非触知性肺結節における動脈側および静脈側分水嶺の局在化：回顧的研究

サマリー

本研究では、触知不能な肺結節の術中定位のためのウォーターシェッド局在化法（WALM）を評価します。3D再構築とインドシアニングリーン（ICG）蛍光を用いた動脈および静脈の両方のWALMをCTガイド下定位法（CT-GL）と比較した結果、処置時間の短縮、合併症の減少、およびコストの低減が認められましたが、術後のドレナージ量と胸腔ドレーン留置期間は増加しました。

要約

非触知性肺結節の正確な定位は、外科的切除を成功させるために極めて重要です。本研究の目的は、3次元再構成と分水嶺動脈または静脈の一時的閉塞、およびインドシアニングリーン（ICG）蛍光染色を組み合わせ、術中のリアルタイムナビゲーションを行う分水嶺定位法（WALM）の実現可能性と安全性を評価することでした。2023年10月から2025年10月までに、動脈WALM（A-WALM）、静脈WALM（V-WALM）、またはCTガイド下定位（CT-GL）を用いて胸腔鏡下肺区域切除術を受けた患者から臨床データを収集しました。患者を定位法に応じて3つのグループに分け、周術期データを比較して定位の有効性を評価しました。 A-WALMとV-WALMはいずれも、CT-GLと比較して、定位手技時間の短縮、定位に関連する合併症の発生率の低下、および総入院費の削減と関連していました。しかし、術後のドレナージ量が増加し、胸腔ドレーンの留置期間が延長する傾向にあり、その他の指標に有意差は見られませんでした。肺裂が完全に形成されている場合、A-WALMは右上葉後区、右中葉、左上葉尖後区、または両側下葉の背側および前内側底区に位置する結節に適している可能性があります。V-WALMは、左肺の前区および舌区、ならびに両肺の後外側底区に位置する結節に好適であり、右上葉の尖区および前区の結節にはA-WALMとV-WALMのいずれも適しています。肺裂が不完全にしか形成されていない場合、右中葉および左上葉尖後区の結節の定位にはV-WALMが好ましい可能性があります。結論として、A-WALMとV-WALMはともに、術後のドレナージ増加と胸腔ドレーン留置期間の延長を伴うものの、非触知性肺結節を有する特定の患者において、CT-GLに代わる実現可能な術中定位法であると考えられます。

概要

肺結節の早期スクリーニングおよび診断において低線量コンピュータ断層撮影（LDCT）の適用がますます普及したことで、早期肺がんの検出率は大幅に向上しました¹。肺結節切除術は早期肺がんにおいて最も一般的に採用される手術手技の一つであり、肺結節の正確な定位が手術の成否を直接的に左右します²。現在、CTガイド下定位法（CT-GL）が臨床で一般的に用いられている定位手法です。しかし、CT-GLには、逸脱、気胸、血胸、胸膜反応、さらには稀ではあるが生命を脅かす空気塞栓などの様々な合併症が伴います。さらに、CT-GLの成功率は肺結節の位置に強く影響され、例えば、穿刺経路が心臓の大血管、肩甲骨、肋骨などの構造物によって妨げられることが頻繁にあります。電磁気的気管支鏡ナビゲーション定位法などの他の手法は、高コストや操作の複雑さといった欠点があるため、普及が困難です^3,4。したがって、合併症を最小限に抑えた簡便で効率的な定位法を模索することは、早期肺がんの管理において解決すべき急務な課題の一つとなっています。

分水嶺局在化法（watershed localization method：WALM）は、肺血管領域の概念を利用した蛍光ベースの手法です。隣接する2つの血管領域の境界は"分水嶺（watershed）"と呼ばれます。結節が存在する領域を供給する区域動脈または静脈を一時的に遮断し、インドシアニングリーン（ICG）を静脈内に注入すると、遮断された領域は染まらずに周囲の肺が蛍光を発するため、肺表面に可視的な境界が形成されます。これにより、術前の穿刺を行うことなく精密な楔状切除が可能となり、放射線被曝や穿刺に伴う合併症を回避できます。このような背景から、Chuらは肺結節の局在化に3次元（3D）再構成技術を用いたWALMを提案しました⁵。この手法は、肺区域、肺動脈、肺静脈、気管支を含む主要構造の明確な可視化を可能にし、術中のリアルタイムな局在化を促進し、より多くの健康な肺組織を温存し、患者の身体的、精神的、経済的負担を軽減します⁵。それにもかかわらず、WALMを動脈的WALM（A-WALM）として実施すべきか、あるいは静脈的WALM（V-WALM）として実施すべきかについては、現在まで合意が得られていません^6,7。

したがって、本研究では、CT-GLに対するWALMの優位性をさらに解明し、肺結節の術中定位におけるA-WALMおよびV-WALMの利点、限界、および最適な選択基準を系統的に分析することを目的とした。本研究の完了は、肺結節に対する個別化された定位および手術計画の策定において重要な価値を持ち、肺結節の術中定位におけるWALMの適用に向けたさらなる理論的根拠を提供するものである。

プロトコル

本レトロスペクティブ研究は、ヘルシンキ宣言（2013年改訂）に準拠して実施され、寧波大学附属人民病院の医学倫理委員会の承認を得た（承認番号：2025-135）。すべての参加者は、登録前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。本研究は中国臨床試験レジストリに登録されている（登録番号：ChiCTR2500115862）。ヒト参加者が関与するすべての手順は、施設ガイドラインに従って実施された。

研究デザインおよび患者の選定
2023年10月1日から2025年10月1日の間に、寧波大学附属人民病院心胸部外科において、A-WALM、V-WALM、またはCT-GL局在化法を用いたビデオ補助胸腔鏡下肺楔状切除術を受けた患者から臨床データを収集した。組み入れ基準は以下の通りとした：(1) 肺野の外側3分の1に位置する直径8–20 mmの肺結節があること、(2) 術前生検で前浸潤病変が認められるか、またはすりガラス様結節（GGO）成分が50%以上であること、(3) 正確な3次元（3D）再構築に適した高品質な胸部コンピュータ断層撮影（CT）画像が得られること、(4) 楔状切除の明確な適応があり、手術の禁忌がないこと。除外基準は以下の通りとした：(1) じん肺、結核、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、またはその他の重大な肺合併症の既往があること、(2) ヨード造影剤アレルギーがあること、(3) 区域切除または肺葉切除が必要なこと、(4) 同側肺の手術歴があること、(5) 手術に耐えられないこと。

患者は、使用した定位法に応じてA-WALM、V-WALM、またはCT-GLグループに割り当てられた。潜在的な共変量によるバイアスを最小限に抑えるため、傾向スコアマッチング（PSM）を実施した。合計148人の患者が本研究に含まれた。PSM後、A-WALM、V-WALM、およびCT-GLグループはそれぞれ48人、53人、47人となった（表1）。マッチング後、すべての共変量において十分なバランスが達成され、すべての変数の標準化平均差（SMD）は0.1未満であった（P > 0.05; 表1）。

病変の定位方法（A-WALM、V-WALM、またはCT-GL）の選択は、術前の3D再構築所見、結節の位置、肺裂の完全性、血管解剖、およびCTガイド下穿刺の実現可能性に基づき、手術チームによって共同で決定されました。最終的な決定は多職種による検討を通じて行われ、診療録に記録されました。また、術者の好みおよび患者の同意も考慮され、すべての決定は手術前に行われました。

術前3D再構築
吸気終末息止め時に、薄切胸部CT画像（スライス厚 1 mm）を取得した。Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) データを画像解析システムにインポートした。自動セグメンテーション後に手動補正を行い、肺動脈、肺静脈、および気管支樹を再構築して3次元 (3D) モデルを作成した。解剖学的バリエーションがある症例では、術前3Dモデルを外科的剥離計画のガイドとして使用した。結節の分水嶺領域内の区域肺動脈をA-WALMの標的血管とし、対応する区域肺静脈をV-WALMの標的血管として選択した。標的血管の一時的な遮断後に末梢からインドシアニングリーン (ICG) を注入し、肺表面に逆染色のシミュレーションを行うため、分水嶺領域を再構築した（図 1A1,A2,B1,B2）。

CTガイド下定位 (CT-GL)
CT-GL群の肺結節は、術前にCTガイド下微細針穿刺を繰り返し行うことで定位が行われました(図 1C1–C4)。

手術手順
3D蛍光胸腔鏡システムを用いて、ビデオ補助胸腔鏡手術を実施した。あらかじめ特定した分水嶺血管を剥離・単離し、その後、ブルドッグクランプまたは7-0シルク縫合糸を用いて標的血管を一時的に遮断した。血管遮断から10 s以内に、ICG溶液 3 mL（2.5 mg/mL；総投与量 7.5 mg）を末梢静脈から注入した。次いで、染色された肺組織と染色されていない肺組織の境界を電気手術刀でマーキングした。通常、血管遮断は1–2 min間維持した。蛍光染色が不十分な場合は、クランプを3–5 min間解除した後、ICG注入を繰り返した（最大2回まで）。境界のマーキング完了後、クランプまたは縫合糸を除去した。

その後、適切な手術マージンを確保しながら、線形ステープラーを用いて楔状切除を行った（Figure 1A3–A5,B3–B5）。CT-GL群では、術前定位針の位置に従って楔状切除を実施した（Figure 1C5）。

アウトカム評価項目
局在化に関連する主要なアウトカムは、技術的局在化成功率、初回楔状切除成功率、および最終的なR0切除率とした。技術的局在化の成功は、割り当てられた局在化手順を、手法の放棄を要する即時の失敗なく完遂できたことと定義し、WALMでは十分な蛍光染色は伴う血管閉塞の成功、CT-GLでは標的部位へのマーカー留置の成功を含めた。初回楔状切除の成功は、追加切除を必要とせず、最初の楔状切除でR0切除（顕微鏡的に陰性の切除断端）を達成したことと定義し、本研究の主要アウトカムとして報告される局在化成功率に対応させた。最終的なR0切除率は、初回楔状切除が不成功であった場合に、拡大楔状切除、区域局在化への移行、または再穿刺局在化を含むすべての救済処置を行った後にR0切除を達成した割合と定義した。

副次評価項目には、病変部位特定の手技時間（WALMでは初回血管剥離から境界の完全な可視化まで、CT-GLではCTスキャンの開始からマーカーの留置成功までと定義）、術後の総排液量、胸腔ドレーン留置期間、外科的切除断端距離、入院期間、総入院費用（特定関連費用、手術費、および術後ケアを含む）、および部位特定に関連する合併症（疼痛、気胸、マーカーの転位、出血、および遷延性肺漏）が含まれた。 > （5日間）、術中の困難による局在化戦略の変更、血管同定の困難さ（執刀医により、容易、中等度、困難のいずれかで評価）、および不完全な肺裂との関連、ならびに病理学的所見。

統計解析
連続変数は、まずShapiro–Wilk検定を用いて正規性を評価した。正規性の仮定を満たす変数は平均値 ± 標準偏差（SD）で示し、一元配置分散分析（ANOVA）で解析し、必要に応じてBonferroni補正後のポストホック比較を適用した。正規分布しなかった変数はKruskal–Wallis H 検定を用いて比較し、次いでBonferroni補正を伴うペアごとのMann–Whitney U 検定を行った。カテゴリ変数の差はχ²検定を用いて評価した。主要な所見が重要な臨床因子から独立しているかを確認するため、結節から胸膜までの距離、結節の部位、および執刀医を共変量として組み込んだ一般化線形モデルおよびロジスティック回帰による追加の多変量解析を実施した。

本研究はレトロスペクティブな非ランダム化比較試験のデザインであるため、3つの治療群間の比較可能性を高めるために傾向スコアマッチング（PSM）を用いた。ロジスティック回帰モデルを構築して傾向スコアを算出し、局在化手法（A-WALM、V-WALM、またはCT-GL）を従属変数とし、年齢、性別、BMI、喫煙歴、結節径、結節から胸膜までの距離、結節の部位、肺裂の完全性、およびチャールソン併存疾患指数をマッチング変数として投入した。非復元抽出による最近傍マッチングを用い、ロジット変換後の傾向スコアの標準偏差の0.2倍をキャリパー幅として、患者を1:1の比率でマッチングさせた。マッチング手順の妥当性は標準化平均差（SMD）を用いて評価し、値が0.1未満であれば群間のバランスが十分であると判断した。各研究群について、マッチング前後の組み入れ患者数を記録した。

結果

群間における人口統計学的特性および結節の分布
3群間で、臨床的特性、肺結節の特徴、または結節の分布に有意な差は認められなかった。登録されたすべての患者において、十分な外科的マージン（≥2 cm または ≥最大腫瘍径）を確保した孤立性肺結節の楔状切除術が正常に施行された。ICGに関連する合併症や周術期死亡は観察されなかった。必要に応じて補完的な処置を行った結果、最終的に全148例でR0切除が達成され、最終的なR0切除率は100%であった。

患者特性	A-WALM (n=48)	V-WALM (n=53)	CT-GL (n=47)	χ2/F値	P値
性別 [n (%)]				0.824	0.662
男性	21 (43.75)	19 (35.85)	17 (36.17)
女性	27 (56.25)	34 (64.15)	30 (63.83)
年齢 (years)	52.74 ± 12.16	56.49 ± 9.43	54.98 ± 10.20	1.927	0.149
結節径 (mm)	12.89 ± 2.67	13.42 ± 2.31	13.45 ± 2.54	0.778	0.461
罹患期間 (month)	19.36 ± 6.58	17.20 ± 5.63	16.99 ± 5.42	2.986	0.054
胸膜までの距離 (mm)	13.29 ± 1.29	13.52 ± 1.31	13.19 ± 1.52	0.714	0.492
GGO成分 (%)	61.68 ± 6.23	60.99 ± 6.39	60.92 ± 6.37	0.009	0.991
肺裂の発達度 [n (%)]				0.973	0.192
不完全	12 (25.00)	17 (32.08)	14 (29.79)
完全	36 (75.00)	36 (67.92)	33 (70.21)
結節の位置 [n (%)]				6.546	0.586
RUL	5 (10.42)	8 (15.09)	7 (14.89)
RML	8 (16.67)	11 (20.76)	6 (12.77)
RLL	13 (27.08)	12 (22.64)	11 (23.40)
LUL	9 (18.75)	16 (30.19)	14 (29.79)
LLL	13 (27.08)	6 (11.32)	9 (19.15)

表1：傾向スコアマッチング後の研究集団におけるベースラインの人口統計学的および臨床的特性 データは平均値で表記している。 ± 適宜、SDまたはn (%)で表記した。ベースライン変数の比較において、3群間に統計的な有意差は認められなかった（すべてP > 傾向スコアマッチング後の共変量のバランスは、標準化平均差（SMD）を用いて評価し、その値が <0.1は良好なマッチングであることを示す。略語：GGO = すりガラス様陰影、RUL = 右上葉、RML = 右中葉、RLL = 右下葉、LUL = 左上葉、LLL = 左下葉、SD = 標準偏差、SMD = 標準化平均差。

群間における周術期定量的パラメータの比較
比較分析の結果、A-WALM群およびV-WALM群は、CT-GL群と比較して、局在化時間が有意に短く、全体の合併症率が低く、総入院費用が減少していた（P < 0.05、表2）。しかし、A-WALM群およびV-WALM群では、術後ドレナージ量が多く、胸腔ドレーンの留置期間が長かった（P < 0.05）。A-WALM群とV-WALM群を直接比較すると、A-WALM群は局在化時間が短かったが、ドレナージ量が多く、胸腔ドレーンの留置期間が長く、合併症率が高かった（P < 0.05）。一方、総入院費用に有意差は認められなかった（P > 0.05）。初回楔状切除によるR0切除成功率（局在化成功率）、総入院期間、腫瘍切除マージン距離、または病理学的転帰については、3群間に有意差は認められなかった（P > 0.05）。合併症を発生時期別に分類したところ、CT-GLに関連する合併症はすべて術前穿刺に関連するイベントであったが、WALM群ではそのような術前イベントは発生しなかった。術中合併症はWALM群のみで発生した。遷延性空気漏れや出血を含む術後合併症は3群すべてで認められ、WALM群でより高い割合であった（詳細は表3を参照）。結節から胸膜までの距離、肺葉の位置、および執刀医で調整した多変量解析の結果、単変量比較による知見が裏付けられた。局在化手法は、局在化処置時間と術後総ドレナージ量の両方に関連する有意な独立因子であった（ともにP < 0.001）。単変量解析で特定された群間（A-WALM vs V-WALM vs CT-GL）の有意差は、これらの潜在的な交絡因子で調整した後も維持された。特筆すべき点として、多変量ロジスティック回帰モデルにおいて潜在的な交絡因子を考慮した後も、主要な知見は一貫していた（付録表S1を参照）。

パラメータ	A-WALM (n=48)	V-WALM (n=53)	CT-GL (n=47)	χ2/F値/H値	P値
局在化成功率 [n (%)]				1.177	0.555
はい	45 (93.75)	48 (90.57)	41 (87.23)
いいえ	3 (6.25)	5 (9.43)	6 (12.77)
局在化手順の時間（分）	17.47 ± 1.69*&	20.45 ± 1.21#	27.89 ± 5.07	6.253	<0.001
術後ドレナージ量 (ml)	137.5 (8)*&	118 (8.5)#	103 ( 14)	121.782	<0.001
胸腔ドレーン留置期間（日）	2.13 ± 0.42*&	1.89 ± 0.19#	1.73 ± 0.15	28.810	<0.001
入院期間（日）	3.86 ± 0.28	3.77 ± 0.27	3.56 ± 0.28	0.007	0.993
部位に関連した合併症 [n (%)]				6.182	0.033
提示	8 (16.66)*&	5 (9.43)#	13 (27.66)
欠損	42 (83.34)	48 (90.57)	34 (72.34)
総入院費用（中国元）	20085.04± 1243.37&	20126.44± 1182.14#	22562.98± 1396.95	59.177	<0.001
腫瘍切除断端距離 (cm)	2.13 ± 0.76	2.09 ± 0.87	2.16 ± 0.52	0.010	0.529
最終病理診断 [n (%)]				6.274	0.617
良性病変	2 (4.17)	4 (7.54)	1 (2.13)
非定型腺性増殖	1 (2.08)	2 (3.77)	1 (2.13)
上皮内腺癌	18 (37.50)	10 (18.87)	12 (25.53)
微小浸潤腺がん	15 (31.25)	20 (37.74)	17 (36.17)
浸潤性腺癌	12 (25.00)	17 (32.08)	16 (34.04)

表2：各群における楔状切除術の周術期アウトカム。局在化の成功は、すべての群において、追加切除を必要とせず、初回楔状切除でR0切除（顕微鏡的に切除断端陰性）を達成したこと（すなわち、初回楔状切除の成功）と一様に定義した。救済処置を必要とした症例は、この主要アウトカムでは失敗としてカウントしたが、それ以外のすべての周術期アウトカムについては、ITT解析（intention-to-treat analysis）に含めた。局在化処置時間は、A-WALMおよびV-WALMでは分水嶺血管の初回剥離から標的組織の境界が完全に可視化されるまでの時間として測定し、CT-GLではCTガイド下スキャンの開始からマーカーの留置が成功するまでの時間として測定した。これらの測定値は臨床ワークフローの異なる段階を表している点に注意が必要である。WALMの時間は純粋に術中のステップを反映しているが、CT-GLの時間は患者のポジショニングやスキャンを含む術前局在化処置の全工程を包括している。したがって、これらの数値の直接的な比較は慎重に解釈されるべきである。WALMで記録された時間が短いのは、技術的な速度が優れているからではなく、CT-GLの時間に術前の追加ステップが含まれているためであり、術中局在化のワークフロー上の利点を反映している。統計的有意性は次のように示す：「*」はA-WALMとV-WALM間の有意差（P < 0.05、ボンフェローニ補正済み）、「#」はA-WALMとCT-GL間の有意差（P < 0.05、ボンフェローニ補正済み）、「&」はV-WALMとCT-GL間の有意差（P < 0.05、ボンフェローニ補正済み）を表す。略語：A-WALM = 動脈分水嶺局在化法；CT = コンピュータ断層撮影；ICG = インドシアニングリーン；V-WALM = 静脈分水嶺局在化法；CT-GL = CTガイド下局在化。

群	症例数 (n)	術前合併症			術中・術後合併症		総合合併症
		疼痛	気胸	マーカーのずれ	出血	遷延性空気漏
A-WALM	48	0	0	0	4 (8.33)	4 (8.33)	8 (16.66)
V-WALM	53	0	0	0	2 (3.76)	3 (5.67)	5 (9.43)
CT-GL	47	6 (12.77)	2 (4.26)	2 (4.26)	1 (2.12)	2 (4.26)	13 (27.67)

表3：胸腔鏡下楔状切除術における局在化関連合併症の発生率（群別）［n (%)］ 合併症は発生時期によって次のように分類される。(1) 術前合併症（CT-GLのみ）：疼痛、気胸、およびマーカーの変位。(2) 術中合併症：出血およびマーカーの脱落。(3) 術後合併症（全群で発生）：遷延性空気漏出（＞5日間）および出血（術後1日目のドレナージ量200 mL以上）。 遷延性空気漏出：遷延性空気漏出 ＞ 5日間。術後出血：術後1日目のドレナージ量が200 mL以上。術前合併症はCT-GL法に特有のものである。術中・術後合併症（術後出血：術後1日目のドレナージ量が200 mL以上。遷延性空気漏出） ＞ （5日間）は、どの群でも起こり得ます。その "全体の合併症発生率" 各局在化戦略に関連する有害事象の総負荷の要約リファレンスとして提供されています。しかし、CT-GLとWALMでは合併症の発生時期および性質が根本的に異なるため、全体的な発生率を直接比較して安全性を評価することは適切ではありません。各手法間の異なるリスクパターンを有意義に比較するためには、個別の合併症プロファイルを参照することが推奨されます。略語：A-WALM = 動脈分水嶺局在化法、CT = コンピュータ断層撮影、ICG = インドシアニングリーン、V-WALM = 静脈分水嶺局在化法、CT-GL = CTガイド下局在化法。

補足表S1. A-WALM群、V-WALM群、およびCT-GL群における主要な周術期エンドポイントに関する多変量一般化線形モデルおよびロジスティック回帰分析。 注：(1) モデルタイプ & サンプルサイズの整合性：連続量のアウトカム（定位処置時間、術後ドレナージ量、総入院費用、胸腔ドレーン留置期間）には一般化線形モデルを用い、二値量のアウトカム（定位成功率、定位に関連する合併症）にはロジスティック回帰を用いる。(2) 対照群： "群" CT-GLを対照として用います。 "結節の部位" 右上葉を基準として使用します。 "外科医" 外科医1を対照（リファレンス）として使用します。二値アウトカムの場合、対照カテゴリーは～を表します。 "ベースライン状態" （例： "失敗" 局在化を成功させるため）。(3) パラメーターの解釈：連続量のアウトカムについては、 "係数" 独立変数が1単位増加したときのエンドポイントの変化（カテゴリ変数の場合は参照群に対する変化）を示します。二値アウトカムの場合は、オッズ比（OR）が > 1はエンドポイントのオッズの上昇を示し、一方ORが < 1はオッズの低下を示す。(4) モデルの妥当性：一般化線形モデルは、残差分析により仮定（線形性、等分散性）を満たしている。ロジスティック回帰は、Hosmer-Lemeshow検定により良好な適合性を示している（成功率： χ² = 5.28, P = 0.721; 合併症： χ² = 4.85, P = 0.774)。VIF < すべての変数において1.5であり、深刻な多重共線性がないことが確認された。略語：A-WALM = 動脈分水嶺局在化法、CT = コンピュータ断層撮影、V-WALM = 静脈分水嶺局在化法、CT-GL = CTガイド下局在化、OR = オッズ比、CI = 信頼区間、VIF = 分散拡大係数。 こちらのファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

肺結節楔状切除におけるA-WALMまたはV-WALMの選択指針（表4）
A-WALMとV-WALMのどちらを選択するかという優先原則は、術前3D構築による血管同定の可能性、術中の血管露出の困難度、蛍光染色の持続時間、およびドレナージ量などの術後経過を含む、複数の周術期指標の包括的な評価に基づいて策定されました。また、これらの原則は、各手法の技術的な実現可能性とリスクプロファイルに決定的な影響を与える、区域血管固有の解剖学的特性および肺裂の完成度も考慮しています。

肺裂が完全な場合、以下の部位に位置する結節に対してA-WALMが検討される：(1) 右上葉後区、(2) 右中葉、(3) 左上葉尖後区、(4) 両側下葉背区、(5) 左下葉前内側底区、および (6) 右下葉内側および前底区。対照的に、(1) 左上葉前区および舌区、ならびに (2) 両肺の後底区および外側底区に位置する結節にはV-WALMが推奨される。右上葉の尖区および前区に位置する結節については、A-WALMとV-WALMのいずれを用いても同等の有効性が得られる。肺裂が不完全な場合、右中葉および左上葉尖後区の結節にはV-WALMが好ましいアプローチとなる可能性があるが、その他の区域の選択基準は肺裂が完全な場合と同様である。この層別化アプローチは、異なる解剖学的条件下における血管へのアクセス性と技術的な実現可能性の両方を考慮したものである。

N肺区域における結節の分布			A-WALM	V-WALM		A-WALM	V-WALM
			完全肺裂			不完全肺裂
RUL	先端節			△			△
	後眼節		√			√
	前眼部			△			△
RML	外側セグメント		√				√
	内側セグメント		√				√
RLL	背側セグメント		√			√
	内側基底区		√			√
	前底区		√			√
	外側基底区			√			√
	後底区			√			√
LUL	頂端後節		√				√
	前眼部			√			√
	上舌区			√			√
	舌区下節			√			√
LLL	背側セグメント		√			√
	前内側基底区		√			√
	外側基底区			√			√
	後底区			√			√

表4：胸腔鏡下肺楔状切除術におけるA-WALMおよびV-WALMの選択に関する探索的ガイダンス（解剖学的根拠および施設経験に基づく）。「√」は推奨される局在化法を、「△」は2つの局在化法の間で有意な差がないことを示します。これらの推奨事項は探索的なものであり、分節ごとのアウトカムデータのサブグループ解析ではなく、解剖学的根拠および施設経験から導き出されたものです。これらは臨床的な意思決定のための実用的なガイダンスを提供することを目的としており、今後の研究による前向きな検証が必要です。葉間裂が不完全な症例では、関連する区域静脈を安全に同定し、結紮できる場合にのみV-WALMが推奨されます。静脈の剥離も困難な場合は、代替戦略を検討する必要があります。略語：A-WALM = 動脈 watershed 局在化法、V-WALM = 静脈 watershed 局在化法。

データの利用可能性
本論文の結論を裏付けるデータセットは、本論文内および付録表S1と付録表S2に含まれています。

図 1. A-WALM、V-WALM、およびCT-GLの定位図。 (A1–A5) A-WALM: (A1) 結節の位置と計画された切除マージンを示す術前胸部CT。 (A2) 標的となる分水嶺動脈と切除予定の肺区域を特定する3D再構成。 (A3) 標的動脈の術中剥離および一時的な遮断。 (A4) ICG注入後の組織境界の蛍光可視化およびマーキング。 (A5) 楔状切除の完了および動脈の開放。 (B1–B5) V-WALM: (B1) 結節の位置と計画された切除マージンを示す術前胸部CT。 (B2) 標的となる分水嶺静脈と切除予定の肺区域を特定する3D再構成。 (B3) 標的静脈の術中剥離および一時的な遮断。 (B4) ICG注入後の組織境界の蛍光可視化およびマーキング。 (B5) 楔状切除の完了および静脈の開放。 (C1–C5) CT-GL: (C1) 結節の位置を示す術前胸部CT。 (C2) 穿刺針の深さと角度の術前計画。 (C3) 結節に隣接する肋間腔へのガイド針の進展。 (C4) 標的部位への穿刺針の展開。 (C5) 肺実質内にある穿刺針の術中像。 略語：A-WALM = 動脈分水嶺定位法; CT = コンピュータ断層撮影; ICG = インドシアニングリーン; V-WALM = 静脈分水嶺定位法; CT-GL = CTガイド下定位。 こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。

補足表 S2. 本研究の結論を裏付ける生データ。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

ディスカッション

低線量CTの普及により、GGOを主要な画像所見とする早期肺がんの検出率が向上しています^8,9。現在、3D再構築技術は肺がん治療の術前計画に広く適用されており、肺部分切除術のリファレンスとして高品質なデジタルモデルを提供しています^10,11,12。加えて、肺血管の血流を遮断することで標的となる肺区域面を可視化する方法は、安全で信頼性が高いことが広く証明されています^13,14。WALMは、3D再構築技術と分水嶺血管（watershed vessel）閉塞の原理を統合して区域間面の同定を行います。術前に分水嶺血管の染色は領域と結節の位置関係を再構築し、手術中に分水嶺血管を一時的に閉塞させることで、術中のリアルタイムな位置特定と結節を含む肺区域の可視化を実現し、標的肺組織の部分切除を完了させます。A-WALMは、動脈血流を遮断することで分水嶺肺組織の血流灌流を消失させる原理に基づいています。ICGは血流依存的に分布するため、このような条件下では末梢血管床への到達能が低下します。その結果、局所的な"蛍光欠損（fluorescence defect）"が生じ、分水嶺肺組織の逆行性染色の同定が可能になります¹⁵。

対照的に、V-WALMは血流圧を調節して閉塞領域内の静脈還流を阻害し、毛細血管圧が分節動脈圧を上回るようにします。この生理学的変化により、ICGが局所の胸膜表面血管に流入するのが妨げられ、その結果、分水嶺の肺組織の逆行性染色が達成されます¹⁶。したがって、標的の動脈または静脈のいずれかを閉塞させることで、標的肺組織の平面を明確に可視化できます。臨床的な背景を持たない読者のために、外科的なワークフローを以下に示します。まず、術前の3D再構築で標的血管を特定し、術中にその血管を一時的に閉塞させます。次にICGを静脈内注射し、蛍光を発する肺と発しない肺の境界線をマークします。その後、血管の閉塞を解除し、マークした線に沿って楔状切除を行います。この局在化ステップ全体にかかる時間は約1–2分です。しかしながら、臨床現場においてA-WALMとV-WALMのどちらを選択すべきかについての系統的な評価や分析は、現時点では不足しています。

本研究では、肺楔状切除術を受けた148人の患者を対象に、異なる局在化法のメリットとデメリットを検討しました。その結果、CT-GLと比較して、A-WALMおよびV-WALMのいずれにおいても、局在化時間の短縮、局在化に関連した合併症の発生率の低下、および総入院費の削減が認められました。しかし、WALMでは術後のドレーン排液量の増加と胸腔ドレーン留置期間の延長に関連していました。これは、WALMによる局在化の際に血管剥離が追加で必要となり、出血や空気漏出のリスクが高まり、その結果としてチューブ抜去が遅れたためと考えられます。局在化成功率、腫瘍切除マージン距離、入院期間、および術後病理結果の分布については、WALMとCT-GLの間に有意な差は認められませんでした。このことは、従来のCT-GLと同様に、WALMが術後の病理評価を損なうことなく肺結節の精密な切除を達成できることを示しており、結節局在化における潜在的な有用性が強調されました。

さらに、CT-GL群の3名の患者では、結節が大心血管、肋骨、および肩甲骨によって遮られていたため、CT-GLを実施しませんでした。代わりにWALMによる定位が採用され、特殊な位置にある肺結節の定位に対するウォーターシェッド解析定位法の適用可能性がさらに裏付けられました。また本研究により、A-WALMはV-WALMよりも定位時間が短いことが明らかになりました。これは、静脈の分枝パターンが複雑で変動しやすく、同定がより困難であることに起因すると考えられます。しかし、V-WALMと比較して、A-WALMでは術後のドレナージ量が多くなり、胸腔ドレーンの留置期間が延長し、定位に関連する合併症の発生率が高くなる傾向がありました。これらの差は、A-WALMの手技において出血および空気漏れのリスクが増大することを反映していると考えられます。入院期間および総入院費用については、2つのアプローチ間で有意な差は見られませんでした。注目すべき点として、A-WALMでは染料による染色領域が約3–4 min持続したのに対し、V-WALMでは安定した染色は1–2 minにとどまりました。それにもかかわらず、この1–2 minの時間枠で完全な切除縁の決定に十分であることが示され、この知見は先行報告¹⁷と一致していました。

本研究の3群において、初回楔状切除が不成功となった症例は合計14例認められ、内訳はA-WALM群で3例、V-WALM groupで5例、CT-GL群で6例であった。技術的な定位不成功の主な原因は以下の通りであった：区域肺血管の解剖学的変異（A-WALM群で1例、V-WALM群で2例）、ICG蛍光染色の不良（A-WALM群で2例、V-WALM群で3例）、心大血管や骨構造によって遮蔽された特殊な結節位置（CT-GL群で3例）、および定位針の変位または脱落（CT-GL群で3例）。不成功となったすべての症例に対し、楔状切除範囲の拡大、区域定位への変更、あるいは再穿刺定位などの術中救済処置が適時に行われた。最終的に、全148例においてR0切除が達成された。主要評価項目（初回楔状切除成功率）の算出において、不成功となった14例は分母に含め、不成功として処理した。

副次評価項目（例：病変部位特定の手技時間、術後ドレナージ量、入院期間）については、補正処置の必要性の有無にかかわらず、割り当てられた群に従って全148例を解析対象とした（ITT解析）。重篤な術後合併症は認められず、予後は病変部位特定に成功した群と有意な差はなかった。合併症の解析により、手技間で異なる安全性プロファイルが明らかになった。CT-GLとWALMでは合併症の発生時期と性質が根本的に異なるため、全体の合併症率を安全性を直接比較するための指標として用いるべきではない。CT-GLで全体の合併症率が高かったのは、主に経皮的な針刺入に固有の術前リスク（例：穿刺に伴う疼痛、気胸）に起因していた。対照的に、A-WALMおよびV-WALMの合併症はすべて術中または術後に発生したものであり、主に肺門血管の剥離および遮断に起因する出血と遷延性気胸であった。また、両方のWALM手技はCT-GLよりも記録時間が有意に短かったが、測定対象に根本的な違いがあるため、この比較には慎重な解釈が必要である。WALMの時間は、離散的な術中ステップ（血管剥離から境界マーキングまで）を反映しているのに対し、CT-GLの時間は術前の部位特定プロセス全体（CT撮影からマーカー留置まで）を包括している。したがって、WALMで観察された時間の短縮は、単に技術的な遂行速度が速いということではなく、主に手術室に統合された効率的なワークフローを反映したものである。この統合により、個別の術前処置が不要となり、全体的な効率性が向上する可能性がある。

適切な肺結節局在化法を選択する際、局在化の成功率は手術の成否を直接的に決定し、患者の回復と医療体験に大きな影響を与えるため、最も重要な検討事項となります。本研究では、A-WALM、V-WALM、およびCT-GLの間で局在化成功率に有意な差は認められませんでしたが、これは本研究で利用された高品質なCTデータ、高度な3D再構成技術、および熟練した臨床的専門知識によるものと考えられます。習熟度の異なる臨床医や医療機関において、以下のいずれかの障壁が存在する場合、CT-GLがより適切な選択肢となる可能性があります。(1) 高解像度のCTデータの取得が困難である。(2) 肺血管の精密な3D再構成が不可能な。 (3) 広範な血管変異や技術的習熟度の不足により、ウォーターシェッド血管を正確に局在化させることが困難である。加えて、肺静脈は複雑で変動しやすい分岐パターンを示す一方、肺動脈はしばしば気管支と並行して走行し、変異が少なく軌道がより規則的です。したがって、術中にウォーターシェッド肺静脈の同定が困難な場合には、WALM局在化においてA-WALMが好ましい選択肢となる可能性があります。

完全な肺裂がある場合、右上葉後区、右中葉、左上葉尖後区、および両側下葉背側および前内側基底区にはA-WALMが推奨されます。この推奨は、これらの領域における動脈の解剖学的構造がより明確であり、露出が容易で、遮断後の可視化時間が長く、分枝やバリエーションが少ないことに基づいています。対照的に、左上葉前区、左上葉舌区、および両側外後基底区では、肺静脈が表在性に分布しているため、V-WALMが有利である可能性があります。右上葉尖区および前区では、動脈と静脈の両方が表在性で露出が容易であり、手術アプローチと解剖学的複雑性が同等であるため、A-WALMとV-WALMのどちらでも使用可能です。剥離を必要とする不完全な肺裂を伴う症例では、A-WALMは追加の侵襲を誘発する可能性があるため、表在静脈をウォーターシェッド血管として利用するV-WALMの方がより適している場合があります。例えば、不完全な肺裂を持つ右中葉または左上葉尖後区では、解剖学的剥離とウォーターシェッド静脈の一時遮断が推奨されます。ただし、この利点は普遍的なものではなく、結節の具体的な位置や個々の血管解剖に依存します。したがって、不完全肺裂症例に対するV-WALMの推奨は、関連する区域静脈を安全に同定し遮断できる場合にのみV-WALMが好ましいという注意書きを付して適用されるべきです。静脈の解剖学的条件も好ましくない場合は、CT-GLなどの代替戦略を検討する必要があります。結節が肺門付近に位置する場合、この領域の肺動脈は解剖学的に深いため、動脈剥離が困難になり、組織損傷や出血のリスクが高まります。このような場合、V-WALMは深い動脈剥離を回避することで、より低リスクな代替案となる可能性があります。

WALMは全体的に高い成功率を示したものの、我々のコホートにおいて生じた局在化の失敗例は、今後の実践に役立てるため詳細な分析が必要である。主な寄与因子は、複雑な静脈還流パターン、分水嶺の境界と結節の位置との不一致、および固有の技術的な学習曲線の3つの領域に分類できる。

本研究にはいくつかの限界がある。(1) V-WALMによる静脈血栓症やA-WALMによる肺門部の解剖学的障害など、WALMに関連する長期的な合併症、および両手法が肺機能に及ぼす長期的影響については、さらなるモニタリングとフォローアップが必要である。(2) 特殊な解剖学的変異や肺気腫の存在が、標的肺組織の逆行性染色の範囲に影響を及ぼす可能性があるが、本研究ではこれを評価していない。(3) 提案した病変定位法の優先原則は探索的なものであり、複数の客観的変数を考慮せず、3つの定位法すべてに制限因子がないという前提の下で策定された。したがって、異なる習熟度の臨床医や医療機関を巻き込んださらなる研究が求められる。(4) 介入間の手技的な違いがあるため、医師または患者を盲検化することは不可能であり、パフォーマンスバイアスが生じた可能性がある。しかしながら、アウトカム評価者を盲検化することで、測定バイアスは厳格に制御された。(5) 本研究はランダム化を伴わないレトロスペクティブ研究であり、定位法の選択は結節の位置、裂の完全性、血管解剖、および外科医の好みに影響されており、選択バイアスが導入された可能性がある。傾向スコアマッチングおよび多変量解析を用いて交絡因子を調整したが、残留交絡や未測定の交絡を完全に排除することはできない。3つの定位法の比較有効性を検証するためには、今後の前向きランダム化比較試験が必要である。これらの方法論的な制約を克服するためには、今後の研究における新しい手法の開発が不可欠である。

WALMは、綿密な術前評価に代わるものではなく、それを補完する直感的な術中ガイダンスツールとして機能します。本手法は、慎重に選択された患者（例：小さく、主にすりガラス様である結節や、前浸潤結節を有する患者）における楔状切除に最適であり、リアルタイムの可視化によって正確な切除縁を確立することを可能にします。しかし、本研究が後方視的であることや、選択バイアスの可能性があるため、結果の解釈には注意が必要です。また、定位法を選択する際には、WALMに関連して術後排液が増加し、胸腔ドレーンの留置期間が延長したことも考慮すべきです。したがって、WALMは特定の患者においてCT-GLに代わる実行可能な選択肢となる可能性がありますが、現時点のデータでは、より広範な優位性を主張することは困難です。解剖学的区域切除における補助的な役割の可能性については、さらなる調査が必要です。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
7-0 シルク縫合糸	Ethicon（または現地のサプライヤー）	該当なし	該当なし
ブルドッグクランプ	Medline（または現地のサプライヤー）	該当なし	該当なし
インドシアニングリーン (ICG)	ジェネリック（例：Yichuang Pharmaceutical）	該当なし	該当なし
線状ステープラー	Ethicon または Medtronic	該当なし	該当なし
SPSS ソフトウェア	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Version 26.0	RRID: SCR_002865
Storz IMAGE1 S 3D 蛍光システム	Karl Storz SE&Co.KG, Tuttlingen, Germany	該当なし	該当なし
United Imaging 解析システム（3D 再構成ソフトウェア）	United Imaging Healthcare, Shanghai, China	該当なし	該当なし