この前向きコホート研究では、熱傷、慢性潰瘍、および手部の再建術後創におけるデジタル創傷特性、サーモグラフィ、および局所炎症マーカーを評価しました。マルチモーダルモデルは、内部検証において緩やかな識別能を示しましたが、臨床的評価に対する有意な改善は見られず、探索的なリスク層別化にのみ有用であり、臨床応用には外部検証が必要であることが示唆されました。
研究記事
火傷、潰瘍および手外科再建における治癒遅延の早期デジタル・炎症マーカー：前向きコホート研究
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2026年9月11日
この記事について
サマリー
要約
治癒遅延の評価方法は、火傷、慢性潰瘍、および手の軟部組織再建創で異なりますが、これらの患者は多くの場合、同一の創傷治療部門で管理されています。この前向き単一施設コホート研究では、標準化されたデジタル創傷特徴、サーモグラフィー、および局所炎症マーカーを、これら3つのカテゴリーにおける早期治癒遅延リスク評価に加えることで有用性が向上するかを評価しました。2024年1月1日から2025年12月31日までに登録された成人を対象に、ベースラインでの創傷写真撮影、熱画像撮影、および創傷浸出液のサンプリングを実施しました。治癒遅延は、事前に規定された創傷型別の基準を用いて定義されました。臨床モデル、デジタル特徴モデル、炎症マーカーモデル、ベースライン複合モデル、および7日目の更新モデルを構築し、各モデルに創傷型を強制的に組み込み、10個のブートストラップサンプルを用いて内部検証を行いました。168名の患者（火傷57名、慢性潰瘍70名、手の軟部組織再建創41名）のうち、59名（35.1%）が治癒遅延基準を満たしました。治癒遅延した創傷は、より深く、スラフや壊死組織が多く、浸出液スコアと創傷参照温度差が高く、インターロイキン-6 (IL-6) 濃度が高い傾向にありました。その他のいくつかの差については、精度が不十分でした。見かけ上のAUCは、臨床モデルで0.691、ベースライン複合モデルで0.717、早期更新モデルで0.715でした。対応する楽観度補正後のAUCは、それぞれ0.632、0.60、0.649でした。ベースライン複合モデルは、臨床モデルと比較して識別能を有意に向上させず（ΔAUC 0.026; DeLong p = 0.40）、また、7日目の面積減少率を加えてもベースライン複合モデルの改善は見られませんでした（ΔAUC -0.02; p = 0.62）。したがって、これらのモデルは臨床的な実用レベルにあるというよりは、内部検証において控えめな性能を示しました。現時点では、主に早期リスク層別化のための仮説生成フレームワークとして機能します。実装には、独立した外部検証および前向きな影響評価が必要です。
概要
創傷治癒の遅延は、火傷、慢性潰瘍、および術後の軟部組織再建において、依然として臨床的な課題となっています。これらの疾患は、原因や治癒までの想定期間が異なりますが、三次創傷ケアサービスでは、どの創傷に対してより綿密なモニタリング、早期の専門医による診察、または評価の段階的な強化が必要かという、共通の初期的な運用的判断を下さなければならないことが多々あります。火傷では適時な切除や植皮が必要となる場合があり1,2、慢性潰瘍は血流、圧迫、ニューロパチー、感染、および代謝因子の相互作用を反映しており3,4、再建創では離開、感染、または皮弁・移植片の不全によって治癒が失敗することがあります。統合モデルが臨床的に意義を持つのは、創傷の種類が明示的に保持され、不均一性が想定として排除されるのではなく、適切に評価された場合に限られます。
慢性潰瘍は、性質は異なるものの同様に困難な問題をもたらします。これらの創傷は、血流不全、感染、ニューロパチー、圧迫、浮腫、代謝性疾患、または過剰な局所炎症によって遷延することが多くあります。大規模な慢性創傷モデリングにより、面積、深さ、期間、部位、および病因といった創傷レベルの因子が、治癒予測に大きく寄与することが示されています3。糖尿病性足潰瘍においては、創傷面積の早期の割合変化がその後の完全治癒を予測することが示されており、4週間での面積減少が、標準的な治療のみでは治癒しにくい創傷を特定するための実用的な指標となります4。しかし、創傷が反応しているか判断するまで数週間待つことは、感染、組織喪失、または再建不全のリスクが高い創傷にとっては遅すぎる可能性があります。
デジタル創傷アセスメントは、早期評価をより客観的に行うための手法を提供します。標準化された創傷写真撮影と校正済みプランニメトリ（面積測定）を用いることで、視覚的な推定のみよりも一貫して創傷面積や表面の変化を定量化できます5。また、画像ベースの測定により、スラフ（壊死組織の剥離物）の割合、壊死組織、紅斑、滲出液に関連する外観、およびテクスチャーの不均一性など、創傷床のさらなる特徴を抽出することが可能です。スマートフォンベースおよびImageJベースのデジタル測定法は、臨床および準臨床的な環境において、創傷面積評価のための実用的なツールとして評価が進んでいます6。しかし、多くの日常的な創傷アセスメントは依然として面積の減少のみに依存しており、閉鎖遅延に先立つ早期の組織質の変化を見逃す可能性があります。
サーマルイメージングは、創傷評価におけるもう一つの非侵襲的な視点を提供します。局所的な温度変化は、創傷の種類やタイミングに応じて、炎症活動、血流の変化、細菌負荷、または組織ストレスを反映している可能性があります。静脈性下腿潰瘍の治癒経過を予測するためにサーマルテクスチャ解析が検討されており、熱的な不均一性が創傷サイズ以上の予後情報を含んでいる可能性が示唆されています7。最近のレビューでは、ポイントオブケア・サーモグラフィが、単独の診断テストとしてではなく、臨床的特徴や画像的特徴と併せて解釈される場合に、創傷モニタリングの有望な補助手段となることが述べられています8。したがって、不均一な創傷集団において、サーマル評価は従来の写真では見えない生理学的信号を捉えるのに役立つ可能性があります。
病因は異なるものの、これら3つの創傷カテゴリーは、組織負荷、炎症活性化、マトリックス代謝回転、局所血流、および創傷面積の早期変化という、修復に関連する測定可能なプロセスを共有しています。創傷滲出液中のサイトカインは局所的な組織反応を反映し9,10、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）はプロテアーゼ活性および細胞外マトリックスの分解を反映し、糖尿病性足潰瘍の治癒不良との関連が報告されています1。これらの共通ドメインは、共通モデルを検証するための生物学的根拠となりますが、予測因子の効果がすべての創傷カテゴリーにおいて同一であることを立証するものではありません。
既報の研究の多くは、単一の創傷タイプまたは単一の測定領域に焦点を当てていますが、複合創傷クリニックでは、共通の画像診断装置と共通のアセスメントワークフローが使用されています。したがって、プールモデル（統合モデル）はワークフローの断片化を軽減できる可能性がありますが、その臨床的価値は、透明性のあるモデル仕様、内部妥当性確認、キャリブレーション、および明確なサブグループ評価に依存します12。治癒までのタイムラインは相互に代替可能ではないため、創傷タイプ別の転帰および相互作用解析が不可欠な安全策となります。
組織修復における生理学的プロセスは共通していますが、日常的な臨床現場において、多様な創傷集団にわたるマルチモーダル評価を統合することには依然として課題が残っています。私たちは、初期の臨床的、デジタル的、熱的、および炎症的特徴を組み合わせ、創傷タイプで調整した新しいプールモデルを用いることで、病因の異質性を明示的に保持しつつ、標準的な臨床評価のみの場合と比較して治癒遅延の早期予測を改善できるという仮説を立てました。したがって、本研究の主な目的は、これらの初期特徴と治癒遅延との関連性を評価し、事前に規定した臨床モデルとマルチモーダルモデルを比較することでした。また、解析では、各創傷カテゴリー内でのパフォーマンス、創傷タイプと予測因子の相互作用、およびベースライン後の治療への曝露に対する感度についても評価しました。単一施設での開発デザインであるため、すべてのパフォーマンス推定値は実装可能なものではなく、探索的かつ内部検証されたものとして検討されました。外部検証されれば、このフレームワークは、高リスクの創傷を早期に専門医による介入へとトリアージし、混合創傷診療サービスにおけるリソース配分を最適化することで、最終的に臨床的な意思決定に影響を与える可能性があります。
プロトコル
本研究は、開始前に北部戦区总医院の倫理委員会によって審査および承認されました（承認番号：Y(2023)455、承認日：2023年11月11日）。本研究は厳格に観察的かつ非介入的であったため、倫理委員会は書面によるインフォームドコンセントの必要性を免除しました。臨床記録、創傷写真、熱画像、創傷浸出液またはスワブ検体、およびバイオマーカーデータは匿名化され、固有の研究識別子でコード化されました。再識別キーは別途保管され、権限を持つ研究担当者のみがアクセス可能でした。使用したすべての試薬、機器、サーマルカメラのモデル、およびソフトウェア名/バージョン/RRIDの詳細は、材料表に記載されています。
研究デザインおよび設定
この前向き観察コホート研究は、2024年1月1日から2025年12月31日まで、三次教育病院の焼傷・形成外科および手外科ユニットにおいて実施されました。焼傷創、慢性潰瘍、または手の軟部組織再建術後の創を有する成人患者を、初回創傷評価時または手術後48時間以内に連続的にスクリーニングしました。報告は、疫学における観察研究の報告に関するガイドライン（STROBE）の推奨事項に従いました13。スクリーニング、登録、ベースライン評価、フォローアップ、および分析の経路を図1に示します。
2024年1月1日から2025年12月31日までの間に、火傷創、慢性潰瘍、または手の軟組織再建術後の創傷を有する計196人の患者をスクリーニングした。28人の患者（適格基準を満たさなかった12人、ベースラインの画像診断が不完全であった6人、利用可能な浸出液またはスワブ検体が不足していた5人、フォローアップを拒否した5人）を除外した後、168人の患者を登録し、火傷創、慢性潰瘍、または手の軟組織再建術後の創傷に分類した。登録されたすべての患者に対し、ベースラインで標準化された創傷写真撮影、サーモグラフィ撮影、および創傷浸出液バイオマーカーのサンプリングを行い、その後、7日目、14日目、21日目、28日目/4週目、および12週目に予定された評価を実施した。最終的な判定により、解析のために患者を早期治癒群と治癒遅延群に分類した。ここで治癒遅延とは、広義に、創傷の種類ごとの閉鎖マイルストーンを達成できなかった場合、または予定外の手術介入が必要となった場合と定義した。
参加者
患者の適格基準は、年齢が18～85歳であり、測定可能な創底を持つ臨床的に特定可能な標的創瘍が1箇所あり、少なくとも4週間のフォローアップを完了することが見込まれることとした。創傷カテゴリーは、熱傷、慢性潰瘍、および手の軟組織再建創の3種類とした。これらの生物学的に異なる病因を統合したのは、混合創傷を扱う三次救急サービスの運用の実態を反映し、組織修復の共通の測定可能領域を把握するためであり、病因の不均一性については、事前に規定したサブグループ解析および相互作用解析（統計解析のセクションに詳述）を通じて明確に対処した。熱傷には、保存的ドレッシング、段階的デブリドマン、または臨床的に必要な場合の植皮によって管理される表在性部分層熱傷、深在性部分層熱傷、および全層熱傷を含めた。慢性潰瘍には、糖尿病性足潰瘍、静脈性下肢潰瘍、褥瘡、および4週間以上持続する外傷性難治性潰瘍を含めた。手の軟組織再建創には、局所皮弁移植、皮膚移植、腱露出創の被覆、または軟組織欠損の再建後の創傷を含めた。
悪性潰瘍、活動性の全身性自己免疫疾患、過去30日以内の全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制療法、過去3カ月以内の化学療法、緊急再血管化術を必要とする重度の末梢動脈疾患、ベースライン時の創傷画像が不完全な例、創傷滲出液または創傷スワブ検体が採取できなかった例、あるいは初回のアウトカム評価前に追跡不能となった例は、患者から除外した。
複数の創傷を有する患者については、ベースラインの画像撮影前に1つのターゲット創傷を選択した。ターゲット創傷は、面積が最大であるか、組織への浸潤が最も深いか、または閉鎖遅延に対する臨床的な懸念が最も高い創傷と定義した。研究期間を通じて、同一のターゲット創傷を追跡調査した。
研究タイムラインおよび評価スケジュール
ベースライン評価をT0と定義した。火傷および慢性潰瘍患者において、T0は登録後の最初の標準化された創傷評価とした。手部軟部組織再建術の患者において、T0は、可能な限り日常的なドレッシング材の交換前である術後1日から3日目と定義した。
フォローアップ評価は、7 ± 2日、14 ± 3日、火傷の再上皮化評価のための21 ± 2日、28 ± 5日、および12 ± 7週に実施した。火傷創は21日目に再上皮化について評価した。慢性潰瘍は、4週目に早期の面積減少を、12週までに完全閉鎖を評価した。手指再建創は、術後28日目までに、安定した閉鎖、創傷離開、皮弁または移植片の不全、感染、および予定外の修正手術について評価した。固定の評価スケジュールを表1に示す。
標準化された創傷写真撮影およびデジタル創傷測定
創傷写真は、48メガピクセルのメインカメラを搭載した市販のスマートフォンを使用し、創傷面から垂直に約30 cm上の位置から撮影した。2 cmの滅菌使い捨て定規とカラー校正カードを、滅菌領域外の創傷面に配置した。フラッシュはオフにし、固定された臨床用照明を使用し、画像解像度は少なくとも3024 pixels × 4032 pixelsとした。モーションブラーがあるもの、創傷の境界が不完全なもの、過度な光沢があるもの、定規やカラーカードが欠けているもの、または角度が約15°を超えている画像については、ドレッシング材を貼付する前に再撮影を行った。
画像の前処理は、オープンソースの画像解析ソフトウェアを用いて行われた。画像は共通の向きに回転させ、対象となる創傷および周囲の参照皮膚に合わせてクロッピングし、2 cmの定規を用いてスケール調整を行った。組織のセグメンテーション前に、カラーキャリブレーションカードのニュートラルパッチを用いて色を正規化した。写真の関心領域（ROI）は、定規、創縁のランドマーク、および保存済みのポリゴンマスクを用いて、各訪問間で整合させた。創傷の縁取りは、治癒状態を知らされていない2名の習熟した評価者が独立して行った。面積の推定値に10%以上の差がある場合は、3人目の評価者が測定を繰り返し、最も近い2つの推定値の平均を採用した14。ベースラインのデジタル指標は、創傷面積、周囲長、円形度、腐骨・壊死組織（slough）の割合、壊死組織の割合、紅斑指数、滲出液スコア、およびテクスチャエントロピーで構成された。腐骨・壊死組織および壊死組織のセグメンテーションは、色の正規化後、画像解析ソフトウェアのHue–Saturation–Brightness（色相・彩度・明度）カラーしきい値ツールを用いて行われた。しきい値は、標準操作手順書に従い、2名の習熟した盲検評価者が画像ごとにインタラクティブに最適化し、正規化されたトゥルーカラー画像に対する評価者間の視覚的合意を最終的な受理基準とした。その後、ドレッシング材の残留物、血液による汚れ、鏡面反射、および創外ピクセルを手動で補正した。すべての編集内容は、ソフトウェアの関心領域セットに保存した。テクスチャエントロピーは、グレースケール画像から、ソフトウェア内のグレイレベル共起行列（GLCM）プラグインを用い、ピクセル距離1、方向0°、45°、90°、および135°で算出し、これら4つの値の平均を求めた。
7日目の創傷面積減少率は、次のように算出した：
(1)
負の値は創傷の拡大を示した。ベースラインの創傷面積の信頼性は、2元変量効果の絶対一致モデルを用いたクラス内相関係数［ICC(2,1)］および被験者レベルのブートストラップ95%信頼区間により評価した。
サーマルイメージングおよび温度由来の特徴量
サーマル画像は、同じスマートフォンに接続された市販のスマートフォン対応サーマルカメラを使用して取得しました。皮膚表面の撮像にあたり、放射率の設定は0.98に固定しました。デバイスは、撮像セッションごとにメーカーの自動校正手順に従って校正されました。画像は、創傷部を室温の空気に5 min間さらした後に撮影しました。室温は22–25 °Cに、相対湿度は40–60%に維持しました。撮像前の15 min以内には、創傷部位の洗浄、洗浄液による洗浄、局所抗菌剤の塗布、およびデブリードマンは行いませんでした。
創傷床、創縁から1 cm以内の創周囲皮膚、および対側または隣接する無傷の参照皮膚の3つの領域を記録した。主要な熱変数である創傷・参照温度差は、創傷床の関心領域の平均画素温度から、無傷の参照皮膚領域の関心領域の平均画素温度を差し引くことで算出した。2.0 °C以上の差を高温リスクパターンとして事前に定義した。温度は炎症、血流、環境、および直前の操作に敏感であるため、サーモグラフィは補助的な手法として扱った7,8。
標準的なオープンソースのプログラミング言語およびコンピュータビジョンライブラリを用いて、熱テクスチャエントロピーを抽出した。熱画像フレームを写真と同じ視野にクロップし、創傷縁のランドマークとカメラのオーバーレイを用いて創傷マスクをレジストレーションし、抽出前に視覚的に確認した。創傷領域内の画素強度は、非損傷皮膚のリファレンス領域に合わせて正規化した。フォーカス、視野、安定化、またはレジストレーションのチェックに合格しなかった熱画像フレームは、再撮または除外した。熱テクスチャ解析は探索的に行われた7。
創傷浸出液および局所炎症マーカーの採取
局所炎症検体は、創傷の洗浄、灌流、デブリードマン、または外用薬の投与前のT0時点で採取した。十分な滲出液がある場合は、滅菌レイオン綿棒を創底に30 s間静かに当て、出血させないようにして創傷液を採取した。比較的乾燥した創傷については、創底に200 µLの滅菌生理食塩水を浸し、60 s後に綿棒で採取した。各綿棒を0.05% Tween-20を含む1.0 mLのリン酸緩衝生理食塩水に入れ、60 s間ボルテックスした後、4 °Cで3,000 x gにて10分間遠心分離した。上清を分注し、−80 °Cで保存した。検体はアッセイ前に一度だけ融解させた。
局所炎症パネルには、interleukin-6 (IL-6)、interleukin-8 (IL-8/CXCL8)、tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)、およびmatrix metalloproteinase-9 (MMP-9)が含まれていた。すべてのバイオマーカーは、市販の酵素結合免疫吸着法 (ELISA) キットを用いて測定した。アッセイは製造者の指示に従って実施した。具体的には、一次インキュベーションを室温 (20–25 °C) で 2 h 行った。標準曲線の範囲および検出下限は、それぞれ IL-6 で 3.1–300 pg/mL および 0.7 pg/mL、IL-8/CXCL8 で 1.5 pg/mL および 7.5 pg/mL、TNF-α で 0.5 pg/mL および 5.5 pg/mL、MMP-9 で 31.2 pg/mL および 2,000 pg/mL であった。サンプルは二連でアッセイし、変動係数が 15% を超えた場合は再試験を行った。サイトカインは pg/mL、MMP-9 は ng/mL として表記した。局所微小環境の特性評価には、標準化された創傷スワブ法を用いた15。
各創傷浸出液溶出液中の総タンパク質濃度は、 bicinchoninic acid プロテインアッセイを用いて測定しました。主解析では絶対的なマーカー濃度を使用しました。感度分析では、浸出液の希釈による影響を軽減するため、総タンパク質濃度で標準化したバイオマーカー濃度を使用しました。
T0において、白血球（WBC）数、C反応性蛋白、血清アルブミン、ヘモグロビン、空腹時血糖、および（臨床的に利用可能な場合は）糖化ヘモグロビンの測定のために末梢血サンプルを採取した。臨床的に感染が疑われる場合、または膿性滲出液が存在する場合に、創傷細菌培養を実施した。
臨床的な創傷アセスメントおよび治療記録
各診察時に、創傷の深さ、滲出液の量、壊死組織、スラフ、肉芽形成、上皮化、創周囲の紅斑、異臭、および疼痛を記録した。創傷の深さは次のようにグレード分けした：グレード1は表皮または浅い真皮層への波及、グレード2は腱、骨、関節包、またはインプラントの露出を伴わない全層皮膚または皮下組織への波及、グレード3は腱、骨、関節包、インプラントの露出、またはフラップ・移植片の不全を伴う深い波及とした。
浸出液は0から4でスコア化した（0 = なし、1 = 最小限、2 = 中等度、3 = 多量、4 = 過剰または予定外のドレッシング交換が必要）。ベースラインの臨床的感染は、膿性分泌物の存在、または以下の兆候のうち少なくとも2つが認められることと定義した：疼痛の増強、熱感、紅斑、腫脹、悪臭、肉芽形成の遅延、組織の脆弱性、または全身性炎症反応。
治療法はプロトコルによって割り当てられていなかった。フォローアップ記録により、患者が以下の目的で全身性抗菌薬の投与を受けたかどうかが把握された。 >72時間、陰圧閉鎖療法、T0後の外科的デブリードマン、皮膚移植または皮弁修正、あるいは計画外の再手術。提供された解析データセットに正確な開始日および終了日が含まれていなかったため、個々の画像診断およびサンプリング来院に対する相対的なタイミングをモデル化することはできなかった。これらのベースライン後の指標は、感度分析においてのみ使用され、主要なベースラインモデルには使用されなかった。
アウトカムの定義および判定
主要評価項目は治癒遅延とし、事前規定された創傷タイプ別の基準を用いて定義した。熱傷創においては、受傷後21日までに完全な上皮化が達成されなかった場合、保存的治療の失敗後に計画外の植皮術が行われた場合、または持続的な非生存組織に対して外科的デブリードマンを繰り返し実施した場合を治癒遅延と定義した。慢性潰瘍においては、4週目までに創面積の減少が50%未満であった場合、または12週目までに完全閉鎖が達成されなかった場合を治癒遅延と定義した。手の軟組織再建術後の創傷においては、術後28日までに安定した創閉鎖が達成されなかった場合、創離開、追加介入を要する皮弁または移植片の壊死、T0以降に全身性抗菌薬を要する新たな、あるいは悪化した手術部位感染が発生した場合、または計画外の修正手術が行われた場合を治癒遅延と定義した。
完全閉鎖は、2回連続の受診時に、ドレナージやドレッシング材による保護がなく、上皮が完全に被覆された状態と定義した。慢性潰瘍の治癒遅延は、以下の合算として定義した。 <4週時点で50%以上の面積減少が認められない、または12週時点で閉鎖が不完全な場合。糖尿病性足潰瘍の治癒不良との関連が報告されているため、創傷滲出液中のMMP-9値の上昇を根拠に、MMP-9を予測候補因子として保持した。11.
アウトカム判定は、デジタル機能値およびバイオマーカー濃度について盲検化された2名の臨床医によって行われた。意見の不一致は、3人目の上級創傷専門医によって解決された。事前に規定された治癒遅延の基準は表2にまとめられている。
予測タイムポイントおよび候補予測因子の制御
2つの予測時点を事前に指定した。ベースラインモデルでは、臨床変数、ベースラインのデジタル創傷特徴、ベースラインの熱特徴、およびベースラインの炎症マーカーを含む、T0で利用可能な変数のみを使用した。早期更新モデルでは、さらに7日目の創傷面積減少率を組み込んだ。このように分けることで、7日目の情報をベースラインの予測因子として扱うことを避けた。
最終的な解析コホートは168人の患者と59件の治癒遅延イベントで構成されました。ベースラインの統合モデルには、事前に指定された6つの連続的/順序的予測因子と2つの創傷タイプ指標が含まれており、早期モデルでは7日目の面積減少率が追加されました。イベント対パラメータ比が限定的であるため、係数およびサブグループ推定量は慎重に解釈し、ブートストラップ楽観度補正を報告しました。
データ管理と欠損データ
臨床データは、セキュリティで保護されたウェブベースの電子データ収集プラットフォームに入力された。各患者には研究識別番号が割り当てられた。個人を特定できる情報は、分析用データセットとは別に保存された。画像ファイルは、研究識別番号、創傷の種類、および来院時点によってリネームされた（例：W023_T0_photoおよびW023_D7_thermal）。
解析前に範囲チェックを行い、極端な値については自動的に削除せず、確認後に保持した。モデル予測因子の欠損率は5%未満であった。具体的に、albumin、7日目の面積減少率、紅斑、およびIL-6にはそれぞれ3つの欠損値があり、sloughには3つ、MMP-9には6つの欠損値があった。連続的な予測因子はコホートの中央値で、カテゴリカルな予測因子は最頻値で補完した。主要アウトカムに欠損はなかった。
統計解析
解析は、標準的なオープンソースの統計およびデータ解析パッケージを用いて再現された。連続変数は平均値 ± 標準偏差 (SD) として報告し、Welchの独立標本 t検定 で比較した。カテゴリー変数は n (%) として報告し、適宜、フィッシャーの直接確率検定またはカイ二乗検定で比較した。p 値は両側検定とした。
予測因子は単変量p値によって選択されるのではなく、モデル適合前に固定されました。一貫してロジスティック回帰を使用しました。創傷タイプは、火傷創をリファレンスとして、慢性潰瘍および手再建のインジケーターで表しました。連続予測因子は、事前に指定された方法でスケーリングしました。
あらかじめ規定した5つのモデル（臨床モデル、デジタル創傷特徴モデル、炎症マーカーモデル、ベースライン結合モデル、早期更新結合モデル）を評価した。識別能は、DeLong法による95%信頼区間（CIs）を伴うAUCで要約した。校正切片、校正勾配、およびBrierスコアを算出した。内部妥当性の検証には1000個のブートストラップサンプルを用い、楽観的バイアスを補正したAUC、校正、およびBrierスコアを推定した。また、個々の予後または診断のための多変数予測モデルの透明な報告（TRIPOD）ガイドラインに従った16。
0.10から0.60までの閾値について、患者レベルの予測確率から経験的決定曲線（Empirical decision curves）を算出した。相関のあるAUCはDeLong検定を用いて比較した。プール済みモデルの予測を用い、熱傷（n = 57）、慢性潰瘍（n = 70）、および手再建（n = 41）の各サブグループ内でモデル性能を個別に推定した。予測変数と創傷型の交互作用を1つの予測変数ずつ追加し、自由度2の尤度比検定によって評価した。サブグループ解析および交互作用解析は探索的に行われた。
再現可能なワークフローを図2に示します。匿名化された患者レベルのデータ、データディクショナリ、患者レベルの予測値、係数、受信者動作特性（ROC）/キャリブレーション/決定曲線のソーステーブル、および解析と図を再生成するために使用したPythonスクリプトを、補完ファイルとして提供しています。
感度分析
5つの感度分析を実施した。具体的には、ベースライン時の臨床的感染を除外して再フィッティングを行う分析、慢性潰瘍における12週時点での非閉鎖に関するプールモデルの予測評価、IL-6およびMMP-9をlog(1 + 濃度)に置換する分析、これらのバイオマーカーを総創傷浸出液タンパク質で除して算出する分析、およびベースライン後の5つの治療指標を追加する分析である。治療調整分析は、治療法が臨床的重症度に基づいて選択されており、一部がアウトカム基準と重複していたため、妥当なベースライン予測モデルとしてではなく、交絡因子の評価として解釈した。
結果
患者のスクリーニングおよびアウトカム分類
2024年1月1日から2025年12月31日までの間に、熱傷創、慢性潰瘍、または手指軟組織再建術後の創傷を有する患者196名をスクリーニングした。28名の患者が除外された。内訳は、適格基準を満たさなかった者が12名、ベースライン時の創傷画像が不完全であった者が6名、使用可能な創傷滲出液または創傷スワブ検体を提供できなかった者が5名、追跡調査を拒否した者が5名であった。最終的に計168名の患者が登録され、解析対象となった（図1）。
組み入れられた168名の患者のうち、57名に熱傷創、70名に慢性潰瘍、41名に手の軟部組織再建創が認められました。固定された評価スケジュール（表1）および事前に規定されたアウトカム基準（表2）に基づき、再現性のある創傷タイプ別の判定アルゴリズムを用いて分類した結果、109名（64.9%）が適時治癒、59名（35.1%）が治癒遅延と判定されました。
ベースラインの臨床的、デジタル的、および熱的な創傷特性
事前に規定された分析ワークフローを図2に示し、モデルフィッティングに使用した予測因子の構成を表3に詳述する。ベースライン時の臨床的、デジタル的、および熱的な特性を表4にまとめる。平均年齢は54.7歳 ± 14.7歳であり、患者の94名（56.0%）が男性で、62名（36.9%）に糖尿病が認められた。ベースライン時の臨床的な感染は、治癒遅延患者においてより頻繁に見られた（20.3%対8.3%、p = 0.029）。年齢、性別、糖尿病、喫煙、ヘモグロビン、およびアルブミンの差は有意ではなかった。
ベースラインの創傷面積は、アウトカム群間で差が認められませんでした（遅延群 16.0 cm2 ± 12.4 cm2 vs 適時群 15.5 cm2 ± 12.0 cm2、p = 0.768）。治癒遅延創はより深くなっていました（2.20 ± 0.74 vs 1.80 ± 0.70、p < 0.001）。創傷型の分布は、アウトカムによって有意な差はありませんでした（p = 0.167）。
治癒遅延創では、壊死組織の融解（slough）が多く（31.2% ± 12.8% vs 24.3% ± 14.2%, p = 0.002）、壊死組織も多く（10.8% ± 7.1% vs 8.1% ± 7.3%, p = 0.026）、滲出液スコアも高かった（1.90 ± 0.88 vs 1.44 ± 0.90, p = 0.002）。紅斑指数（p = 0.176）および写真上のテクスチャエントロピー（p = 0.060）における差は不確実であった。ベースライン時の面積の一致度は ICC(2,1) = 0.997 (bootstrap 95% CI 0.996–0.998) であり、5例で3回目の測定が必要となった。
組み込まれた168枚すべてのベースライン熱画像は、品質管理を通過したと判定されました。創傷基準温度差は、治癒遅延創においてより高く（1.41 °C ± 0.84 °C 対 1.06 °C ± 0.74 °C, p = 0.009）、≥2.0 °C のパターンは 25.4% 対 11.9% の割合で認められました (p = 0.031)。熱テクスチャエントロピーに有意差は見られませんでした (p = 0.372)。非面積的なデジタルおよび熱的特徴量について、読者レベルの反復測定が実施されていなかったため、事後的な ICC または kappa 係数の推定は不可能でした。
7日目の面積減少が165人の患者で観察され、遅延治癒群で平均的に低かったが、その差は不正確であった（17.9% ± 11.3% 対 21.5% ± 12.2%、p = 0.059）。6人の患者では7日目までに創傷の拡大が見られた。患者レベルのデジタルおよび熱分布を図3に示す。
局所炎症マーカーおよび治療曝露
局所マーカーおよび治療への曝露を表5にまとめる。これらの特定のバイオマーカーは、組織修復不全の生物学的に関連する異なる経路を代表するように選択された。すなわち、IL-6、IL-8/CXCL8、およびTNF-αは、初期の炎症活性化および白血球集積の代表的なメディエーターであり、MMP-9は細胞外マトリックスの過剰な分解の主要な駆動因子である。治癒遅延創では、IL-6が高値であった（65.5 pg/mL ± 49.6 pg/mL 対 50.2 pg/mL ± 30.4 pg/mL、p = 0.034）。IL-8/CXCL8も数値的に高かったが（238.7 pg/mL ± 149.0 pg/mL 対 195.0 pg/mL ± 112.4 pg/mL）、その信頼性は限定的であった（p = 0.052）。TNF-αには有意な差は認められなかった（p = 0.097）。
MMP-9濃度は、治癒遅延創傷で391.4 ng/mL ± 192.3 ng/mL、適時治癒創傷で357.4 ng/mL ± 187.3 ng/mLであり（p = 0.285）、有意差は認められませんでした。タンパク質正規化MMP-9、CRP、WBC数、および培養陽性率についても、同様に有意な差は見られませんでした。
後続の全身性抗菌薬投与、デブリドマン、移植・皮弁の修正、および計画外の再手術は、治癒遅延群でより多く認められた（それぞれ p = 0.009, p = 0.046, p = 0.026, p = 0.013），一方で陰圧閉鎖療法では有意差はなかった（p = 0.126）。曝露頻度は、3つの創傷カテゴリー間で有意な差は見られなかった（すべて p ≥ 0.106）。これらの広範な介入カテゴリーについては追跡したものの、具体的な臨床管理は、病因によって本質的に異なっていた（例：火傷に対する早期切除および植皮、慢性潰瘍に対する除圧・圧迫または血行再建、再建創に対する皮弁救済術など）。正確な介入タイミングについてのデータは得られなかった。
図 4 は、利用可能なすべての患者レベルのバイオマーカー観察結果と、解析データセットから作成されたラベル揃えの正方形スピアマン相関行列を示しています。治癒遅延創傷では IL-6 濃度が高くなっていましたが、IL-8/CXCL8 および MMP-9 の差は不明確でした。炎症マーカーは、熱的特徴および組織負荷特徴との間に緩やかな相関を示しました。
治癒遅延の単変量および多変量予測因子
調整前の群間比較により、遅延治癒群において、創傷深度、スラブ、壊死組織、滲出液、温度差、ベースラインの感染、およびIL-6がより高いことが特定されました。これらの比較は記述的なものでした。確立された分析ワークフロー（図2）に従い、多変量モデルでは事前指定された予測因子（表3に詳細を記載）を使用し、単変量解析の有意性に基づいて変数を選択することはありませんでした。
完全な係数は表6に記載されています。ベースラインの統合モデルにおいて、創傷面積、スロフ、温度差、IL-6、MMP-9のいずれも、p < 0.05でアウトカムと独立した関連はありませんでした。創傷深度が最大の推定値を示しました（グレードあたり調整オッズ比 [aOR] 1.70、95% CI 0.98–2.95; p = 0.061）。
ベースライン面積、剥離、温度、IL-6、およびMMP-9の推定値は、それぞれaOR 0.99 (95% CI 0.74–1.33)、1.22 (0.90–1.65)、1.44 (0.89–2.32)、1.07 (0.88–1.30)、および0.97 (0.80–1.17)であった。慢性潰瘍対火傷のaORは0.55 (0.24–1.25)であり、手指再建対火傷のaORは1.24 (0.50–3.08)であった。
初期の更新モデルにおいて、7日目の創傷面積減少のaORは10%増加あたり0.94（95% CI 0.68–1.29; p = 0.703）であり、その他の推定値はベースラインの統合モデルと同様であった。表6に切片およびすべての回帰係数を示す。個人のリスクは p = 1/[1 + exp(-η)] として計算され、ここで η は切片に、各係数と対応するスケール済み予測変数の積の合計を加えたものである。
これらの広い信頼区間と、ほとんどの予測因子について独立した根拠が欠如していることは、相当な不確実性があることを示しています。したがって、図 5 の係数プロットでは、予測因子を確定した決定要因としてラベル付けせずに、推定値と 95% 信頼区間を表示しています。
探索的な創傷型別の推定値および交互作用p値を図5および付随 ファイル1に示します。創傷型と予測因子の交互作用に統計的な有意差は認められませんでしたが（ベースラインモデル Pinteraction = 0.271–0.922、7日目の減少量 Pinteraction = 0.850）、サブグループの信頼区間は広くなっていました。
予測モデルの性能
モデルの性能を表 7にまとめる。見かけのAUCは、臨床モデルで0.691（95% CI 0.608–0.773）、デジタル機能モデルで0.719（0.637–0.801）、炎症マーカーモデルで0.645（0.553–0.737）、ベースライン結合モデルで0.717（0.632–0.801）、および早期更新モデルで0.715（0.630–0.799）であった。
楽観度補正後のAUCは、それぞれ0.632、0.660、0.566、0.660、0.649であった。ベースライン結合モデルによる見かけのAUCの向上は、臨床モデルと比較してわずか0.026であった（DeLong p = 0.400）。また、早期更新モデルは、臨床モデルとは0.024（p = 0.434）、ベースライン結合モデルとは-0.002（p = 0.662）の差であった。
ベースラインの統合モデルでは、楽観度補正後のBrierスコアは0.219、キャリブレーションスロープは0.713、キャリブレーションインターセプトは0.005であった。対応する早期更新値は、それぞれ0.222、0.671、0.002であった。これらの推定値はキャリブレーションの収縮を示しており、日常的な臨床展開を支持するものではない。
経験的な決定曲線では、すべての閾値において、マルチモーダルモデルが臨床モデルに対して明確で安定した純便益（net-benefit）の優位性を示すことはありませんでした。したがって、図6に提示している決定曲線は、臨床的有用性の根拠ではなく、探索的な結果として提示しています。
図 6 は、168例すべての患者レベルの予測確率から作成されました。受信者動作特性（ROC）曲線は経験的な階段関数であり、キャリブレーションにはWilson信頼区間を用いたデシルグループを使用し、決定曲線には平滑化を行わない観察された予測値を使用しています。
創傷タイプ別の性能および感度分析
創傷型別の解析は探索的なものであり、統計的な検出力が不足していることを明記しておく必要がある。ベースライン統合モデルのAUCは、熱傷（n = 57; イベント数 20）で0.639 (95% CI 0.473–0.805)、慢性潰瘍（n = 70; イベント数 20）で0.741 (0.596–0.886)、手外科再建（n = 41; イベント数 19）で0.711 (0.551–0.870)であった。早期更新後のAUCは、それぞれ0.630、0.744、0.706であった。
交互作用解析では、統計的に検出可能な効果の差は示されませんでしたが、これは同等であると解釈されるべきではありません。例えば、創傷深さのaORは、慢性潰瘍では2.88（95% CI 1.17–7.09）であったのに対し、火傷では1.17（0.48–2.83）であり、Pinteraction = 0.271でした。サブグループのサイズが小さく、信頼区間が広いため、創傷タイプ別の結果はすべて探索的なものとなります。
感度AUCは、ベースライン時の臨床的感染を除外した場合は0.698、慢性潰瘍における12週目の非閉鎖については0.750、対数変換したバイオマーカーを用いた場合は0.715、タンパク質で標準化したバイオマーカーを用いた場合は0.716であった。5つのフォローアップ治療指標を追加したことで、見かけ上のAUCは0.717から0.810へと上昇したが（ΔAUC 0.093; p = 0.005）、楽観度補正後のAUCは0.743であった。治療は重症度に基づいて選択され、ベースライン後に実施され、さらに一部がアウトカム基準と重複していたため、この上昇はベースライン予測の改善を示す証拠というよりも、適応による交絡および時間的/循環的バイアスの影響を受けやすいものである。
探索的な創傷タイプ別パフォーマンス分析のデータ、5つの感度分析、95%信頼区間を伴う創傷タイプ別の調整後効果および相互作用のp値、創傷カテゴリー別の治療曝露、および治療調整済み感度モデルは、補足ファイル1に記載されています。
図 1: 患者のスクリーニング、登録、フォローアップ、および解析パスウェイ。2024年1月1日から2025年12月31日までの間に、熱傷創、慢性潰瘍、または手部の軟組織再建術後の創傷を有する計196名の患者をスクリーニングした。28名の患者（適格基準を満たさなかった12名、ベースライン画像が不十分であった6名、使用可能な浸出液またはスワブ検体がなかった5名、フォローアップを拒否した5名）を除外した後、168名の患者を登録し、熱傷創、慢性潰瘍、または手部軟組織再建術後の創傷に分類した。登録されたすべての患者に対し、ベースラインでの標準化された創傷写真撮影、サーモグラフィ撮影、および創傷浸出液バイオマーカーのサンプリングを行い、その後、7日目、14日目、21日目、28日目/4週目、および12週目に予定された評価を実施した。最終判定により、解析のために患者を適時治癒群と治癒遅延群に分類した。ここで治癒遅延とは、広義に、創傷の種類ごとの閉鎖マイルストーンを達成できなかった場合、または計画外の手術的介入が必要となった場合と定義した。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 2: 遅延治癒予測のためのマルチモーダル分析ワークフロー。ベースライン時に、臨床変数、標準化された創傷写真、熱画像、および創傷浸出液中の炎症マーカーを収集した。デジタル創傷特徴、熱特徴、および炎症マーカーを抽出し、あらかじめ規定した予測モデルに入力した。ベースラインモデルではT0の変数のみを使用し、早期更新モデルではさらに7日目の創傷面積減少率を組み込んだ。臨床モデル、デジタル創傷特徴モデル、炎症マーカーモデル、および複合モデルを、識別能、較正能、Brierスコア、ブートストラップ法による内部検証、および決定曲線分析を用いて評価した。こちらをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図3患者レベルのデジタルおよび熱的な創傷特性。 (A) ベースラインの創傷面積（n = 109 適時治癒群；n = 59 遅延治癒群）。(B) 脱落率（n = 106 適時；n = 59 遅延）。(C）創傷・参照温度差（n = 109 適時実施；n = 59 遅延実施）。（D) ベースラインの面積に対する7日目の面積減少率。すべての利用可能な観察結果を表示（n = 108 適時；n = 57 遅延）。(E) 治癒状況によって並べ替えられた全168名の患者のヒートマップ。パネル（A–C）、バイオリンプロットはデータの確率密度を示し、内部のボックスプロットは中央値（中心線）および四分位範囲（IQR、ヒンジ）を示し、ひげは最大で1.5 × IQRまで延びています。パネル（D）、網掛けの誤差帯は線形回帰適合の95%信頼区間を示す。 p 値は両側ウェルチの独立標本t検定を用いて算出した。バイオリン図、ボックスプロット、および散布図のレイヤーは利用可能な全データを示しており、欠損している7日目の値については、上述の通りモデルおよびヒートマップのためのみ補完を行った。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4患者レベルの炎症マーカー分布および相関行列。 (A) IL-6. (BIL-8/CXCL8C) MMP-9. (D同一の行変数および列変数を持つ正方スピアマン相関行列。利用可能なすべての観測値を表示。2群間。 p 値はウェルチ（Welch）である t検定. この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 5: 調整済みモデル推定値および探索的な創傷タイプ特異的効果。 (A) 95%信頼区間を伴うベースライン結合モデル調整済みオッズ比。(B) 初期の更新済みモデル推定値。(C) 1つの予測因子のみを用いた相互作用モデルによる創傷タイプ特異的調整済みオッズ比。Pinteractionは自由度2の尤度比検定の結果である。Burn n = 57, chronic ulcer n = 70, hand reconstruction n = 41。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 6: 患者レベルの予測に基づくモデル性能の再現性。 (A) 見かけのAUCおよびDeLong 95% CIを伴う経験的ROC曲線。 (B) Wilson区間を用いたデシルベースの見かけのキャリブレーション。 (C) 決定曲線。 (D) 95% CIを伴う見かけのAUCおよびブートストラップ楽観度補正済みAUC。ベースラインの複合モデルは、臨床モデルに対してAUCを有意に改善しなかった (p = 0.400)。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
| 評価項目 | T0 ベースライン | 7日目 ± 2日 | 14日目 ± 3日 | 21日目 ± 2日 | 28 ± 5日目 / 4週目 | 12週 ± 7日 | |
| 適格性の確認 | はい | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 書面によるインフォームドコンセント | はい | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 人口統計学的および臨床的履歴 | はい | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 創傷型の分類 | はい | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 標的創傷の選択 | はい | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 臨床的創傷アセスメント | はい | はい | はい | はい | はい | はい | |
| 標準化された創傷写真撮影 | はい | はい | はい | 任意 | はい | はい | |
| デジタル創傷面積測定 | はい | はい | はい | 任意 | はい | はい | |
| スラフ、壊死組織および紅斑の評価 | はい | はい | はい | 任意 | はい | はい | |
| 熱画像イメージング | はい | はい | 任意 | 任意 | 任意 | 任意 | |
| 創傷滲出液または創傷スワブによるサンプリング | はい | 任意 | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 局所炎症マーカーアッセイ | はい | 任意 | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 末梢血炎症マーカー | はい | 任意 | 任意 | 任意 | 任意 | いいえ | |
| 臨床的に必要と判断された場合の創傷細菌培養 | はい | 任意 | 任意 | 任意 | 任意 | 任意 | |
| 治療記録 | はい | はい | はい | はい | はい | はい | |
| 7日目の創傷面積減少率の算出 | いいえ | はい | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | |
| 火傷創の上皮化評価 | いいえ | いいえ | いいえ | はい | 閉じられていなければ「はい」 | いいえ | |
| 手機能再建術の結果評価 | いいえ | いいえ | 任意 | 任意 | はい | いいえ | |
| 慢性潰瘍の面積減少評価 | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | はい | いいえ | |
| 慢性潰瘍の完全閉鎖評価 | いいえ | いいえ | いいえ | いいえ | 任意 | はい | |
| 一次遅延治癒アウトカムの判定 | いいえ | いいえ | 火傷の場合に任意で実施 | 火傷の場合、適応となります。 | 手指再建および慢性潰瘍の早期反応に有効 | 慢性潰瘍の閉鎖に有効 | |
表 1：固定評価スケジュール。略称：T0、ベースライン評価時点。注：「任意」は、臨床的に可能または臨床的に必要と判断された場合に評価を実施したが、一次ベースラインモデルには必須ではなかったことを示す。
| 創傷の種類 | 評価時点 | 適時治癒の定義 | 遅延治癒の定義 |
| 火傷創 | 21日目 ± 2日 | 計画外の植皮術や繰り返しのデブリードマンを行うことなく、21日目までに完全な上皮化を達成すること | 21日までに完全な上皮化が認められない場合、保存的治療の失敗後に計画外の植皮術が行われた場合、または生存不能な組織が持続し外科的デブリードマンを繰り返した場合 |
| 慢性潰瘍 | 4週目および12週目 | 4週目までに創傷面積が50%以上減少、かつ12週目までに完全閉鎖 | <4週目までに創傷面積が50%減少、または12週目までに閉鎖が不完全であること |
| 手の軟部組織再建術後の創部 | 術後28 ± 5日目 | 裂開、皮弁・移植片の壊死、新規または悪化した感染症、あるいは計画外の再手術を伴わない安定した創閉鎖 | 術後28日までに安定した閉鎖が得られなかった場合、創傷開裂、介入を必要とする皮弁または移植片の壊死、T0以降に全身性抗菌薬治療を必要とする新規または悪化の感染症、または計画外の再手術 |
表2：事前に規定された創傷タイプ別の評価基準 慢性潰瘍の適時治癒は、4週目までの50%以上の面積減少および12週目までの完全閉鎖の両方を必要とし、遅延治癒は <50%の縮小または不完全閉鎖。完全閉鎖は、2回連続の訪問時に、ドレナージやドレッシングによる保護がなく、上皮が完全に被覆していることと定義した。
| モデル | 予測因子 | 創傷型の調整 | 役割 / 評価 |
| 臨床モデル | 年齢（10年ごと）、糖尿病、血清アルブミン（5 g/Lごと）、ベースラインの創面面積（10 cm²ごと）、創傷深さグレード | 慢性潰瘍および手再建の指標：参照としての火傷 | 比較対象；見かけのAUCおよび楽観的補正済みAUC、キャリブレーション、ブライアスコア |
| デジタル創傷特徴モデル | スラフ（10%あたり）、壊死組織（10%あたり）、浸出液スコア、紅斑指数、写真テクスチャエントロピー、創傷・基準温度差 | 慢性潰瘍および手部の再建指標；参照としての火傷 | ドメインモデル、見かけのAUCおよび楽観主義補正済みAUC、キャリブレーション、ブライア・スコア |
| 炎症マーカーモデル | IL-6 (20 pg/mLあたり)、IL-8/CXCL8 (100 pg/mLあたり)、TNF-α (10 pg/mLあたり)、MMP-9 (100 ng/mLあたり)、CRP (10 mg/Lあたり)、創傷培養結果 | 慢性潰瘍および手外科再建指標；参照としての熱傷 | ドメインモデル；見かけのAUCおよび楽観視補正済みAUC、キャリブレーション、ブライアスコア |
| ベースライン複合モデル | ベースライン創傷面積、創傷深さグレード、スラブ、創傷・参照温度差、IL-6、およびMMP-9 | 慢性潰瘍および手の再建指標：火傷をリファレンスとして | 主要ベースラインモデル。臨床モデルとのDeLong比較および決定曲線分析 |
| 早期更新統合モデル | すべてのベースライン統合モデル予測因子、および7日目の創傷面積減少率（10%あたり） | 慢性潰瘍および手部再建の指標；参照としての熱傷 | 早期軌跡の更新；臨床モデルおよびベースライン結合モデルとのDeLong比較 |
表3：予測モデルの詳細構造。予測因子は事前に指定され、創傷タイプはすべてのモデルに強制的に組み込まれた。ベースライン時と7日目の更新解析は個別に維持された。略語：AUC、受信者動作特性曲線下面積；CRP、C反応性タンパク質；IL、インターロイキン；MMP-9、マトリックスメタロプロテアーゼ-9。
| 変数 | 全体コホート（n = 168） | 適時に治癒した群（n = 109） | 治癒遅延（n = 59） | P値 | |
| 年齢（歳） | 54.7 ± 14.7 | 55.6 ± 15.1 | 53.2 ± 14.0 | 0.315 | |
| 男性, n (%) | 94 (56.0) | 59 (54.1) | 35 (59.3) | 0.626 | |
| ボディマス指数, kg/m² | 24.8 ± 4.0 | 24.5 ± 4.1 | 25.3 ± 3.7 | 0.184 | |
| 糖尿病、n (%) | 62 (36.9) | 43 (39.4) | 19 (32.2) | 0.404 | |
| 現在喫煙あり、n (%) | 48 (28.6) | 33 (30.3) | 15 (25.4) | 0.593 | |
| ヘモグロビン, g/L | 129.2 ± 16.8 | 129.6 ± 17.2 | 128.3 ± 16.2 | 0.636 | |
| 血清アルブミン量、g/L | 37.6 ± 4.5 | 38.1 ± 4.4 | 36.8 ± 4.7 | 0.085 | |
| ベースライン時の臨床的感染症、n (%) | 21 (12.5) | 9 (8.3) | 12 (20.3) | 0.029 | |
| 創傷タイプ、n (%) | 0.167 | ||||
| 熱傷創 | 57 (33.9) | 37 (33.9) | 20 (33.9) | ||
| 慢性潰瘍 | 70 (41.7) | 50 (45.9) | 20 (33.9) | ||
| 手の軟組織再建術後創傷 | 41 (24.4) | 22 (20.2) | 19 (32.2) | ||
| ベースライン時の創傷面積、cm² | 15.7 ± 12.1 | 15.5 ± 12.0 | 16.0 ± 12.4 | 0.768 | |
| 創傷深度グレード | 1.94 ± 0.74 | 1.80 ± 0.70 | 2.20 ± 0.74 | <0.001 | |
| 脱落領域 (%) | 26.8 ± 14.1 | 24.3 ± 14.2 | 31.2 ± 12.8 | 0.002 | |
| 壊死組織面積 (%) | 9.0 ± 7.4 | 8.1 ± 7.3 | 10.8 ± 7.1 | 0.026 | |
| 滲出液スコア | 1.60 ± 0.92 | 1.44 ± 0.90 | 1.90 ± 0.88 | 0.002 | |
| 紅斑指数 | 0.28 ± 0.09 | 0.27 ± 0.08 | 0.30 ± 0.11 | 0.176 | |
| テクスチャエントロピー | 4.59 ± 0.44 | 4.54 ± 0.45 | 4.67 ± 0.42 | 0.060 | |
| 巻線-基準温度差 °C | 1.18 ± 0.79 | 1.06 ± 0.74 | 1.41 ± 0.84 | 0.009 | |
| 温度差 ≥2.0 °C, n (%) | 28 (16.7) | 13 (11.9) | 15 (25.4) | 0.031 | |
| 熱テクスチャエントロピー | 4.76 ± 0.50 | 4.78 ± 0.50 | 4.71 ± 0.52 | 0.372 | |
| 7日目の創傷面積減少率 (%) | 20.3 ± 12.0 | 21.5 ± 12.2 | 17.9 ± 11.3 | 0.059 | |
| 7日目における創傷拡大、n (%) | 6 (3.6) | 2 (1.9) | 4 (7.0) | 0.183 | |
表4：ベースラインの臨床的、デジタル的、および熱的特性。数値は平均値 ± 標準偏差または n (%) である。p値は、適切に応じて Welch t検定、カイ二乗検定、またはフィッシャーの正確確率検定による。記述統計の比較には有効例数 n を適用している。
| 変数 | 全体コホート (n = 168) | 適時治癒 (n = 109) | 治癒遅延 (n = 59) | P 値 |
| IL-6, pg/mL | 55.7 ± 38.9 | 50.2 ± 30.4 | 65.5 ± 49.6 | 0.034 |
| IL-8/CXCL8, pg/mL | 210.3 ± 127.7 | 195.0 ± 112.4 | 238.7 ± 149.0 | 0.052 |
| TNF-α, pg/mL | 23.5 ± 11.6 | 22.3 ± 10.8 | 25.6 ± 12.8 | 0.097 |
| MMP-9, ng/mL | 369.0 ± 189.1 | 357.4 ± 187.3 | 391.4 ± 192.3 | 0.285 |
| 総創傷浸出液タンパク質, mg/mL | 1.89 ± 0.73 | 1.84 ± 0.68 | 1.99 ± 0.83 | 0.233 |
| 総タンパク質で標準化したMMP-9, ng/mg | 230.2 ± 148.2 | 219.8 ± 136.3 | 249.4 ± 167.5 | 0.251 |
| C-反応性タンパク質, mg/L | 13.8 ± 9.9 | 13.3 ± 9.8 | 14.7 ± 9.9 | 0.385 |
| 白血球数, ×10⁹/L | 7.5 ± 1.9 | 7.3 ± 1.9 | 7.7 ± 2.0 | 0.211 |
| 創傷培養陽性, n (%) | 72 (42.9) | 46 (42.2) | 26 (44.1) | 0.871 |
| 全身的抗生剤投与 >72 h, n (%) | 44 (26.2) | 21 (19.3) | 23 (39.0) | 0.009 |
| 陰圧閉鎖療法, n (%) | 39 (23.2) | 21 (19.3) | 18 (30.5) | 0.126 |
| ベースライン後の外科的デブリードマン, n (%) | 44 (26.2) | 23 (21.1) | 21 (35.6) | 0.046 |
| 皮膚移植または皮弁修正, n (%) | 34 (20.2) | 16 (14.7) | 18 (30.5) | 0.026 |
| 予定外の再手術, n (%) | 17 (10.1) | 6 (5.5) | 11 (18.6) | 0.013 |
表 5：局所炎症マーカーおよび追跡期間中の治療曝露。 治療変数は、曝露歴の有無を示すバイナリ指標である。正確な開始日および終了日が不明であったため、これらの変数は主要なベースラインモデルから除外された。
| 予測因子 | Baseline β | Baseline aOR | Baseline 95% CI | Baseline P | Early β | Early aOR | Early 95% CI | Early P | |
| 切片 | -2.552 | 0.078 | 0.021–0.296 | <0.001 | -2.342 | 0.096 | 0.017–0.531 | 0.007 | |
| ベースライン創面積（10 cm²増加ごと） | -0.010 | 0.990 | 0.738–1.328 | 0.947 | -0.017 | 0.983 | 0.732–1.321 | 0.912 | |
| 創深グレード（1グレード増加ごと） | 0.528 | 1.696 | 0.976–2.949 | 0.061 | 0.508 | 1.662 | 0.948–2.916 | 0.076 | |
| 壊死組織面積（10%増加ごと） | 0.199 | 1.220 | 0.900–1.653 | 0.201 | 0.195 | 1.216 | 0.897–1.648 | 0.208 | |
| 創傷-基準温度差（1 °C増加ごと） | 0.364 | 1.439 | 0.894–2.316 | 0.134 | 0.366 | 1.442 | 0.895–2.323 | 0.132 | |
| IL-6（20 pg/mL増加ごと） | 0.069 | 1.071 | 0.884–1.298 | 0.482 | 0.065 | 1.067 | 0.880–1.295 | 0.509 | |
| MMP-9（100 ng/mL増加ごと） | -0.030 | 0.971 | 0.803–1.174 | 0.759 | -0.035 | 0.966 | 0.797–1.170 | 0.721 | |
| 7日目創面積減少率（10%増加ごと） | 含まれず | 含まれず | — | — | -0.062 | 0.940 | 0.685–1.291 | 0.703 | |
| 創傷タイプ：慢性潰瘍 vs 火傷 | -0.599 | 0.549 | 0.241–1.252 | 0.154 | -0.594 | 0.552 | 0.242–1.259 | 0.158 | |
| 創傷タイプ：手部再建 vs 火傷 | 0.216 | 1.241 | 0.500–3.078 | 0.641 | 0.200 | 1.221 | 0.490–3.042 | 0.668 | |
表6： ベースラインの統合モデルおよび早期更新モデルにおけるロジスティック回帰の完全な仕様。切片、係数、調整オッズ比、95%信頼区間、p値、および創傷型の指標を含む。個々のリスクは p = 1/[1 + exp(-η)] で算出される。
| モデル | 見かけ上のAUC | 95%信頼区間 | 楽観的バイアス補正後のAUC | 補正後の検量線勾配 | 補正済み校正切片 | 補正ブライアスコア | ΔAUC 対 臨床的指標 | DeLong P値 対 臨床的有意差 | |
| 臨床モデル | 0.691 | 0.608–0.773 | 0.632 | 0.695 | 0.004 | 0.227 | — | — | |
| デジタル創傷特徴モデル | 0.719 | 0.637–0.801 | 0.660 | 0.708 | 0.005 | 0.221 | — | — | |
| 炎症マーカーモデル | 0.645 | 0.553–0.737 | 0.566 | 0.579 | 0.007 | 0.235 | — | — | |
| ベースライン結合モデル | 0.717 | 0.632–0.801 | 0.660 | 0.713 | 0.005 | 0.219 | 0.026 | 0.400 | |
| 早期更新統合モデル | 0.715 | 0.630–0.799 | 0.649 | 0.671 | 0.002 | 0.222 | 0.024 | 0.434 | |
| 早期更新群 対 ベースライン併用群 | — | — | — | — | — | — | -0.002 | 0.662 | |
表 7： ΔAUCおよびDeLong p値を含む、見かけのモデル性能および1000回のブートストラップ法による楽観度補正後のモデル性能。補正後のキャリブレーション値およびBrier値が示されている。モデル間の比較には、相関AUC DeLong検定を用いている。
補足ファイル 1：本研究の結果を裏付けるデータ。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
患者レベルの解析により、慎重な結論が得られた。記述的な比較において、治癒遅延創はより深く、組織負荷、滲出液、温度差、ベースライン時の感染、およびIL-6が高い値を示したが、事前定義された多変数係数の大部分は不正確であった。ベースラインおよび初期のマルチモーダルモデルの楽観度補正済みAUCは0.60および0.649であり、臨床モデルを大幅に改善させることはなかった。これらの知見は、修復過程において炎症、マトリックス代謝、および組織リモデリングが相互に作用するという広範な見解と一致しているが17,18,19,20、臨床的に導入可能な予測因子を確立するまでには至らなかった。
画像診断の結果は、標準化された測定を支持すると同時に、再現性における重要な課題も浮き彫りにしています。校正された写真撮影は面積測定を向上させることができ5,6,14、サーモグラフィは従来の画像では見えない生理学的状態を捉えられる可能性があります7,8。しかし、創面の処置および組織分類は、依然として前処理や手動補正の影響を受けやすい状況にあります21,2。ベースラインの面積の一致度は非常に良好でしたが、腐骨・壊死組織（slough）、壊死（necrosis）、紅斑、テクスチャ、および熱特性に関する読影者レベルのデータは保持されませんでした。その結果、本研究ではこれらの非面積的特徴についての再現性を主張することはできません。また、創傷滲出液の所見は以前の報告よりも弱く、先行する創傷滲出液およびプロテアーゼ研究9,10,1,15,23,24,25,26から生物学的な妥当性が考えられるものの、IL-6は記述的に異なり、MMP-9は異なりませんでした。
実用化には、統計的な識別以上のことが求められる。スマートフォン対応のサーモグラフィを導入する場合、デバイスの購入、キャリブレーション、オペレーターのトレーニング、環境の安定化、画像レジストレーション、および品質管理の要件が加わる。ELISAでは、検体の採取とコールドチェーン管理、二連検定、ラボスタッフの時間、バッチ処理、および結果報告までの遅延が伴う。正確な現地コストおよびターンアラウンドタイムは前向きに記録されておらず、正式な費用対効果分析も実施されていない。複合モデルの臨床モデルに対するΔAUCは小さく、有意ではなかったため、現時点では日常的な使用において、これらの技術的および実験的な負担を追加することは正当化されない。
治療法の違いが因果関係の解釈を困難にしています。遅延治癒患者では、ベースライン後に抗生物質の投与、デブリドマン、植皮・皮弁修正、および再手術が行われる頻度が高くなっていました。さらに、これらの異なる創傷カテゴリー間における標準治療管理の著しい不均一性は、重大な未測定の交絡因子をもたらします。これらの多様な病因特有の臨床経路は、自然な治癒経過を変化させ、ベースラインの予測シグナルを不明瞭にする可能性があり、その結果、プールされたマルチモーダルモデルの識別能が限定的になったと考えられます。治療調整後のモデルでは見かけ上のAUCが高くなりましたが、これらの介入は重症度に応じて選択されたものであり、一部は創傷タイプ特有のアウトカム基準の一部を構成していました。したがって、適応による交絡、治療タイミングの不明確さ、および残留交絡があるため、ベースライン後の治療係数を介入効果や有効なベースライン予測因子として解釈することは不可能です。
プーリングを行った理由は、混合創傷の臨床ワークフローが共通しており、測定可能な修復領域が共通していたためであり、生物学的な等価性を想定したものではありません。すべてのモデルに創傷タイプを強制的に組み込み、サブグループ別のAUC、予測因子の効果、および交互作用を報告しました。それにもかかわらず、火傷、慢性潰瘍、および手のサブグループにはそれぞれ57名、70名、41名の患者しか含まれていなかったため、有意な交互作用がないことが一貫性を証明することにはなりません。その他の限界として、単一施設での設計であること、内部検証のみであること、イベント対パラメータ比が限定的であること、中央値/最頻値による補完を行ったこと、面積以外の信頼性データが不完全であること、正確な介入タイミングが不明であること、および施設固有の画像診断/アッセイワークフローである可能性があることが挙げられます。導入の前には、独立した検証、再キャリブレーション、および前向きの影響テストが必要です12,27,28,29。
結論として、特定のデジタル的、熱的、および炎症的特徴はそれぞれ治癒の遅延と関連していましたが、マルチモーダル予測モデルの内部検証によるパフォーマンスはわずかな向上にとどまり、標準的な臨床評価に対して統計的に有意な識別上の優位性は認められませんでした。したがって、これらの知見は現時点では本統合モデルの臨床実装を支持するものではなく、むしろ十分な検出力を備えた将来の多施設共同研究のための探索的な基礎を提供するものです。
開示事項
著者に開示すべき事項はありません。
謝辞
著者は、患者のスクリーニングおよび創傷画像撮影にご協力いただいた、北部戦区総医院形成外科・熱傷科および中国人民武装警察力遼寧省軍医院第二外科の臨床スタッフおよび看護師の方々に感謝いたします。また、本研究にご協力いただいた患者様にも感謝申し上げます。本研究は、公的、商業的、または非営利セクターのいかなる資金提供機関からも特定の助成金を受けていません。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| BCA Protein Assay Kit | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| FLIR ONE Pro 熱画像カメラ | FLIR Systems | 435-06-03 | - |
| FIJI用GLCM Textureプラグイン | FIJI/ImageJ community | v0.4 | - |
| Human IL-6 Quantikine ELISA Kit | R&D Systems | D6050 | - |
| Human IL-8/CXCL8 Quantikine ELISA Kit | R&D Systems | D80C | - |
| Human MMP-9 ELISA Kit | Abcam | ab10610 | - |
| Human TNF-α Quantikine ELISA Kit | R&D Systems | DTA0D | - |
| iPhone 14 Pro | Apple | — | - |
| リン酸緩衝生理食塩水 (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 101023 | - |
| 滅菌レイヨンチップ適用綿棒 | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | National Institutes of Health | 1.54j | SCR_0285 |
| scikit-learn | scikit-learn developers | 1.9.0 | SCR_0257 |
| REDCap | Vanderbilt University | 14.0.9 | SCR_03282 |
| SciPy | SciPy Developers | 1.18.0 | SCR_08058 |
| Python | Python Software Foundation | 3.12.13 | SCR_08394 |
| Matplotlib | Matplotlib Development Team | 3.1.1 | SCR_08624 |
| NumPy | NumPy Developers | 2.5.1 | SCR_08628 |
| OpenCV | OpenCV team | 4.9.0 | SCR_01526 |
| Statsmodels | Statsmodels developers | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Seaborn developers | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | pandas Development Team | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | scikit-image developers | 0.22.0 | SCR_021340 |
参考文献
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