大腸がん（CRC）の予後における炎症性サイトカインの役割は評価されてきました。しかし、周術期の変動が予後に与える影響についてはまだ評価されていません。本研究の目的は、根治切除術を施行したCRC患者における、炎症性サイトカインの術後対術前比とがん特異的生存率（CSS）との相関を調査することでした。このレトロスペクティブ・コホート研究では、2019年9月から2020年12月の間に根治切除を受けたCRC患者を分析しました。炎症性サイトカイン（IFN–α、IFN–γ、IL–1β、IL–2、IL–4、IL–5、IL–6、IL–8、IL–10、IL–12p70、IL–17、TNF–αを含む）の術後対術前比およびその他の6つの臨床因子ががん特異的生存に及ぼす影響を、単変量および多変量Cox回帰分析を用いて評価しました。生存曲線はカプラン・マイヤー分析により作成しました。本研究には、根治切除を受けた計153名のCRC患者が含まれました。単変量分析の結果、年齢（ハザード比 (HR) = 1.05, p = 0.031）、腫瘍ステージ（HR = 3.61, p < 0.001）、およびIL–1β比（HR = 1.00, p = 0.012）が有意な予後因子であることが明らかになりました。多変量分析では、IL–1β比（調整HR = 1.05, p = 0.037）と腫瘍ステージ（調整HR = 3.83, p < 0.001）の両方が独立した予後因子として残りました。カプラン・マイヤー分析により、高いIL–1β比とがん特異的生存率の低下との間に有意な関連があることが確認されました。術後対術前のIL–1β比は、根治切除後のCRC患者における潜在的な予後バイオマーカーとなる可能性があり、比率が高いほどがん特異的生存率が低いことを示しています。ただし、これらの探索的な知見は、標準化されたサンプリングプロトコルを用いた前向きコホートによる検証が必要です。
研究記事
大腸がんにおける術後対術前のIL-1β比の上昇は生存率の低下に関連している
* These authors contributed equally
この記事について
要約
概要
大腸癌（CRC）は、依然として世界的な健康上の重要な課題であり、最も一般的に診断される悪性腫瘍の第3位（全症例の6.1%）であり、世界における癌関連死の第2位の原因（9.2%）となっています1。外科手術に化学療法、放射線療法、および標的療法を組み合わせた現代の治療戦略により臨床転帰は改善しましたが、術後の再発および転移が生存率に悪影響を与え続けており、進行癌または再発癌患者の5年生存率は13%未満であると報告されています2,3。この持続的な臨床的課題は、再発リスクを正確に予測し、個別化された治療決定を導くことができる信頼性の高いバイオマーカーが急務であることを浮き彫りにしています4。
慢性炎症と発がん性の間の確立された関連性は、悪性腫瘍の約25%が炎症性疾患から発生するという疫学的根拠によって支持されています5。大腸癌（CRC）において、腫瘍微小環境（TME）は疾患進行の重要な拠点として機能し、炎症性サイトカインが増殖シグナル伝達、上皮間葉転換（EMT）の誘導、免疫抑制などの腫瘍形成プロセスを促進します6。臨床的には、全身性炎症マーカーが予後指標として注目されています。例えば、IL–6レベルの上昇は一貫して生存転帰の悪化と相関しています7,8。Brattinga Bらによる328名の患者を対象とした前向き研究では、高レベルのIL–6が、手術後の固形がんを有する高齢患者における3年がん特異的生存率の予後因子となり得ることが明らかになりました9。同様に、IL–8などの炎症性メディエーターの異常発現は、腫瘍の再発および転移リスクを反映することが示されています10。同時に、抗炎症因子であるIL–10の高レベルな発現が、CRCの肝転移に関連していることが観察されています11。これらの臨床的根拠は総じて、炎症因子が潜在的な予後バイオマーカーとして機能することを示唆しています。しかしながら、術後対術前の炎症性サイトカイン比と長期がん特異的生存率との関係について、体系的な検討は報告されていません。
したがって、本研究は、CRC患者における周術期の炎症因子比と臨床転帰との関係を検討し、特に術後・術前の炎症因子比が長期生存予後を予測できるかどうかを評価することを目的とした。
プロトコル
本研究は、重庆医科大学第一附属病院の倫理委員会の承認（承認番号：2025–420–01）を得て実施されました。また、回顧的デザインであるため、インフォームドコンセントの免除が認められました。すべてのデータは匿名化され、 ヘルシンキ宣言 および中国の 「人間を対象とする生物医学研究の倫理審査措置」に準拠して取り扱われました。病院の情報セキュリティプロトコルを厳格に遵守しました。
患者
本回顧的コホート研究では、2019年9月から2020年12月の間に重庆医科大学第一附属病院で根治手術を受けたCRC患者を連続的に登録した。まず、病院の電子カルテシステムを用いて429名の患者をスクリーニングした。その後、276名の患者（追跡調査情報の不備により193名［うち11名は非がん関連死］、および術後/術前のIL–1βデータが欠如していた83名）を除外し、最終的に適格な153名の患者を解析対象とした（図1）。患者登録の組み入れ基準は以下の通りとした：(1) 年齢18歳以上で、組織病理学的に原発性大腸腺がんであることが確認されていること、(2) R0根治切除が行われていること、(3) 術前に抗腫瘍療法を受けていないこと、(4) 完全な臨床病理学的データおよび追跡調査データが利用可能であること。除外基準は以下の通りとした：(1) 活動性感染症（C反応性蛋白 [CRP] 値 > 10 mg/L）または血液疾患があること、(2) 手術前に術前補助放射線療法または化学療法を受けていること、(3) 追跡調査中の脱落または非がん関連死、および原発性悪性腫瘍の合併があること。本回顧的解析の研究プロトコルは2025年に策定された。臨床データおよび周術期の血液サンプルは、2019年9月から2020年12月までの通常の臨床ケアの一環として収集されたものである。これらの匿名化されたデータの回顧的解析は、重庆医科大学第一附属病院の倫理委員会（承認番号 2025–420–01）によって承認されており、本研究目的での既存の臨床および生物学的データの二次利用が具体的に許可されている。
データ収集
レトロスペクティブデータには、年齢、ボディマス指数（BMI：身長と体重から算出）、入院期間、喫煙歴、アルコール摂取量、およびTNMステージ（UICC第8版）の変数が含まれた。術前および術後のサイトカインプロファイリングでは、周術期にフローサイトメトリーを用いて定量化した12種類のサイトカイン（IFN–α、IFN–γ、IL–1β、IL–2、IL–4、IL–5、IL–6、IL–8、IL–10、IL–12p70、IL–17、およびTNF–α）の血清濃度を測定した。フォローアップデータには、手術から癌関連死または最終フォローアップまでの期間と定義される癌特異的生存率（CSS）が含まれた。腫瘍特異的な死亡率を抽出するため、スクリーニング時に癌以外の原因による死亡を除外しており、最終的なコホートで記録されたすべての死亡は癌関連であった。最終フォローアップ受診日は2025年6月30日であった。
統計解析
本研究におけるすべての統計解析は、SPSS（version 22.0）を用いて実施した。連続データは中央値および四分位範囲（IQR）で示し、カテゴリ変数については件数および割合で表記した。予後因子の評価のため、まず単変量Cox回帰分析を行った。 p < 0.1でアウトカムとの関連が認められた変数を多変量Cox比例ハザードモデルに組み込み、潜在的な共変量による調整を行った。このモデルを用いて、術後/術前IL–1β比およびその他の臨床的特性が癌特異的生存率に及ぼす影響を解析し、結果をハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）として報告した。最終的に、全コホートにおける分布の第90パーセンタイル（カットオフ値 = 5.35）で二分したIL–1β比に基づきグループを層別化し、生存アウトカムを比較した。カプラン・マイヤー曲線を作成し、ログランク検定を用いて統計的有意差を評価した。P値が0.05未満（両側検定）の場合を統計的に有意であるとした。
結果
患者の特性
根治切除術を受けたCRC患者153名のベースライン特性を表1に詳述する。コホートの年齢中央値は66歳（IQR: 17）、BMI中央値は23.1 kg/m2（IQR: 4.7）であった。現喫煙者は患者の39.9%（n = 61）であり、31.4%（n = 48）が飲酒習慣があった。腫瘍のステージ分布は以下の通りであった：ステージI、22.2%（n = 34）；ステージII、47.1%（n = 72）；ステージIII、22.9%（n = 35）；およびステージIV、7.8%（n = 12）。入院期間の中央値は8日（IQR: 3）であった。
周術期炎症因子比
測定した炎症因子の術後対術前比の中央値および四分位範囲（IQR）を表2に示す。解析の結果、術後に最も強く上昇したのはIL–6であり（中央値比 = 7.23, IQR = 28.31）、次いでIL–10であった（中央値比 = 2.13, IQR = 4.18）。対照的に、IFN–γ（中央値比 = 0.89, IQR = 1.99）、IL–12p70（中央値比 = 0.88, IQR = 0.91）、IL–17（中央値比 = 0.82, IQR = 0.97）、およびTNF–α（中央値比 = 0.87, IQR = 1.69）の中央値比は1.0未満であり、術後の減少を示した。特筆すべき点として、IL–1β、IL–2、およびIL–8のレベルは比較的安定しており、中央値比は1.00であった（IQRはそれぞれ0.79、0.95、1.96）。
単変量および多変量Cox回帰分析モデル
単変量Cox比例ハザード回帰分析により、長期生存と有意に関連するいくつかの臨床パラメータが明らかになった。具体的には、患者年齢（HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.031）、腫瘍ステージ（HR = 3.61, 95% CI = 2.18–6.00, p < 0.001）、IFN–α（HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.023）、およびIL–1β比（HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.01, p = 0.012）において、統計的に有意な関連が認められた（p < 0.05）。さらに、TNF–α（HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.076）が、あらかじめ設定した有意水準（p < 0.1）を満たした。
p値を持つ変数 < 単変量解析でp < 0.1であった項目（年齢、入院期間、腫瘍ステージ、IFN-α比、IL-1β比、TNF-α比；計21イベント）を、その後、多変量回帰モデルに組み込んだ。IL-1β比は、両解析において変換を行わず、連続線形項としてモデル化した。潜在的な共変量を調整した結果、多変量解析により、IL-1β比（調整後HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.037) および腫瘍ステージ（調整ハザード比 [adjusted HR] = 3.83, 95% CI = 2.27–6.46, p < 0.001) 独立した予後予測能を維持していた（有意水準 p < 0.05)。IL-1β比が1ユニット増加するごとに、死亡リスクが5%増加した（HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.037)。単変量解析におけるハザード比（HR）が1.00（95% CI 1.00–1.01）となっているのは、小数点第2位で四捨五入したためであり（実際のβ ≒ 0.004）、多変量モデルで1.05に変化したことは、モデル設定の不整合ではなく、交絡因子の調整によるものである。注目すべき点として、IFN-α（p = 0.023) および患者の年齢 (p = 0.031) は単変量解析において統計的有意性を示したが、多変量モデルでは有意性を維持できなかった。さらに、他の炎症マーカーはいずれも、どちらの解析においても統計的に有意な予後予測能を示さなかった。詳細な統計結果は、以下に提示されている。 表3.
IL-1β比ががん特異的生存率に及ぼす影響
IL-1β比によって層別化した患者（図2に示す通り、第90パーセンタイル値である5.35をカットオフとして二分）のカプランマイヤー分析の結果、低比群（<5.35; n = 136）は高比群（≥5.35; n = 17）と比較して生存率が持続的に高いことが明らかになり（ログランク p = 0.026）、生存曲線は次第に乖離した。これらの人数は、40ヶ月の追跡時点でそれぞれ121人と12人に減少した（これは低比群で16例、高比群で5例の死亡に対応する）。追跡期間中に合計21例のがん関連死が発生した。非がん関連死は研究基準に従って除外され、エンドポイントには算入されなかった。ステージに関連する潜在的な交絡要因をさらに検討するため、本研究ではステージI〜IIIの患者（n = 141, 死亡16例）に限定した事後がん特異的生存分析を追加で実施した。このサブグループにおいて、IL-1β比の調整ハザード比（HR）は1.04（95% CI 0.99–1.10, p = 0.11）であり、一貫した傾向は見られたものの統計的に有意ではなく、これはイベント数の減少による統計的パワーの低下を反映していると考えられる。
データの利用可能性：
本研究の結果を裏付けるデータは、責任著者への請求により入手可能です。匿名化されたデータは補足表1に、ソースコードは補足ファイル1に記載されています。
図1患者の選定およびデータ解析のフローチャート。 根治切除術を施行した大腸がん（CRC）患者計429名を当初にスクリーニングした。276名（フォローアップ不十分な193名［うち11名は非がん関連死］、および術前または術後のIL-1βデータが欠落していた83名）を除外した後、最終的に153名を解析対象とした。本図はMicrosoft PowerPoint (Microsoft 365)を用いて作成された。Copyright 2025 The Author(s). 本図は著者らによって作成されたオリジナルである。All rights reserved. 略語：IL-1β = インターロイキン-1ベータ。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 2: 術後対術前の IL-1β 比で層別化した CRC 患者（n = 153）における癌特異的生存率の Kaplan–Meier 分析。 比率は 90 パーセンタイルカットオフ値の 5.35 で二分した：高比群（≥5.35, n = 17）対 低比群（<5.35, n = 136）。ログランク検定の結果、p = 0.026 となり、低比群に有意な生存上の利点があることが示された。網掛け部分は 95% 信頼区間（CI）を表す。略語：IL-1β = インターロイキン-1ベータ、CRC = 大腸癌。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
| 要因 | n = 153 |
| 年齢、年 | 66 (17) |
| BMI, kg/m²2 | 23.1 (4.7) |
| 喫煙 | 61 (39.9%) |
| 飲用 | 48 (31.4%) |
| 腫瘍ステージ | |
| I | 34 (22.2%) |
| II | 72 (47.1%) |
| III | 35 (22.9%) |
| 静脈内投与 | 12 (7.8%) |
| 入院期間（日） | 8 (3) |
表1： 全コホートのベースライン情報. 変数は中央値（IQR = Q3–Q1）またはn（%）で表記する。略語：BMI = 体格指数、IQR = 四分位範囲。
| 変数 | 中央値 | 四分位範囲 |
| IFN-α比 | 1.02 | 1.81 |
| IFN-γ比 | 0.89 | 1.99 |
| IL-10比 | 2.13 | 4.18 |
| IL-12p70比 | 0.88 | 0.91 |
| IL-17比 | 0.82 | 0.97 |
| IL-1β比 | 1 | 0.79 |
| IL-2比 | 1 | 0.95 |
| IL-4比率 | 0.85 | 2.23 |
| IL-5比 | 1.06 | 1.17 |
| IL-6比 | 7.23 | 28.31 |
| IL-8比 | 1 | 1.96 |
| TNF-α比 | 0.87 | 1.69 |
表 2： 周術期炎症因子の比率。注：IQRはQ3とQ1の差を示す。略語：IQR = 四分位範囲、IFN–β = インターフェロン-β、IFN–γ = インターフェロン-γ、IL–1β = インターロイキン-1β、TNF–α = 腫瘍壊死因子-α、IL–2_ratio = 術後対術前IL–2比。
| 変数 | 単変量解析 | 多変量解析 | |||
| HR（95% CI） | p値 | HR (95% CI) | p値 | ||
| 年齢 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| BMI（ボディマス指数） | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| 喫煙 | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| アルコール | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| 腫瘍ステージ | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| 入院期間 | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN-α比 | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN-γ比 | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL-10比 | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL–12p70比 | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL-17比 | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL-1β比 | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL-2比 | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL-4比 | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL-5比 | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL-6比 | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL-8比 | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF-α比 | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
表3：がん特異的生存値のCox回帰分析。略語：HR = ハザード比、95% CI = 95%信頼区間。太字の数値は統計的に有意（p < 0.1）または傾向的に有意（p < 0.05）であることを示す。多変量モデルには、年齢、入院期間、腫瘍ステージ、IFN‑α_ratio、IL‑1β_ratio、TNF‑α_ratioの6つの共変量が含まれた。IL‑1β比は、対数変換を行わず、連続的な線形項として投入した。
補足表1：生データ。本研究で使用された匿名化済みデータセット。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足ファイル 1：ソースコード本研究で使用したソースコードです。 こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
知る限り、本研究はCRCの根治的切除術を受けた患者において、術後/術前の炎症因子の比率と生存転機との関連を分析した初めての研究である。12種類の炎症因子の分析により、術後/術前のIL–1β比が高いことは、生存率の有意な低下と関連していることが明らかになった。炎症はCRCの進展を形成する上で重要な役割を果たす。そのため、CRCにおける炎症因子の発現は研究者の大きな注目を集めてきた。単一の時点を調査した先行研究では、IL–612,13、IL–814、およびIL–1011などの炎症因子が腫瘍の予後に関連していることが示されている。しかし、Amicarellaら15 は、1,000人以上のCRC患者を対象とした研究において、IL–17レベルと腫瘍予後の間に相関がないことを報告している。単一時点での検査は簡便で実用的であるが、複数の要因が炎症因子の発現に影響を及ぼす可能性がある。予測有効性への混交効果を避けるため、本レトロスペクティブ研究ではCRCに対し根治的切除術を受けた153人の患者を登録し、その予測価値を探索するために術後/術前の炎症因子の比率に着目した。
解析の結果、手術後にはIL–6およびIL–10を含む炎症因子のレベルが著しく上昇した一方で、IFN–γ、IL–12p70、IL–17、およびTNF–αのレベルは低下していた。周術期に安定していた炎症因子には、IL–1β、IL–2、およびIL–8が含まれていた。これらの因子の術後の上昇は、手術操作、麻酔、およびストレスに対する感受性と反応強度の高さに起因していると考えられ、全身性炎症モニタリングにおいて広く利用されている理由を説明している。しかし、本研究では、これらの上昇した因子と腫瘍の予後との間に相関は認められなかった。IL–1βレベルは周術期を通じて比較的安定していた。単変量および多変量Cox回帰分析により、術後/術前のIL‑1β比が生存の独立した予後因子である可能性が示唆されたが、イベント数が限られているため、この結果の解釈には注意が必要である。生存分析では、IL–1β比が高いほど転帰が悪化することがさらに明らかになった。これらの知見は、術後/術前のIL–1β比がCRC患者の予後予測において重要な潜在的可能性を有することを示唆している。
炎症反応の主要な調節因子であるIL–1βは、腫瘍のリモデリング、免疫逃避、血管新生、転移、および化学療法耐性を含む複数の病理学的プロセスを通じて、CRCの発現に中枢的な役割を果たしている16,17,18,19。Dan Nicolae Florescuらによる先行研究では、健康な個人と比較してCRC患者では血清IL–1βレベルが有意に高いことが明らかになっており20、これによりCRCの診断および予後予測におけるその役割が示唆されている。Marko Vukovicら21は、免疫組織化学的解析により、IL–1βタンパク質の発現が膀胱がん組織において有意な予後価値を持つことを報告した。さらに、Gurcan Tunaliらは、IL–1βがNF–κBおよびSTAT3シグナル伝達経路を介して自己強化メカニズムを維持し、それによってトリプルネガティブ乳がんにおける炎症環境の構築を促進し、腫瘍の進行を加速させることを実証した22。本研究ではさらに、術後対術前の末梢血IL‑1β比の上昇がCRCのがん特異的生存率に関連している可能性が示唆されたが、この関連性についてはより大規模なコホートでの検証が必要である。この指標は周術期の炎症状態やその他の非腫瘍性の混絡因子に影響される可能性があるが、それでも結果はIL–1βが予後マーカーとなる可能性を示唆しており、これは適切にパワーを設計した研究で確認されるべきである。加えて、IL–1βを標的とするカナキヌマブとして知られるヒトモノクローナル抗体は、臨床試験において抗腫瘍効果を示している。例えば、CANTOS試験では、この抗体が肺がんの発症率を有意に減少させることが明らかになった23。さらに、IL–1β遮断は肺における腫瘍負荷を有意に減少させることができ、既存のK–ras変異肺腺がん治療の代替療法としても利用可能である可能性があり24、これはIL–1β阻害に基づくCRC治療戦略に向けた新たな知見を提供するものである。
特に、Huihui Xiangら25は、IFN–αがNK2R遺伝子の発現を上昇させることでCRCの進行を促進し、それが患者の予後不良と相関することを実証した。しかし、単変量Cox回帰分析では、術後のIFN–αレベルの上昇が生存率と有意に関連し続けていることが明らかになり、このサイトカインがCRCの発現に寄与している可能性が示唆された。一方で、多変量Cox回帰分析において臨床変数を調整した後は、この相関の統計的有意性は消失した。近年の研究では、IFN–αが潜在的な免疫療法の補助剤となることが示されており、具体的には、メラノーマ細胞におけるPD–1の発現を誘導し26、免疫応答を増強することが報告されている27。さらに、IFN–αを遮断すると抗PD–1治療の有効性が消失する28。IFN–αシグナル伝達経路の実際の機能状態は、相対的な濃度の変化よりも影響が大きいと考えられ、したがって、IFN–αの単独測定ではCRCの予後を信頼性高く評価するには不十分であることが示唆される。したがって、CRCにおけるIFN–αの具体的なメカニズムおよび予後バイオマーカーとしての潜在的な価値を解明するために、さらなる研究が必要である。
しかしながら、本研究にはいくつかの制限がある。極めて重要な点として、総死亡数がわずか21例であり、多変量モデルに6つの共変数を組み込んだため、変数あたりのイベント数（EPV）比は約3.5となり、一般的に推奨される閾値である10を大幅に下回っていた。さらに、IL–1β比を二分するためのカットオフ値は、外部検証なしに同一のデータセットから導出されており、これにより予後予測能が過剰に楽観的に見積もられ、過学習（overfitting）の重大なリスクが生じている可能性がある。また、本研究ではがん特異的死亡のみを抽出するためにCSSをエンドポイントとして使用したが、本コホートは主に早期（I–II期が69.3%）であるため、非がん死を除外するCSSは理想的なエンドポイントとは言えず、標準的ながん特異的生存分析との比較可能性を制限することになる。統計的にはDFS/RFSが好ましかったが、後方視的レジストリにおいて再発データが収集されていなかったため、そのような分析は不可能であった。事後的に行ったI–III期のサブグループ解析（n = 141, イベント数 16）では、方向性は一致していたものの、有意ではないHR 1.04（95% CI 0.99–1.10, p = 0.11）となり、本データセットの統計的パワーが限定的であることが裏付けられた。この限定的な統計的パワーおよび高リスクサブグループにおけるイベント数の少なさ（n = 5）から、本知見は確定的なものではなく、探索的かつ仮説生成的なものとして解釈されるべきであり、より大規模な独立したコホートでの検証が必要である。
さらに、補助化学療法、手術アプローチ、MSIステータス、手術侵襲の程度、麻酔方法、および抗菌薬の使用など、術後炎症および長期生存の重要な決定因子がいくつかありましたが、これらは本レトロスペクティブ分析において記録されていなかったか、あるいは調整されていませんでした。これらの因子はIL‑1β比と患者転帰の両方に影響を及ぼす可能性があるため、本研究では相当な残存交絡を排除できず、観察された関連性をIL‑1β比自体に自信を持って帰属させることはできません。第一に、術前および術後の血液サンプルが手術操作に関連した固定かつ標準化された時点で採取されておらず、実際の時間間隔がレトロスペクティブデータセットに一貫して記録されていませんでした。周術期のサイトカインレベルは時間依存性が高く、また本研究ではその比を主要な曝露因子としているため、この標準化の欠如は患者間におけるIL‑1β比の妥当性と比較可能性を直接的に損なうものです。統計的な調整によってこの本質的な測定誤差を適切に補正することはできず、この変動が予後予測の推定に大幅に影響した可能性があります。サンプルサイズが限定的であり、時間間隔の記録が不完全であったため、本研究では時間の不均一性に関する信頼性の高い感度分析を実施できず、これを顕著な限界として認めています。得られた知見の再現性と臨床的な有用性を確認するためには、術後のサンプリング時間を事前に定義した今後のプロスペクティブ研究が必要です。第二に、手術侵襲の程度29、麻酔方法30、および抗菌薬の使用31,32,といった重要な影響因子が分析において層別化されておらず、それらと予後との関係を包括的に評価することが制限されました。最後に、単一施設でのレトロスペクティブな設計および比較的少数のサンプルサイズにより、選択バイアスが導入された可能性があり、研究結果の汎用性に影響を及ぼしている可能性があります。知見を検証し、これらの炎症性バイオマーカーの予後的な意義をさらに解明し、結論の堅牢性と臨床的適用性を高めるためには、今後の大規模な多施設共同プロスペクティブ研究が必要です。
これらの知見は、根治的切除が行われたCRC患者において、術前に対する術後のIL‑1β比と生存率との間に、探索的な関連がある可能性を示唆している。しかしながら、単一施設での回顧的設計であること、主要な周術期交絡因子（手術侵襲、麻酔、抗菌薬、術後補助療法、およびMSIステータスを含む）の調整が行われていないこと、および再発データが欠如していること（これによりDFS/RFS解析が不可能となった）から、この関連性がIL‑1β比そのものに起因すると断定することはできない。これらの予備的な観察結果を検証するためには、包括的な共変量の収集と標準化されたサンプリングプロトコルを用いた、前向き多施設共同研究が不可欠である。
開示事項
著者に申告すべき利益相反はありません。
著者らの貢献：
Donghui GaoおよびZhenzhou Chenはデータ収集に貢献した。Jie Zhangはデータ収集および図の作成に貢献した。Zongyue Zengはデータ収集に貢献した。Xingye WuおよびLi Zengは概念化、データ解析、原稿の校閲、および指導に貢献した。Donghui Gaoが原稿の初稿を執筆した。すべての著者が最終原稿を校閲し、承認した。
謝辞
本研究は、重慶市科学技術局自然科学基金プロジェクト（助成番号 cstc2020jcyj–msxmX0360）、重慶市中青年高級医学人才計画（中国・重慶）、重慶市衛生健康委員会および重慶市科学技術委員会（助成番号 2020GDRC009、中国・重慶）、ならびに重慶市衛生健康委員会「巴渝青年岐黄学者」支援プログラムの支援を受けて行われました。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| マルチプレックスサイトカイン検出キット | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17, および TNF-alpha の検出 |
| 血清採取管 | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | 術前および術後の血清採取 |
| フローサイトメーター | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | フローサイトメトリーによるサイトカイン定量 |
| 遠心分離機 | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | 血清調製（該当する場合） |
| SPSS Statistics, version 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | 統計解析 |
| 電子カルテシステム | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | 患者スクリーニングおよび後方視的臨床データの抽出 |
参考文献
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