甲状腺結節の機械学習ベースの分類に向けた、定量的超解像超音波微小血管特徴量

サマリー

本研究では、超解像超音波特徴量を用いた甲状腺結節の分類について、5つの機械学習アルゴリズムを比較しました。SVMが最高の性能を示し（精度 68.6%、AUC 0.690）、微小石灰化と造影後の増大が主要な寄与要因として特定されましたが、臨床応用の前には外部検証が必要です。

要約

本研究では、通常の超音波検査、造影超音波（CEUS）、および超解像超音波（SRUS）から得られた定量的特徴量を用いて甲状腺結節を分類するため、ランダムフォレスト（RF）、サポートベクターマシン（SVM）、決定木（DT）、eXtreme Gradient Boosting（XGBoost）、および勾配ブースティング（GB）の5つの機械学習アルゴリズムを比較しました。この回顧的研究では、63人の患者から得られた68個の甲状腺結節（良性30個、乳頭状甲状腺癌［PTC］と確認されたもの38個）を対象とし、5分割の患者グループ化交差検証を用いて25の定量的特徴量を分析しました。これにより、同一患者のすべての結節が同じフォールドに割り当てられるようにしました。モデルの性能は、各フォールドおよび統合されたアウトオブフォールド（OOF）予測に基づいてまとめられ、最も性能が高かったSVMに対して、置換ベースのエクスプレイナーを用いた重点的なOOF SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析を実施しました。SVMは最高の平均正解率（0.686 ± 0.120）および平均受信者動作特性曲線下面積（ROC-AUC）（0.690 ± 0.164）を達成し、統合OOF感度は0.842、特異度は0.50となりました。また、微細石灰化と造影後の増大が、モデル固有の最も重要なSHAP寄与因子として特定されました。RFはバランスの取れた性能（正解率5.9％、感度5.3％、特異度56.7％）を示しましたが、DTの性能は低く（正解率0.429、ROC-AUC 0.47）、ランダムな推測に近い結果となりました。本研究により、定量的なSRUS測定値を従来の分類器に組み込めることが示されましたが、これらの知見は依然として探索的なものであり、臨床実装の前により大規模なコホートを用いた前向きの多施設共同検証が必要です。

概要

甲状腺結節は非常に頻度の高い臨床所見であり、超音波検査による無症状集団での検出率は68%に達します¹。最近のメタ解析では、甲状腺結節の世界的な有病率が200〜2011年の21.53%から2012〜202年には29.29%へと増加しており、一般人口の約4人に1人が影響を受けていることが明らかになりました^2,3。これらの結節のうち、最終的に甲状腺がんと診断されるのは7〜15%であり、その大部分を乳頭状甲状腺がん（PTC）が占めています^4,5。PTCはすべての甲状腺悪性腫瘍の80〜90%を占めており、最も急速に増加しているがんの一種となっており、罹患率は1975年から2012年の間に10,00人あたり4.8人から14.9人に増加しています⁶。

従来の超音波検査は、非侵襲的で費用対効果が高く、広く普及している診断手法であり、甲状腺結節評価の基盤であり続けている。⁷悪性を唆する従来の超音波所見には、顕著な低エコー、不整な辺縁、微細石灰化、および横幅よりも縦方向に長い形状が含まれる。^8,9しかし、本手法は根本的に音響回折限界によって制限されており、空間分解能は約10マイクロメートルに限定されています。¹⁰この制限により、微小血管系の可視化および微細な血管形態の評価が著しく困難となっており、これらは甲状腺病変の良性と悪性を鑑別するための極めて重要なパラメータである。¹¹カラードップラー血流像（CDFI）および造影超音波検査（CEUS）は、血流検出能を向上させるものの、流速が1 cm/sを超える血管しか可視化できず、また回折限界による解像度の制約を受けている。^12,13.

超解像超音波（SRUS）は、革新的な技術として、従来の超音波システムの回折限界を克服します^14,15。局在化と追跡のための点標的としてコントラストマイクロバブルを利用することで、SRUSはミクロンスケールの空間分解能を実現し、前例のない詳細さで微小血管系の可視化および定量化を可能にします^16,17。この手法では、微小血管密度（MVD）と微小血管血流速度（MFR）の両方を測定することができ、非侵襲的イメージングでは正確に得ることができなかった構造的および機能的な評価を提供します^17,18。パイロット研究では、良性の甲状腺結節は悪性結節よりも有意に高いMFRを示し、平均値はそれぞれ 16.76 ± 6.82 mm/s および 9.86 ± 4.54 mm/s であることが示されています¹⁹。SRUS画像から定量的特徴を高スループットで抽出する「超音波マイクロバスキュロミクス（ultrasound microvasculomics）」の導入により、精密で個別化された微小血管評価の可能性がさらに向上します。

機械学習（ML）は医療画像解析、特に甲状腺結節の特性評価に革命をもたらしました^20,21。深層学習モデル、特に畳み込みニューラルネットワーク（CNN）は、先行研究において0.90を超えるROC-AUC（Receiver Operating Characteristic-Area Under Curve）値を達成しています^2,23,24。Random Forest（RF）、Support Vector Machines（SVM）、Decision Trees（DT）、Gradient Boosting（GB）、eXtreme Gradient Boosting（XGBoost）を含む複数のアルゴリズムを組み合わせたアンサンブル機械学習アプローチは、不均一なデータセットにおける診断精度と堅牢性の向上に有望であることが示されています²¹。Habchiら²⁵が最近包括的にレビューしたように、甲状腺がんに対する人工知能（AI）の分野は、ビジュアルコンバーター、大規模言語モデル、ハイブリッドアーキテクチャを含むまでに急速に拡大しており、これは画像ベースの診断フレームワークがます複雑に発展していることを反映しています。

従来の超音波所見とAIアルゴリズムの組み合わせについては広く研究されてきましたが、超解像マイクロバスキュラーパラメータと機械学習（ML）モデルの組み合わせは、依然としてほとんど探索されていません。SRUS技術の有望なポテンシャルと、医療画像における機械学習アルゴリズムの実証済み有効性にもかかわらず、いくつかの重要な疑問が未解決のままです。第一に、RFやSVMのような従来のアルゴリズムと、XGBoostやGBのような高度なアンサンブル手法のどちらの機械学習アーキテクチャが、SRUS由来のマイクロバスキュラー特徴量に適用した場合に最適に機能するのか。第二に、良性と悪性の甲状腺結節を鑑別する際の感度、特異度、および総合的な診断精度の観点から、これらのモデルはどのように比較されるのか。第三に、SRUS画像から抽出されたどのマイクロバスキュラーパラメータが、分類性能に最も大きく寄与するのか。これらの疑問を解決することは、SRUS支援による甲状腺結節診断を臨床応用に向けたエビデンスに基づく枠組みを構築するために不可欠です。

したがって、本研究は、超解像超音波微小血管イメージングデータを用いて甲状腺結節を分類するための5つの機械学習アルゴリズム（RF、SVM、DT、XGBoost、GB）の性能を包括的に評価することを目的とする。これらのアプローチを体系的に比較し、最も有用な微小血管バイオマーカーを特定することで、本調査は甲状腺結節の特性評価における診断パラダイムを前進させ、腫瘍学的イメージングにおけるSRUS技術の臨床的有用性を支持するエビデンスの蓄積に寄与することを目指している。我々は、あらかじめ指定した25個の変数からなる特徴量セットが、良性結節と乳頭状甲状腺癌と報告された結節との間で、偶然以上の識別能を提供すると仮定した。情報の漏洩を抑制するために患者グループ化交差検証を用い、選択された分類器がどのように測定変数を利用したかを記述するために、集中的なSHAP解析を追加した。なお、これらの解析はいずれも探索的なものである。

プロトコル

研究デザインおよび患者集団

この回顧的研究では、2024年6月13日から2025年1月13日の間に実施された甲状腺超音波検査を分析した。研究プロトコルは、首都医科大学北京友誼病院の倫理委員会（承認番号：BFHHZS2024030）によって承認され、ヘルシンキ宣言に概説されている倫理原則に従って実施された。また、回顧的な研究デザインであるため、インフォームドコンセントは免除された。データセットは、63名の患者から得られた68個の甲状腺結節（良性30個、悪性38個）で構成され、結節を分析単位とした。基準診断は、超音波ガイド下微細針吸引細胞診（FNAC）に基づいた。悪性群は、FNACで乳頭状甲状腺癌と報告された38個の結節で構成された。

組み入れ基準

適格患者は、以下のすべての基準を満たす必要があった：(1) 通常のグレースケールおよびドップラー超音波検査を受け、続いて、その後の微小血管血流イメージング解析を可能にする十分な画像品質のCEUSを実施したこと。(2) 細針吸引生検によりPTCの細胞病理学的診断が確定しており、BRAFV60E変異検査が陽性であるか、または陰性であること。あるいは、BethesdaカテゴリーIII（意義不明の異型）の細胞診結果であるが、同時にBRAFV60E変異検査が陽性であること。(3) BethesdaカテゴリーIIにおいて、良性の増殖性結節、腺腫様結節、または良性濾胞結節の細胞病理学的診断を受けており、同時にBRAFV60E変異検査が陽性ではないこと。

除外基準

以下のいずれかの条件に該当する患者は、本研究から除外した：(1) CEUS画像が低画質であるか、またはマイクロバブル信号が不十分であり、信頼性の高い微小血管血流評価が不可能な場合、(2) 細胞診または病理診断の結果が得られなかった場合、(3) 稀な甲状腺癌の亜型または特殊な亜型（例：未分化癌などの変異型）との組織病理学的診断がなされた場合、(4) 変異の状態にかかわらず、濾胞性腫瘍（BethesdaカテゴリーIV）を示唆する細胞診所見、または濾胞由来か不確定な病変が認められた場合、(5) 橋本甲状腺炎がある場合

超音波、CEUSおよびSRUSの撮像

すべての検査は、参照した超音波診断装置とリニアアレイプローブを用いて実施されました。患者は仰臥位で頸部を伸展させた状態で配置されました。Bモード超音波で標的結節を特定し、計測を行いました。同時に微小石灰化の有無を記録し、同一の病変中心の撮像面を用いてカラードップラー法により結節内の血流評価を行いました。

静脈路を確保した後、システムを低メカニカルインデックスのCEUS/URMモード（URMは超解像顕微鏡イメージングを指す）に切り替えました。SonoVue 1.2 mLを静脈内ボラス注入し、直後に生理食塩水5mlでフラッシュすることでCEUSを実施しました。ボラス投与と同時に、画面上のタイマーおよび連続シネキャプチャを開始しました。プローブは最小限の圧で固定平面に保持し、造影剤の流入（wash-in）および流出（wash-out）の間、患者には嚥下を控えるよう指示しました。

定量的なCEUSでは、病変に限定した関心領域（ROI）を用いて時間-強度パラメータを算出しました。SRUSでは、URMワークフローによってモーションコントロール後にマイクロバブル信号を局在化および追跡し、血管比、複雑度、微小血管密度、灌流指数、および血流速度の測定値を生成しました。代表的な画像エクスポートでは、VSP 4、RES 2、CTR 3、SM 2、VEN 3、CPT 10 sの設定が示されており、その他の検査については対応する設定が利用できませんでした。

25個のモデル入力変数を表1に示し、取得モダリティごとにグループ化した：年齢および性別、Bモード微小石灰化、カラードプラ結節内血管分布、定性的CEUS、定量的CEUS、および1項目のSRUS微小血管測定値である。

特徴量選択

25種類すべての定量的特徴量を機械学習モデルに保持した。数値的な特徴量のみを使用し、患者名、登録番号、および病変サイズのフィールドは除外した。データ駆動型の特徴量選択は行わず、あらかじめ規定された同一の予測因子を各分類器に入力した。

特徴量の標準化

交差検証の前に、変換、補完、またはグローバルスケーリングは行いませんでした。標準化は、StandardScalerパイプラインを介して、径向基底関数（RBF）SVMにのみ適用されました。スケーラーは各フォールドのトレーニング結節でフィッティングされ、その後、そのフォールドの検証結節に適用されました。決定木ベースの分類器には、元の数値スケールが使用されました。

ここで、xは元の特徴量、µはトレーニングフォールドの平均、σはトレーニングフォールドの標準偏差である。フォールドごとの前処理により、検証データがSVMのスケーリングパラメータに影響を与えることを防いだ。

データの分割

主要な性能評価には、shuffle = True および random_state = 42 とした5分割のStratifiedGroupKFold交差検証を用いた。患者識別子によって63のグループを定義し、同一患者由来のすべての結節を同一のフォールドに割り当てた。これにより、同一患者の結節が1つのフォールド内のトレーニングセットと検証セットの両方に含まれることはないようにした。

モデルのトレーニングとバリデーション

トレーニングプロトコル

5種類の分類器を評価した：ランダムフォレスト（10 trees; random_state = 42）、放射基底関数SVM（C = 1.0; gamma = scale; probability = True; StandardScalerパイプライン; random_state = 42）、決定木（Gini基準; 深さ制限なし; random_state = 42）、XGBoost（10 estimators; learning_rate = 0.3; max_depth = 6; subsample = 1.0; colsample_bytree = 1.0; random_state = 42）、および勾配ブースティング（10 estimators; learning_rate = 0.1; max_depth = 3; random_state = 42）である。グリッドサーチ、ベイズ最適化、しきい値調整、および入れ子構造のモデル選択は実施しなかった。

交差検証

患者に基づいてグループ化した5つのフォールドにおいて、残りの患者グループでモデルを学習させ、除外したグループで評価を行いました。各フォールドについて、正解率、感度、特異度、適合率、F1スコア、およびROC-AUCを算出し、平均値 ± 標準偏差としてまとめました。全68個の結節にわたってOOF予測を統合し、モデルごとに1つの交差検証済みROC曲線と1つの混同行列を作成しました。

性能評価

評価指標

モデルの性能は、患者ごとにグループ化された各検証フォールド内、およびプールされたOOF予測を用いて、以下の指標により評価されました：

正解率：正解した予測の全体的な割合

感度（再現率）：実際に悪性である結節のうち、正しく識別された割合

  

特異度：正しく同定された実際の良性結節の割合

適合率（陽性的中率）：悪性と予測された症例のうち、実際に悪性であった症例の割合

F1スコア：適合率と再現率の調和平均

受信者動作特性曲線下面積（ROC-AUC）：あらゆる分類しきい値において、良性結節と悪性結節を判別するモデルの能力の指標

ここで、TP = 真陽性（正しく特定された悪性結節）、TN = 真陰性（正しく特定された良性結節）、FP = 偽陽性（誤って悪性と分類された良性結節）、FN = 偽陰性（誤って良性と分類された悪性結節）である。

混同行列分析

OOF混同行列は、各結節に対して、その患者がホールドアウトされたフォールドにおいてのみ行われた予測をプールすることで作成されました。したがって、各結節は、他の患者の結節を用いてトレーニングされたモデルによる予測を受けました。

特徴量重要度解析

ランダムフォレストモデルでは、すべての決定木におけるジニ不純度の平均減少量に基づいて、特徴量の重要度スコアを算出した。分類性能に最も大きく寄与した微小血管パラメータを特定するため、重要度の高い上位15個の特徴量を抽出して順位付けを行った。

探索的SHAP解析

SVMに対して、置換ベースのエクスプレイナーを用いたフォーカスされたOOF SHAP解析を実施した。各ホールドアウト結節について、対応するトレーニングフォールドの観測値のみを背景分布として使用した（128回のアンティセティック置換、乱数シード = 20260716）。寄与度の大きさは平均絶対SHAP値で要約し、正負の値で方向を示した。本解析は探索的なものであり、因果関係の推論、独立したバイオマーカーの特定、または臨床的閾値の定義に使用したものではない。

統計解析

比較分析

モデルの性能は、患者ごとにグループ化された5つの検証フォールドおよびプールされたOOF予測において記述的にまとめられた。フォールド間に相関があり、コホート規模が小さいため、モデル間の正式な仮説検定やP値に基づくランキングは行わなかった。

ベースライン群の比較において、連続変数の正規性は、Shapiro-Wilk検定を用いて各アウトカム群内で評価した。両群ともに正規分布に従う場合はWelchのt検定を用い、それ以外の場合は両側Mann-Whitney U検定を用いた。カテゴリ変数についてはピアソンのカイ二乗検定で評価し、データの少ない2 x 2分割表についてはフィッシャーの直接確率検定を用いた。P値は両側検定であり、探索的かつ未調整である（alpha = 0.05）。

再現性

再現性は、特定の患者グループの定義、固定された乱数シード（42）、固定された分類器構成、およびフォールドごとの前処理によって担保されました。識別子はグルーピングにのみ使用され、予測因子として入力されたり、モデルの出力と共に書き出されたりすることはありませんでした。

結果

患者の特性と研究対象集団

63人の患者から68個の甲状腺結節が含まれ、そのうち良性結節が30個、乳頭癌（PTC）が38個であった。解析単位は結節であり、同じ患者の結節が訓練セットと検証セットの両方に含まれないよう、患者単位でのグループ分けが行われた。ベースライン特性は表2に要約されている。

図1は、超音波ガイド下FNACにより良性結節およびPTCと報告された結節について、技術的に成功した病変限定的なSRUS/URM再構成を示している。いずれの例も、病変の輪郭、再構成された微小血管マップ、および装置が生成した定量オーバーレイを示している。これらの例は、両方の基準クラスにおいて、取得および再構成が成功したことを示しているが、それら自体では診断的な分離やモデルの性能を確立するものではない。

68個の結節データセットの患者グループ化5分割交差検証を用いて...

ディスカッション

甲状腺結節の現在の診断アプローチは主に従来の超音波検査に依存していますが、これは本質的に操作者の習熟度に左右され、観察者間での変動が生じること⁵や、回折限界以下の微小血管を可視化できないという課題があります。我々の知る限り、本研究は超解像超音波（SRUS）微小血管イメージングデータに適用した複数の機械学習アルゴリズムに関する初の包括的な評価であり、研究環境において甲状腺結節におけるPTCのリスクを客観的かつ定量的に評価することに成功しました。

本研究の主な貢献は、部位特異的な造影マイクロバブルSRUS測定値を、Bモード超音波、カラードプラ、定性的および定量的なCEUS、ならびに臨床変数と統合し、甲状腺結節を分類する患者レベルの解析フレームワークを構築したことです。本研究の新規性は、新しい分類器アーキテクチャの開発ではなく、実験的に測定された微小血管情報をあらかじめ規定した25変数のマルチモーダル特徴セットに組み込み、リーク耐性のある患者グループ化を用いて評価した点にあります。同一患者のすべての結節は単一のフォールドに保持され、SVMス...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
Decision Tree classifier	scikit-learn	Version 1.5.2	機械学習分類器
穿刺吸引細胞診針			超音波ガイド下FNACに使用
Gradient Boosting classifier	scikit-learn	Version 1.5.2	機械学習分類器
静脈留置カテーテル			造影剤投与に使用
Python	Python Software Foundation	Version 3.1.9	機械学習解析に使用したプログラミング言語
Random Forest classifier	scikit-learn	Version 1.5.2	機械学習分類器
SHAP (permutation explainer)	SHAP Developers	Version 0.46.0	モデルの説明可能性解析
SonoVue 造影剤	Bracco		CEUS/SRUSイメージング用超音波造影剤
StandardScaler	scikit-learn	Version 1.5.2	SVMパイプライン用の特徴量標準化
滅菌生理食塩水			造影剤注入後の静脈内フラッシュに使用
StratifiedGroupKFold	scikit-learn	Version 1.5.2	患者グループ化クロスバリデーション
Support Vector Machine (SVM) classifier	scikit-learn	Version 1.5.2	径向基底関数（RBF）カーネル分類器
U5-15LE リニアアレイトランスデューサ	VINNO Technology	U5-15LE	リニア超音波プローブ
ULTIMUS 9E 超音波診断装置	VINNO Technology	ULTIMUS 9E	Bモード、カラードプラ、CEUS、およびSRUSイメージングに使用した超音波イメージングシステム
XGBoost	XGBoost Developers	Version 2.1.1	勾配ブースティングフレームワーク