この回顧的研究では、腹腔鏡下根治的膀胱摘出術後の早期術後腸閉性イレウスのリスク因子を特定します。標準化されたアウトカム定義、多変量ロジスティック回帰、ブートストラップ内部妥当性検証、および炎症マーカーの探索的解析を用いることで、根拠のない病因学的サブタイプの主張や過剰解釈を避けつつ、この状況におけるリスク因子評価のための再現可能な枠組みを提示します。
この記事について
サマリー
要約
術後早期イレウス（EPOI）は、根治的膀胱全摘除術後の回復を遅延させますが、報告されている定義や関連因子は様々です。本レトロスペクティブ研究では、2014年1月から2022年12月の間に根治目的の腹腔鏡下根治的膀胱全摘除術および尿路転換術を受けた膀胱がん成人患者549名を対象に評価を行いました。EPOIは、術後3日から30日の間に、あらかじめ設定した臨床的または放射線学的基準の少なくとも2つを満たすことと定義しました。候補となる因子は、単変量解析および多変数ロジスティック回帰を用いて評価しました。モデルの識別能とキャリブレーションを評価し、1,000回の再サンプリングによるブートストラップ内部妥当性検証を実施しました。また、探索的なサブグループ解析により、術後24時間以内に測定した炎症マーカーを評価しました。EPOIは76名の患者（13.84%）に認められました。多変量調整後、女性であることはEPOIの発生率低下と関連していましたが、一方で、喫煙歴、糖尿病、腹部手術歴、術中出血量の多さ、およびリンパ節回収数の多さは、EPOIの発生率上昇と関連していました。一次モデルの受信者動作特性曲線下面積（AUC）の外見上の値は0.881であり、楽観度補正後のAUCは0.869でした。138名の患者からなる炎症マーカーサブグループでは、その後にEPOI基準を満たした患者において、術後の白血球数およびC反応性蛋白が高値でした。白血球数は、AUC 0.727という探索的な識別能を示しました。これらの知見により、EPOIに関連する患者因子および手術関連因子が特定されましたが、本モデル、データ由来の閾値、およびバイオマーカーの知見を臨床的に活用するには、前向きな多施設共同外部妥当性検証が必要です。
概要
膀胱がんは世界的に最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、女性よりも男性に大幅に多く発生します1,2。新たに診断された症例の約4分の3は非筋層浸潤性ですが、残りは筋層浸潤性疾患として発現します3。骨盤リンパ節郭清を伴う根治的膀胱摘出術は、筋層浸潤性膀胱がんおよび選択された超高リスクの非筋層浸潤性膀胱がんに対する推奨治療であり続けています3,4。
低侵襲手術や周術期管理が進歩しているにもかかわらず、術後イレウスは根治的膀胱全摘除術後における臨床的に重要な合併症であり続けています。膀胱全摘術に特化した系統的レビューでは、診断基準、手術アプローチ、および周術期の管理経路が研究間で異なっていたため、術後イレウスの発症率に大きなばらつきがあることが報告されています5。術後早期イレウス（EPOI）は、胃腸管運動能の回復遅延を特徴とし、悪心、嘔吐、腹部膨満、経口摂取不能、および排ガスや排便の遅延として現れることがあります6。EPOIは入院期間の延長、再入院率の増加、および術後回復の遅延を招く可能性があります。術後回復強化プロトコル（ERAS）を適用した根治的膀胱全摘除術施行患者のコホートにおいて、Bazarganiらは、患者の11.6%に術後イレウスが認められたと報告しています7。
腹腔鏡下根治的膀胱摘出術後のEPOIに関連する要因に関するエビデンスは依然として不均一である。これは、先行研究においてアウトカムの定義が異なっていたことや、注目した臨床的および周術期的変数が異なっていたことが一因である。さらに、この特定の術後状況において、日常的に測定される術後早期炎症マーカーの識別能については、十分に特性が明らかにされていない。本研究の新規性は、標準化され事前に規定されたEPOIの定義を、比較的大規模な腹腔鏡下根治的膀胱摘出術のコホートに適用した点にある。また、患者および手術に関連する要因の多変量評価、ブートストラップ内部検証を用いたモデルの識別能と校正能の正式な評価、および術後炎症マーカーに関する明確に分けた探索的解析を組み合わせた点にある。我々は、EPOIが患者および手術に関連する要因の組み合わせと関連しており、術後24時間以内に測定された特定の炎症マーカーが追加の識別情報を提供し得ると仮定した。したがって、本レトロスペクティブ研究は、腹腔鏡下根治的膀胱摘出術後のEPOIに関連する患者および手術関連要因を特定し、得られた多変量モデルを内部的に評価し、選択した術後炎症マーカーの識別能を探索することを目的とした。
プロトコル
本回顧的研究は、南京鼓楼医院の倫理委員会（No. 2021-085-01）によって承認されました。本研究は既存の診療記録の回顧的レビューであるため、参加に関する書面でのインフォームドコンセントの必要性は倫理委員会によって免除されました。患者データは解析前に匿名化されました。すべての手法は、ヘルシンキ宣言および関連する施設ガイドラインに従って実施されました。
研究デザインおよびソースコホート
2014年1月から2022年12月の間に南京鼓楼医院にて、尿路転換術を併用した腹腔鏡下根治的膀胱摘出術を受けた膀胱癌患者を抽出した。18歳以上の成人で、組織病理学的に膀胱癌と診断され、根治目的の腹腔鏡下根治的膀胱摘出術を受け、術後30日目までのEPOIを評価するのに十分な術前、術中、および術後の完全なデータを有する患者を本研究の対象とした。
既存の腸閉塞、炎症性腸疾患、または腸管蠕動に大幅な影響を及ぼすその他の胃腸疾患がある患者、過去に骨盤内放射線治療を受けた患者、腹腔鏡下手術から開腹手術へ移行した患者、診療録が不完全な患者、EPOIの評価に十分な術後情報が得られなかった患者、または術後30日間の期間内にEPOIの状態を適切に評価する前に死亡した患者は除外されました。術前補助化学療法のみを受けた患者は、その後に根治目的の手術を受け、かつ他のすべての適格基準を満たしている場合は除外されませんでした。根治手術ではなく緩和手術を受けた遠隔転移のある患者も除外されました。最初にスクリーニングされた患者数、各適格基準に基づいて除外された患者数、および最終的な解析コホートに含まれた患者数は、付録図1にまとめられています。
人口統計学的、臨床的および手術上の変数
以下の変数を記録した：性別、年齢、喫煙歴、身長、体重、ボディマス指数（BMI）、高血圧、糖尿病、腹部手術歴、術前ヘモグロビン、アルブミン、クレアチニン、手術時間、術中出血量、術中輸血量、リンパ節回収数、および尿路転流術の種類。
術後の入院期間および30日以内の予定外再入院は、予測因子候補ではなく、記述的な術後アウトカムとして記録されました。術後入院期間は、手術日から初回入院からの退院日までの暦日数と定義されました。30日以内の予定外再入院は、退院後30日以内に発生したすべての予定外の入院再入院と定義されました。
EPOI研究の定義
EPOIの定義には、Vatherら6によって提案された複合定義を用いた。術後3日から30日の間に、以下の基準のうち少なくとも2つが認められた場合にEPOIと診断した：過去12時間以内の悪心および嘔吐、過去24時間以内の排ガスおよび排便の停止、持続的な腹部膨満、直近2食における固形食または半固形食の不耐容、または立位腹部X線撮影もしくはコンピュータ断層撮影（CT）で検出された胃拡張、腸管ループの拡張、および腸管内の鏡面形成（air-fluid levels）。患者はEPOIあり、またはEPOIなしに分類した。「機械的腸閉塞」という用語は、腸捻転や内ヘルニアなど、明確な機械的原因が記録されている症例にのみ使用した。明確に記録された原因については、叙述的に記載した。標準化された画像診断のレビュー、術中確認、および事前に規定された専門家による判定が利用できなかったため、正式な病因的亜型の分類は行わなかった。
電子カルテは、まず1人の研究者が標準化されたデータ抽出フォームを用いてレビューした。EPOI基準を満たしている場合、または関連文書の内容が不確実な症例については、2人目の研究者が独立して再評価を行った。意見の不一致は議論を通じて解決し、解決しなかった症例は上級泌尿器科医が判定した。候補となる予測因子は同一のソースレコードに含まれていたため、レビュー担当者は正式に盲検化されていなかったが、予測モデルの作成前に、あらかじめ規定した臨床的および放射線学的基準のみに基づいてEPOIステータスを割り当てた。症状または放射線学的所見は、明記されている場合にのみ「あり」とカウントした。曖昧な所見や記載のない所見は陽性基準としてカウントせず、利用可能な記録が不十分でEPOIステータスを判定できない患者は除外した。
周術期管理
手術時に適用されていた施設内の周術期パスを要約した。本コホートにおける術前管理には、一般的に麻酔評価、併存疾患の最適化、体液および電解質異常の補正、ならびに臨床的に適応がある場合の抗菌薬および静脈血栓塞栓症の予防策が含まれていた。術後管理には、一般的にマルチモーダル鎮痛、体液および電解質管理、早期離床、および胃腸管の回復状況に応じた段階的な経口摂取の再開が含まれていた。研究期間全体を通じて前向きに標準化された術後回復強化（ERAS）チェックリストが使用されていなかったため、後方視的記録から患者レベルのERASスコアを算出することはできなかった。また、項目レベルの遵守状況および周術期の累積オピオイド曝露量を一律に再構成することはできなかった。
探索的な炎症マーカーサブグループ
術後24時間以内に白血球数（WBC）、C反応性蛋白（CRP）、インターロイキン-6（IL-6）、およびプロカルシトニンの全測定値が得られた患者を抽出した。すべてのバイオマーカーの測定は、術後3日目から開始された、条件を満たす最初のEPOI評価の前に行われた。本研究はレトロスペクティブな研究であり、採血の正確なタイミングで標準化されたプロトコルを用いて胃腸症状が評価されていなかったため、バイオマーカー測定時に軽微または進行中の腸機能不全がなかったことをすべての患者で確認することはできなかった。本コホートにおいて、138人の患者がこの基準を満たし、そのうち20人にEPOIが発症し、118人には発症しなかった。サブグループへの割り当ては、EPOIの状態ではなく、4つのバイオマーカー測定値がすべて揃っているかのみに基づいて定義した。潜在的な選択バイアスを評価するため、炎症マーカーサブグループを、残りのコホートと比較した。バイオマーカーの解析は探索的なものとして扱った。これらのバイオマーカーは、病因サブタイプの分類には使用しなかった。サブグループ内で発生したEPOIイベントが20件のみであったため、従来の4つのマーカーを用いた多変数モデルは採用しなかった。
統計解析
統計解析にはIBM SPSS Statisticsを使用した。連続変数の正規性はShapiro–Wilk検定を用いて評価した。正規分布に従う連続変数は平均値 ± 標準偏差として示し、独立標本t検定を用いて比較した。正規分布に従わない連続変数は中央値および四分位範囲 [M (Q1, Q3)] として示し、Mann–Whitney U検定を用いて比較した。カテゴリ変数については、適宜、カイ二乗検定またはFisherの直接確率検定を用いて比較した。
主要な多変数ロジスティック回帰分析において、性別および喫煙歴は、単変量解析のp値に関わらず、強制投入共変量として事前に指定されました。これは、これらが術後イレウスに関する過去の膀胱全摘術特異的な研究において関連するベースライン因子として評価されており、交絡因子として作用する可能性があるためです8,9。これら2つの変数は、Enter法を用いて最初のブロックに投入され、モデル構築の全過程で保持されました。単変量解析でp < 0.10であった残りの変数（身長、BMI、糖尿病、腹部手術歴、術前アルブミン値、術中出血量、およびリンパ節回収数）は、データ駆動型の候補予測変数として扱われました。これらは2番目のブロックに投入され、後退尤度比選択法を用いて評価されました。最終的なモデルには、性別、喫煙歴、糖尿病、腹部手術歴、術中出血量、およびリンパ節回収数が組み込まれました。
連続的な予測因子は、連続変数として保持されました。術中出血量は、解釈しやすくするため100 mL増加ごとの値として入力し、リンパ節回収数は、切除されたリンパ節1個あたりの増加分として入力しました。探索的なカットオフ値は、受信者動作特性（ROC）解析およびYouden indexから導出されましたが、主モデルにおける変数の二値化には使用しませんでした。
女性を1、男性を0としてコード化した。喫煙歴、糖尿病、および腹部手術歴については、ありを1、なしを0としてコード化した。多重共線性は、許容度および分散拡大係数（VIF）を用いて評価した。連続変数予測因子のロジットにおける線形性は、Box–Tidwell法を用いて検討した。潜在的な影響のある観測値を特定するため、標準化残差およびクックの距離を検討した。
モデルの較正は、Hosmer–Lemeshow適合度検定、較正インターセプト、較正スロープ、およびBrierスコアを用いて評価した。モデルの判別能は、ROC曲線の下面積（AUC）を用いて評価した。Youden指数を用いて選択した探索的な確率閾値において、感度、特異度、陽性的中率（PPV）、および陰性的中率（NPV）を算出した。内部妥当性の検証は、1,000回のブートストラップ再標本化を用いて行い、楽観度補正後の判別能および較正を推定した。
本研究への組み入れには、完全なコア臨床情報および周術期情報が必要であったため、一次モデルにおいてデータの補完は行わなかった。炎症マーカーのデータが揃っていた138人の患者と、残りの411人の患者との間で、ベースラインおよび周術期の特性、ならびにEPOIの発生率を比較した。バイオマーカーの比較は探索的検討とした。術後WBC数に関するROC解析は事前に規定されていなかった。EPOIのイベントが20件しかない小規模なサブグループにおいて、探索的なROC解析の繰り返しを制限するため、日常的に利用可能な代表的なマーカーとしてWBCを事後的に選択した。術後バイオマーカーは一次多変数モデルに含まれていなかったため、この選択は一次多変数モデルに基づくものではない。CRPの個別のROC解析は実施しなかった。術後の入院期間および30日以内の予定外再入院については記述的に提示し、予測因子の選択や多変数モデルの構築には含めなかった。
結果
コホートの特性およびEPOIの発生率
研究期間中に尿路変更を伴う腹腔鏡下根治性膀胱全摘術を受けた計612名の患者を対象に、適格性のスクリーニングを行いました。このうち63名が除外されました（腸管運動能に影響を及ぼす既存の胃腸疾患がある者が10名、開腹術へ移行した者が5名、診療記録が不完全な者が21名、EPOI評価のための術後情報が不十分な者が27名）。したがって、最終的な解析コホートは549名となりました。患者の選定プロセスは付録図1に示されています。最終的なコホートは、男性465名、女性84名で構成されていました。EPOIは76名の患者に発生し、その発生率は13.84%でした。
単変量解析
単変量解析において、EPOI群は非EPOI群と比較して、身長の中央値が短く、BMIの中央値が高く、糖尿病および腹部手術歴のある患者の割合が高く、術前血清アルブミン濃度が低く、術中出血量が多く、リンパ節回収数が多かった（すべて p < 0.05）。表1に示されるように、性別、年齢、喫煙歴、体重、高血圧、術前ヘモグロビン、術前クレアチニン、手術時間、術中輸血量、または尿路変換術の術式については、群間に有意な差は認められなかった（すべて p > 0.05）。
多変数ロジスティック回帰分析
性別および喫煙歴を、事前に指定した強制投入共変量として含めた。身長、BMI、糖尿病、腹部手術歴、術前アルブミン値、術中出血量、およびリンパ節回収数は、単変量スクリーニング基準の P < 0.10 を満たし、データ駆動型の候補予測因子として評価された。これらの候補予測因子に対して後退尤度比選択を行った結果、最終モデルには2つの強制投入共変量に加え、糖尿病、腹部手術歴、術中出血量、およびリンパ節回収数が含まれた（表2）。腹部手術歴がある場合は、ない場合に比べてEPOIのオッズが高いことが示された（OR = 6.024, 95% CI: 1.242–29.412; p = 0.026）。術中出血量が 100 mL 増加するごとに、EPOIのオッズが 10.5% 上昇した（OR = 1.105, 95% CI: 1.007–1.213; p = 0.036）。また、郭清されたリンパ節が1個増えるごとに、EPOIのオッズが 4.6% 上昇した（OR = 1.046, 95% CI: 1.002–1.091; p = 0.039）。
主要モデルは統計的に有意であった（オムニバス検定：χ2 = 60.201, p < 0.001）。Hosmer–Lemeshow検定では、許容可能なキャリブレーションであることが示された（p = 0.469）。見かけのAUCは0.881（95% CI: 0.834–0.928）であり、1,000回のブートストラップ再サンプリング後の楽観度補正済みAUCは0.869であった。ブートストラップ補正後のキャリブレーションスロープは0.93、キャリブレーション切片は0.01、Brierスコアは0.083であった。探索的な予測確率しきい値を0.15としたとき、感度は78.9%、特異度は82.5%、PPVは42.0%、NPVは96.1%であった。主要モデルの見かけのROC曲線は図1に示されており、楽観度補正済みAUCは数値のみで報告している。また、キャリブレーションプロットは付録図2に示している。許容値は0.63から0.91の範囲であり、VIF値は1.10–1.59の範囲であった。術中出血量およびリンパ節回収数に関するBox–Tidwell検定は有意ではなかった（それぞれp = 0.286およびp = 0.418）。また、最大クック距離は0.087であった。
本コホートで実施した探索的ROC解析において、Youden indexから導出されたカットオフ値は、術中出血量で475 mL、郭清リンパ節数で14.5個であった。リンパ節回収数は整数値であるため、統計学的カットオフ値である14.5個は、臨床的には郭清リンパ節数≥15個の閾値に相当する。これらのデータから導出されたカットオフ値は、主要な多変数ロジスティック回帰モデルにおける変数の二値化には使用しておらず、検証済みの臨床的決定閾値として解釈されるべきではない。
EPOI患者における原因の記録
EPOIを呈した76人の患者のうち、6例で具体的な原因が記録されていた。内訳は、腸捻転が3例、腸間膜欠損孔を介した内ヘルニアが1例、低カリウム血症に伴う腸管運動機能低下が2例であった。残りの症例については、回顧的な記録にメカニズム分類のための事前定義された再現可能な基準が欠けていたため、病因別サブタイプへの割り当ては行われなかった。
探索的炎症マーカー解析
選択バイアスの可能性を評価するため、炎症マーカーのデータが完全であった138例の患者を、残りの411例の患者と比較した。両群間において、年齢、性の分布、喫煙歴、BMI、糖尿病、腹部手術歴、術前アルブミン値、手術時間、術中出血量、リンパ節回収数、尿路変換術の種類、またはEPOIの発生率に統計的な有意差は認められなかった（すべてp > 0.05; 付録表 1）。EPOIは、炎症マーカーサブグループでは138例中20例（14.49%）に、残りの患者群では411例中56例（13.63%）に発生した（p = 0.798）。
探索的サブグループにおいて、術後24時間以内に測定したWBCおよびCRP濃度は、その後あらかじめ規定したEPOI基準を満たした患者において、満たさなかった患者よりも有意に高かった。一方、IL-6およびプロカルシトニンには有意な差は認められなかった（表3）。EPOIイベント数が限られていたため、探索的なROC解析における単一の代表的なマーカーとして、後解析でWBCを選択しました。この選択は、CRPよりも優れていることを示す意図によるものではありません。術後WBC数についての探索的ROC解析では、AUC 0.727（95% CI: 0.604–0.850）という結果になりました。Youden指数から導き出されたカットオフ値である12.35 x 109/Lにおいて、感度は75.0%、特異度は72.0%、陽性的中率（PPV）は31.3%、陰性的中率（NPV）は94.4%であった。ROC曲線を図に次に示す。 図2カットオフ値および性能推定値は、同一の限定的なサブグループから導出および評価されているため、これらは仮説を生成するものとみなされるべきであり、臨床的に使用する前に独立した検証が必要です。
データの可用性：
本研究の結果を導き出すために使用された、適切に匿名化された個人レベルのデータは、Supplementary File 1として提供されています。このデータセットには、報告された解析で使用された臨床的変数、周術期変数、アウトカム、および炎症マーカーの変数が含まれています。
図1: 主要多変数ロジスティック回帰モデルの見かけ上のROC曲線。表示されている曲線は見かけ上のROC曲線であり、AUCは0.881（95% CI: 0.834–0.928）である。1,000回のブートストラップ再サンプリング後の楽観度補正AUCは0.869であり、数値のみを報告している。楽観度補正ROC曲線は表示していない。探索的な予測確率しきい値を0.15としたとき、感度は78.9%、特異度は82.5%、PPVは42.0%、NPVは96.1%であった。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2炎症マーカーサブグループにおける術後WBC数の探索的ROC曲線。 AUCは0.727（95% CI: 0.604–0.850）であった。Youden indexから導出されたカットオフ値12.35 x 10において9/Lであり、感度は75.0%、特異度は72.0%、陽性的中率（PPV）は31.3%、陰性的中率（NPV）は94.4%であった。これらの性能推定値は、同一の限定的なサブグループ内で導出および評価されたものであり、独立した検証は行われていない。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 変数 | 全コホート (n = 549) | 非EPOI群 (n = 473) | EPOI群 (n = 76) | p 値 |
| 性別、男性/女性 | 465/84 | 401/72 | 64/12 | 0.898 |
| 年齢、years, M (Q1, Q3) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (61.00, 75.00) | 68.00 (63.00, 74.50) | 0.817 |
| 喫煙歴、n (%) | 146 (26.59) | 123 (26.00) | 23 (30.26) | 0.435 |
| 身長、cm, M (Q1, Q3) | 169.00 (163.00, 172.00) | 170.00 (165.00, 173.00) | 165.50 (160.00, 170.00) | 0.001 |
| 体重、kg, M (Q1, Q3) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.00 (60.00, 74.00) | 67.25 (60.00, 74.75) | 0.714 |
| BMI, kg/m², M (Q1, Q3) | 23.83 (21.93, 25.83) | 23.72 (21.72, 25.62) | 24.54 (23.07, 26.12) | 0.016 |
| 高血圧、n (%) | 250 (45.54) | 210 (44.40) | 40 (52.63) | 0.181 |
| 糖尿病、n (%) | 91 (16.58) | 71 (15.01) | 20 (26.32) | 0.014 |
| 腹部手術既往、n (%) | 14 (2.55) | 8 (1.69) | 6 (7.89) | 0.001 |
| 術前ヘモグロビン、g/L, M (Q1, Q3) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (112.00, 140.00) | 127.00 (110.00, 140.75) | 0.937 |
| 術前アルブミン、g/L, M (Q1, Q3) | 39.10 (37.10, 41.40) | 39.20 (37.10, 41.50) | 37.90 (36.33, 40.88) | 0.047 |
| 術前クレアチニン、μmol/L, M (Q1, Q3) | 73.00 (63.00, 88.00) | 73.00 (62.90, 88.00) | 74.00 (63.25, 83.00) | 0.774 |
| 手術時間、min, M (Q1, Q3) | 375.00 (325.00, 450.00) | 375.00 (325.00, 445.00) | 387.50 (327.50, 463.75) | 0.478 |
| 術中出血量、mL, M (Q1, Q3) | 300.00 (200.00, 500.00) | 300.00 (200.00, 500.00) | 400.00 (262.50, 600.00) | 0.005 |
| 術中輸血量、mL, M (Q1, Q3) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 300.00) | 0.00 (0.00, 175.00) | 0.312 |
| リンパ節回収数, M (Q1, Q3) | 16.00 (11.00, 21.00) | 15.00 (10.00, 21.00) | 17.50 (13.00, 22.00) | 0.047 |
| 尿路転換術の種類 | 0.273 | |||
| 尿管皮膚路成立術、n (%) | 182 (33.15) | 162 (34.25) | 20 (26.32) | |
| Bricker回腸導管、n (%) | 286 (52.09) | 240 (50.74) | 46 (60.53) | |
| 正位新膀胱、n (%) | 81 (14.75) | 71 (15.01) | 10 (13.16) |
表1：腹腔鏡下根治的膀胱摘出術後のEPOI発症患者および非発症患者におけるベースラインおよび周術期特性。数値は中央値（Q1, Q3）またはn (%)で示している。尿路分路形式のp値は、3つの分路カテゴリー間の全体的な比較を表す。略語：EPOI = 術後早期イレウス、BMI = ボディマス指数。
| 変数 | β | 標準誤差 | または | 95%信頼区間 | p 値 |
| 雌性 | -1.930 | 0.717 | 0.145 | 0.036–0.592 | 0.007 |
| 喫煙歴 | 1.257 | 0.513 | 3.514 | 1.285–9.606 | 0.014 |
| 糖尿病 | 1.872 | 0.755 | 6.503 | 1.480–28.578 | 0.013 |
| 腹部手術歴 | 1.794 | 0.805 | 6.024 | 1.242–29.412 | 0.026 |
| 術中出血量（100 mLあたり） | 0.100 | 0.048 | 1.105 | 1.007–1.213 | 0.036 |
| リンパ節回収数（追加リンパ節あたり） | 0.045 | 0.022 | 1.046 | 1.002–1.091 | 0.039 |
表2：腹腔鏡下根治的膀胱全摘除術後のEPOIに関連する因子の多変量ロジスティック回帰分析。女性を1、男性を0としてコード化した。喫煙歴、糖尿病、および腹部手術歴は、ありを1、なしを0としてコード化した。術中出血量は100 mL増加ごと、リンパ節回収数はリンパ節1個の追加ごとに算入した。略語：β = 回帰係数、SE = 標準誤差、OR = オッズ比、CI = 信頼区間。
| マーカー | 非EPOI群 (n = 118)、中央値 (第1四分位数, 第3四分位数) | EPOI群（n = 20）、M（Q1, Q3） | p 値 |
| 白血球（WBC） ×10⁹/L | 9.90 (8.10, 12.90) | 13.70 (11.13, 15.68) | 0.001 |
| CRP, mg/L | 24.25 (17.00, 56.25) | 54.40 (40.93, 78.03) | <0.001 |
| IL-6, pg/mL | 97.34 (46.06, 160.14) | 99.57 (51.58, 213.93) | 0.685 |
| プロカルシトニン, ng/mL | 0.057 (0.025, 0.078) | 0.042 (0.031, 0.052) | 0.553 |
表3：腹腔鏡下根治的膀胱摘出術後24時間以内に測定した炎症性マーカーの探索的比較。数値は中央値（Q1, Q3）で示し、Mann–Whitney U検定を用いて比較した。略語：WBC = 白血球数、CRP = C反応性蛋白、IL-6 = インターロイキン-6、EPOI = 術後早期麻痺。
補足図1：患者の選択および解析コホート。尿路転換術を伴う腹腔鏡下根治性膀胱全摘術を受けた計612人の患者をスクリーニングした。事前に規定された適格性基準に基づき63人の患者を除外し、主要解析コホートには549人の患者が残った。このうち、76人が事前に規定されたEPOI基準を満たし、473人は満たさなかった。術後のWBC、CRP、IL-6、およびプロカルシトニンの完全なデータが得られたのは138人の患者であり、その内訳はEPOIあり20人、EPOIなし118人であった。略語：EPOI = 術後早期麻痺；WBC = 白血球数；CRP = C反応性蛋白；IL-6 = インターロイキン-6。こちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足図 2：主要な多変量ロジスティック回帰モデルのブートストラップ補正キャリブレーションプロット。対角線は、予測された EPOI 確率と観察された EPOI 確率の完全な一致を表す。ブートストラップ補正後のキャリブレーションスロープは 0.93、キャリブレーションインターセプトは 0.01、Brier スコアは 0.083 であった。ここをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足表1：炎症マーカーの完全なデータを持つ患者と、残りのコホートとの比較。数値は中央値（Q1, Q3）またはn (%)で表示されている。炎症マーカーサブグループは、術後24時間以内に測定されたWBC、CRP、IL-6、およびプロカルシトニンの術後測定値がすべて揃っていることで定義された。こちらのリンクをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足ファイル1：本研究の結果を生成するために使用された、匿名化済みの個々のデータ。このExcelワークブックには、EPOI群と非EPOI群の個別のワークシートが含まれており、本研究で分析した人口統計学的、臨床的、周術期的、術後転帰、および炎症マーカーの変数が含まれています。直接的な患者識別子は含まれていません。こちらのリンクからファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
本研究における腹腔鏡下根治的膀胱摘出術後のEPOI発生率は13.84%であり、Bazarganiらによって報告された11.6%7と同程度であった。また、EPOIを発症した患者は術後の入院期間が長く、30日以内の計画外再入院率も高かったことから、この合併症に関連して短期的ヘルスケア負担が増大することが示された。過去の膀胱摘出術に特化した研究では、報告される発生率および関連因子が、EPOIの定義、手術アプローチ、尿路変換術、周術期パス、オピオイドへの曝露、および術中輸液管理によって異なることが示されている8,9,10,11,12。このような不均一な背景において、本研究の主な貢献は、確定的な臨床予測ツールの提案ではなく、標準化されたEPOIの定義、549例の腹腔鏡下根治的膀胱摘出術コホート、内部妥当性が検証された多変量モデル、および術後早期炎症マーカーの明示的な探索的評価を、単一の分析枠組みの中に統合したことにある。
多変量調整後、女性であることはEPOIのオッズ低下と関連していた一方、喫煙歴、糖尿病、腹部手術歴、術中出血量の増加、およびリンパ節回収数の増加はEPOIのオッズ上昇と関連していた。喫煙は炎症反応や腸管微小循環の障害に関連している可能性がある。糖尿病は、自律神経ニューロパチー、腸管運動機能不全、および微小血管損傷を通じて影響を及ぼしている可能性がある。腹部手術歴は腹腔内癒着を増加させ、その後の骨盤内手術を困難にする可能性がある。しかし、この関連性は腹部手術歴のあるわずか14名の患者に基づいたものであり、信頼区間も広かった。したがって、この効果推定値は慎重に解釈されるべきであり、より大規模なコホートでの確認が必要である。術中出血量およびリンパ節回収数とEPOIとの関連は、手術侵襲の増大や手術範囲の拡大による影響を反映している可能性があるが、観察研究のデザインであるため因果関係を立証するものではない。したがって、ROC曲線から導出された術中出血量475 mLおよびリンパ節郭清数≥15個という値は、確立された臨床的介入ポイントではなく、探索的かつデータ依存的な閾値としてのみ解釈されるべきである。
一次モデルは良好な見かけ上の識別能を示しましたが、探索的動作閾値におけるPPVは、EPOIの発生率が比較的低いことも影響し、控えめな値となりました。NPVは高い値でしたが、本モデルは同一の単一施設コホートで開発および評価されています。したがって、その性能を直ちに臨床的有用性が確立されたと解釈すべきではなく、外部妥当性の検証が必要です。単変量解析において、尿路転流術の種類はEPOIと有意に関連しておらず、最終モデルには組み込まれませんでしたが、この結果を転流術の種類が術後の腸管回復に影響を与えないことの証明として解釈すべきではありません。
本研究の結果は、過去の膀胱全摘術に特化した研究と部分的に一致しているが、同一ではない。Xueらは、腹腔鏡下根治的膀胱全摘術後の麻痺性イレウスに関連する因子として、慢性便秘、下剤使用量の増加、術前クレアチニンの上昇、術後の歩行開始の遅延、および腸管に関連する尿路転換術を特定した9。Zennamiらは、ロボット支援根治的膀胱全摘術を受けた患者において異なる予測因子のプロファイルを報告している10。Kooらは、回腸導管を用いた根治的膀胱全摘術後の腸管機能回復の遅延は、周術期のオピオイド曝露量が多いことに関連していることを明らかにしたが11、一方でShimらは、ロボット支援根治的膀胱全摘術後の術後イレウスの遷延は、術中輸液量の多さと関連していると報告した12。研究間でのこうした差異は、個々の効果推定値を比較する際に慎重であるべきことを支持しており、さらにEPOIが多要因的な術後状態であることを示唆している。
炎症機序は、腸壁の浮腫、炎症性滲出、腸管運動能の低下、および癒着因子や機械的因子との相互作用を通じて、術後イレウスに寄与することが長年提唱されてきました。外科的外傷および組織操作は、神経系および炎症経路を活性化させ、白血球の集積、腸壁の浮腫、平滑筋収縮能の低下、および腸管機能の回復遅延を招く可能性があります13,14,15。これらの炎症性変化は、術後の神経抑制、代謝異常、腸管運動機能不全、癒着、またはその他の機械的因子と共存する場合があると考えられます。したがって、炎症は独立した診断単位としてではなく、術後イレウスの多因子的な病態生理の一要素として解釈されるべきです。本研究において、EPOIは想定される炎症機序に基づくのではなく、事前に規定された臨床的および放射線学的基準に従って同定されました6
系統的レビューおよび大規模な大腸がんコホートにより、術後イレウスの報告される発生率および予測因子には実質的な異質性があることが示されており、これは診断定義、手術手技、患者集団、および周術期パスの違いに一部起因しています16,17,18,19。低侵襲手術とマルチモーダルな術後回復促進ケアの併用は、従来の周術期管理よりも胃腸管機能の回復が早いことに関連しています20。根治性膀胱全摘術を受ける患者において、ERAS（術後回復促進）の推奨事項およびその後の臨床研究では、適切な輸液管理、オピオイド低減鎮痛法、早期離床、および早期経口摂取を含むマルチモーダルな周術期パスが報告されています21,22,23。しかし、これらの研究はEPOIを予防するための単一の介入策の有効性を立証したものではなく、その結果は、本コホートにおける特定の予防戦略を直接的に支持するものではなく、背景根拠として解釈されるべきです。
本コホートにおいて、明確に記録された機械的な原因が4名の患者で認められ、その内訳は腸捻転が3例、腸間膜欠損部を介した内ヘルニアが1例であった。また、低カリウム血症に関連した腸管運動機能低下が2名の患者で記録された。臨床的および放射線学的所見はEPOIの診断を支持するものと考えられたが、患者を特定の病因サブタイプに割り当てるための独立した指標としては使用されなかった。すべての症例において、標準化された画像診断レビュー、手術による確認、および事前に定義された専門家による判定が行われなかったため、残りの70名の患者については、動的な閉塞、炎症性閉塞、または混合性閉塞として再現性のある分類を行うことができなかった。したがって、本研究は、残りの症例を独立した炎症性病因サブタイプとして分類することを支持しない。
初期管理は通常、繰り返しの臨床評価および矯正可能な機械的原因の除外に基づいて行われます。支持療法には、一時的な経口摂取制限、適応がある場合の胃腸管減圧、体液および電解質異常の矯正、適切な栄養サポート、および腸管運動能をさらに低下させる可能性のある薬剤の最小化が含まれます。機械的な原因や、腸管虚血、絞扼、穿孔などの合併症が疑われる場合、または腹膜刺激徴候が見られる場合は、緊急の手術的評価が必要です24。
すべての炎症マーカーの測定は手術後24時間以内に行われており、したがって術後3日目の最初に見極め可能なEPOI評価よりも前であった。この時間的経過により、早期識別マーカーとしての探索的な評価が可能となった。しかし、採血の正確なタイミングにおいて標準化されたプロトコルを用いて胃腸症状が評価されていなかったため、わずかな、あるいは進行中の腸機能不全を排除することはできなかった。したがって、WBCおよびCRP濃度の低下は、その後のEPOIに対する真の予測シグナルではなく、非特異的な早期術後炎症または進行中の合併症を反映していた可能性がある。炎症マーカーのデータが得られたサブグループにおいて、術後のWBC数およびCRP濃度は、その後あらかじめ規定されたEPOI基準を満たした患者でより高く、一方でIL-6およびプロカルシトニンには有意な差が見られなかった。EPOIイベント数が限られていたこと、および複数回の探索的ROC解析を避ける意図から、術後WBC数が事後的に単一の探索的ROC解析のために選択された。この選択は主要な多変量モデルに基づくものではなく、別途CRPのROC解析は実施されなかった。したがって、本研究はWBCがCRPよりも優れた識別能を持つことを立証するものではない。術後WBC数の探索的ROC解析では、AUC 0.727が得られた。しかし、これらのバイオマーカーは炎症性の病因サブタイプを定義するために使用されたわけではなく、観察された差は炎症がEPOIの主因であることを立証するものではない。サブグループのサイズが限定的であったこと、研究後半の期間にバイオマーカーの完全な測定例が集中していたこと、およびEPOIイベントが20件のみであったことを考慮すると、術後WBC数は独立して検証された早期警告マーカーではなく、探索的な識別マーカーとして見なされるべきである。より大規模な前向きコホートでの検証が必要である。
腹腔鏡下根治的膀胱全摘術を受ける比較的大規模な患者コホート、EPOIに対する一貫した臨床的および放射線学的基準の使用、患者および手術に関連する変数の詳細な評価、ならびに主要な多変数モデルのブートストラップ内部検証など、本研究にはいくつかの強みがあります。それにもかかわらず、いくつかの制限事項を認める必要があります。
まず、単施設でのレトロスペクティブな研究デザインであったため、選択バイアスや情報バイアスが生じている可能性があり、結果の一般化が制限される可能性があります。主要モデルに対してブートストラップ法による内部妥当性の検証を行いましたが、独立した外部コホートが存在しなかったため、モデルの性能評価およびデータから導出されたカットオフ値は、楽観的に偏っている可能性があります。
第二に、研究期間が2014年から2022年にわたっており、その間に手術手技、鎮痛法の慣行、および周術期ケアパスが進化していた可能性があります。研究期間全体を通じて前向きに標準化されたERASチェックリストが利用可能ではなく、個々のERAS構成要素、腸管準備プロトコル、および周術期の累積オピオイド曝露量に対する患者レベルの遵守状況を、レトロスペクティブな記録から一律に再構成することはできませんでした。
第三に、術前の血清アルブミン量は解析されたが、包括的な栄養評価は行われていなかった。腫瘍のステージ、術前補助療法、および術後合併症は一次モデルに一貫して組み込まれておらず、これらの因子による残留交絡を排除することはできない。第四に、炎症マーカーの完全なデータが得られたのは138例のみであり、それも研究期間の後期に集中していた。さらに、このサブグループにおけるEPOIの発生件数はわずか20件であった。最後に、利用可能な記録ではすべてのEPOI症例に対して標準的な病因分類を行うことができず、本研究は特定の予防的または治療的介入を評価するように設計されていなかった。
結論
腹腔鏡下根治的膀胱全摘除術を受けた549名の患者のうち、76名にEPOI（術後炎症反応増候群）が認められ、その発生率は13.84%であった。多変数調整後の解析では、女性であることはEPOIの発生確率の低下と関連していたが（OR = 0.145, 95% CI: 0.036–0.592）、喫煙歴（OR = 3.514, 95% CI: 1.285–9.606）、糖尿病（OR = 6.503, 95% CI: 1.480–28.578）、腹部手術歴（OR = 6.024, 95% CI: 1.242–29.412）、術中出血量の増加（100 mLあたり OR = 1.105, 95% CI: 1.007–1.213）、およびリンパ節回収数の増加（1個あたり OR = 1.046, 95% CI: 1.002–1.091）は、EPOIの発生確率の上昇と関連していた。炎症マーカーを評価した138名のサブグループ解析において、術後のWBC数（白血球数）はEPOIに対する探索的な識別能を示したが（AUC = 0.727, 95% CI: 0.604–0.850）、主要な多変数モデルには組み込まれなかった。これらの関連性および探索的なバイオマーカーの知見を臨床的なリスク評価に活用するためには、今後、多施設共同での前向きな外部妥当性の検証が必要である。
開示事項
著者は、開示すべき利益相反がないことを宣言します。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| AU5400 Automated Chemistry Analyzer | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | AU5400 | 術後のC-reactive protein測定に使用される自動臨床化学分析プラットフォーム。 |
| cobas e 411 Analyzer (rack system) | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 04775201001 | 術後のinterleukin-6およびprocalcitonin測定に使用される自動電気化学発光免疫測定分析装置。 |
| CRP Latex Reagent | Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA | OSR6199 | AUシリーズ化学分析装置でC-reactive proteinを定量測定するための免疫濁度法試薬。 |
| Elecsys BRAHMS PCT | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 08828644190 | ヒト血清または血漿中のprocalcitoninを定量的に決定するための電気化学発光免疫測定試薬キット。100テスト分。cobas e 411分析装置と互換性あり。 |
| Elecsys IL-6 | Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany | 05109442190 | ヒト血清または血漿中のinterleukin-6を定量的に決定するための電気化学発光免疫測定試薬キット。100テスト分。cobas e 411分析装置と互換性あり。 |
| Electronic medical record system | Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China | Institutional system | 適格患者の特定、および人口統計学的、臨床的、手術、術後、およびフォローアップ情報の抽出に使用。 |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 26.0 | 記述統計、群間比較、多変量ロジスティック回帰、受信者動作特性（ROC）解析、およびブートストラップ内部妥当性確認に使用。 |
| Picture archiving and communication system (PACS) | Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing, China | Institutional system | 術後早期イレウスの診断を裏付ける立位腹部X線撮影およびコンピューター断層撮影（CT）検査の検索および確認に使用。 |
| XE-5000 Automated Hematology System | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | XE-5000 | 術後の白血球数測定に使用される自動血液分析装置。 |
| 注：立位腹部X線撮影およびコンピューター断層撮影は、日常的な臨床ケアの一環として実施され、遡及的に確認された。本研究は2014–2022年を対象としており、研究固有の画像取得プロトコルを課していないため、材料表に単一のX線撮影装置またはCTスキャナーのモデルは割り当てられていない。 |
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