection. Am J Transl Res. 2024;16(10):5649-5658.
- Ma K, et al. Network Meta-analysis of Chinese patent medicines combined with recombinant human interferon α-2b in treatment of cervical human papillomavirus infections. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2024;49(24):6784-6802.
- Schellekens HCJ, et al. Vaginal Microbiota and Local Immunity in HPV-Induced High-Grade Cervical Dysplasia: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4321. doi: 10.3390/ijms26094321
- Lv Z, et al. Outcomes and associated factors of cervical human papillomavirus infection among 608 women in Shenzhen, China, 2018-2023. Front Public Health. 2024;12:1523839. doi: 10.3389/fpubh.2024.1523839
- Li X, et al. Jiawei Ermiao Granules (JWEMGs) clear persistent HR-HPV infection though improving vaginal microecology. J Ethnopharmacol. 2025;341:119342. doi: 10.1016/j.jep.2024.119342
- He N, et al. Clinical efficacy analysis of the Chinese medicine Paiteling applied to human papillomavirus infection: A retrospective study. PLoS One. 2024;19(12):e0315376. doi: 10.1371/journal.pone.0315376
- France M, et al. Towards a deeper understanding of the vaginal microbiota. Nat Microbiol. 2022;7(3):367-378.
- Frąszczak K, Barczyński B, Kondracka A. Does Lactobacillus Exert a Protective Effect on the Development of Cervical and Endometrial Cancer in Women? Cancers (Basel). 2022;14(19):4723. doi: 10.3390/cancers14194723
- Wu Y, Tang L. Efficacy Analysis of Wandai Decoction Combined with Traditional Chinese Medicine Fumigation and Washing in Patients with Chronic Vaginitis After Sintilimab Treatment for Small Cell Lung Cancer. Altern Ther Health Med. 2023;29(6):268-273.