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研究記事

子宮内膜ポリープに伴う異常子宮出血の術前出血制御における祝陽華政湯の効果：レトロスペクティブ・コホート研究

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DOI:

10.3791/73182

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2026年9月1日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gynecology, Hebei Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, 2Department of Gynecology, Ezhou Central Hospital, 3Department of Pathology, Hebei Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, 4Emergency ICU, Hebei Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, 5Department of Pharmacy, Shaanxi Provincial Rehabilitation Hospital

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

このレトロスペクティブ・コホート研究では、子宮内膜ポリープに伴う異常子宮出血を有する女性に対する術前出血コントロールにおける祝陽華正方（Zhuyang-Huazheng Formula）の有効性を評価し、治療成績に関連するポリープのKi-67/p53バイオマーカープロファイルを検討します。

要約

子宮内膜ポリープ（EP）は、閉経前女性における異常子宮出血（AUB）の一般的な構造的原因であり、子宮鏡下ポリープ切除術前の短期的な出血コントロールは臨床的に重要である。この単一施設レトロスペクティブコホート研究では、病院処方の漢方薬である祝陽化瘀湯（ZHF）を用いた場合の術前出血改善効果をトラネキサム酸（TXA）と比較して評価し、さらにポリープ組織におけるKi-67/p53の発現プロファイルを調査した。2022年1月から2024年12月の間に治療を受けたEPに伴うAUBを有する閉経前女性計181名を対象とし、87名にZHFを、94名にTXAを投与した。主要エンドポイントは、視覚的血液損失評価チャート（PBAC）スコアの変化とした。副次評価項目には、PBACレスポンダー率、ヘモグロビン値の改善、臨床的安定までの時間（TtCS）、有害事象、およびポリープと隣接する子宮内膜組織におけるKi-67/p53の発現を含めた。

ベースライン特性はグループ間で同等であった。PBACスコアは両グループで有意に減少し、ZHF群では210.70 ± 56.60から93.03 ± 27.56へ、TXA群では221.04 ± 54.27から92.85 ± 29.56へ低下した。PBACスコアの絶対減少量は、ZHF群よりもTXA群で有意に大きかった（128.19 ± 34.11 vs. 117.67 ± 35.99; P = 0.045）。PBACレスポンダー率、ヘモグロビン増加量、TtCS、または有害事象発生率においてグループ間に有意差は認められず、重篤な有害事象は発生しなかった。隣接する子宮内膜のKi-67指数およびp53 Hスコアはグループ間で同様であったが、ZHF群のポリープ組織ではKi-67指数およびp53 Hスコアが低かった。ポリープ組織と隣接組織のバイオマーカー比が高いほど、出血量が多く、TtCSが長いことに関連していた。EPに関連したAUBを有する女性において、ZHFは術前の出血の短期的な改善に関連していたが、TXAの方がPBACスコアをより有意に減少させた。いくつかの副次的な臨床アウトカムについては、グループ間で有意な差はなかった。ZHF群で観察されたポリープ組織のKi-67指数およびp53 Hスコアの低下は探索的な知見であり、治療による生物学的変化の証拠として解釈されるべきではない。

概要

子宮内膜ポリープ（EPs）は、子宮内膜腺と間質が良性に過成長し、子宮腔内に突出したものであり、一般に異常子宮出血（AUB）を伴います。最新のレビューやガイドラインによると、AUBはEPsの最も頻繁な症状であり、この疾患を持つ女性の約3分の2に影響を及ぼします1。AUBは健康関連のクオリティ・オブ・ライフ（QOL）を低下させ、しばしば鉄欠乏性貧血や繰り返される医療機関への受診につながるため、根本的な治療を行う前に効果的な症状管理を行う必要性が強調されています2。

有症状のEP（子宮内ポリープ）に対しては、出血の構造的な原因を除去しつつ組織病理学的検査が可能であるため、子宮鏡下ポリープ切除術が標準治療となります3。子宮内の構造的病変による異常子宮出血は、前癌状態または悪性の子宮内膜病理と共存する可能性があるため、術前管理の前から術中にかけて適切な診断評価を行うことが不可欠です。臨床評価および経膣超音波検査は、適応がある場合の子宮鏡評価とともに、潜在的な病変を特徴づけるために重要であり、確定診断には組織病理学的検査が引き続き必要となります。したがって、短期間の薬理学的な止血管理は、ブリッジング治療（つなぎの管理）とみなすべきであり、潜在的な子宮内膜病理の適切な調査を遅らせたり、それに取って代わったりしてはなりません。しかし、多くの患者は検査中や手術待ちの間もAUB（異常子宮出血）を経験し続けます。そのため、NICE NG88ガイドラインでは、この期間における短期間の薬理学的コントロール、具体的にはトラネキサム酸（TXA）および/またはNSAIDsの提供を推奨しています4。TXAは月経血量を約26%–60%減少させ、一般的に耐容性は良好ですが、血栓塞栓症のリスクがある患者では注意が必要です。

従来の薬剤は効果の持続時間が短く、潜在的なリスクを伴うため、術前期間において補完的なアプローチが価値をもたらす可能性があります。「活血化瘀（かっけつかお）」を目的とした中医学（TCM）の処方は、婦人科疾患における出血や疼痛に対し、古くから臨床的に用いられてきました。台湾からの観察データでは、機能性子宮出血（非構造的AUBカテゴリー）の女性が頻繁にTCMを利用しており、一部の解析では、補完的な中薬の利用がその後の手術率の低下に関連していることが示唆されていますが、質の高いランダム化比較試験によるエビデンスは依然として不足しています5。先行する系統的レビューにおいても、機能性子宮出血に対する中薬の潜在的な有益性が示唆されていますが、同時に不均一性と方法論的な限界も強調されています6,7。これらの兆候は、症状緩和のための術前補助オプションとして、標準化され詳細に記述された処方を研究することを支持しています。

対症療法的な制御に留まらず、組織バイオマーカープロファイルの探索的評価を行うことで、術前管理中に観察された臨床的特徴にさらなる生物学的背景を与えることができる。Ki-67は子宮内膜組織における細胞増殖の標準的なマーカーであり8、一方でp53は腫瘍抑制タンパク質であり、その免疫組織化学的発現は状況依存的で、細胞周期調節の変化を反映している可能性がある9。したがって、切除したポリープ組織におけるKi-67およびp53の評価は、群間差が治療によって引き起こされたことを意味することなく、臨床的表現型に関連する組織バイオマーカーパターンの特性評価に役立つと考えられる10。これらの検討に基づき、本単施設レトロスペクティブコホート研究では、子宮鏡下ポリープ切除術を待機しているEP患者を対象に、病院で標準化して調剤された中医学（TCM）複合剤であるZhuyang-Huazheng処方（ZHF）に関連する術前出血の短期的転帰を評価し、切除ポリープ組織におけるKi-67およびp53の発現プロファイルがZHF群とTXA群の間で異なるかどうかを探索することを目的とした。

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プロトコル

本研究プロトコルは、河北省の河北滄州中西医結合病院倫理委員会によって審査および承認され（承認番号：CZX2023-KY-164）、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。 本研究が回顧的であること、および完全に匿名化されたデータを使用することから、同委員会により書面によるインフォームドコンセントの要件が免除されました 。

研究デザインおよび設定
本研究は、2022年1月から2024年12月にかけて、河北省滄州市の中西医結合病院で実施されたレトロスペクティブ比較コホート研究である。本研究の目的は、子宮内膜ポリープ（EPs）に起因する異常子宮出血（AUB）を呈する閉経前女性において、ZHFとTXAを比較し、臨床的な止血結果、探索的な組織バイオマーカープロファイル、および安全性を評価することであった。

患者の選定
子宮鏡検査およびその後の子宮鏡下ポリープ切除術を受け、組織病理学的に良性子宮内膜ポリープであることが確認された25～50歳の女性を対象に、適格性のスクリーニングを行った。最終的な組み入れには、良性EP（子宮内膜ポリープ）の組織病理学的確認を必須とし、これにより増殖症、異型性、または悪性所見のある病変を解析コホートから除外した。

組み入れ基準は以下の通りとした。AUB発症前に月経周期が規則的であること。超音波検査または子宮鏡検査によってEPsの診断が確定していること。子宮内膜ポリープに起因する異常子宮出血（AUB-P）が少なくとも2サイクル以上持続していること。および、解析に必要な臨床データ、検査データ、追跡調査データが完全に揃っていること。除外基準は、3 cm以上の子宮筋腫、子宮腺筋症、または子宮内癒着があること。妊娠中、授乳中、または周閉経期であること。過去3か月以内にホルモン療法、子宮内避妊具、または抗凝固薬を使用したこと。過去または現在に、異型を伴う子宮内膜増殖症、異型子宮内膜病変、または悪性腫瘍の組織病理学的根拠があること。および、診療記録が不完全であるか、追跡期間が1治療サイクル未満であることとした。これらの基準を適用した結果、計181名の患者が組み入れられ、そのうち87名がZHFを、94名がTXAの投与を受けた。

治療プロトコル
患者は、子宮鏡下ポリープ切除術の前に行われた通常の外来管理の一環として処方されたレジメンに基づき、治療群に分類された。治療法の選択は、本研究のプロトコルではなく、通常の臨床慣行によって決定されており、ランダム化は行われなかった。

ZHF群の患者には、河北省倉州中西医結合病院の中薬薬局で調製および調剤された、標準的な病院処方の助陽化瘀方（Zhuyang-Huazheng Formula）が投与されました。この処方は研究期間を通じて組成が固定されており、患者の症状に応じて個別に変更されることはありませんでした。1日あたりの処方は、柴胡（Bupleuri Radix; Bupleurum chinense DC.、根）10 g、莪朮（Curcumae Rhizoma; Curcuma phaeocaulis Valeton、根茎）10 g、白芍（Paeoniae Radix Alba; Paeonia lactiflora Pall.、根）15 g、三稜（Sparganii Rhizoma; Sparganium stoloniferum Buch.-Ham.、塊茎）10 g、黄耆（Astragali Radix; Astragalus membranaceus [Fisch.] Bunge、根）20 g、および仙鶴草（Agrimoniae Herba; Agrimonia pilosa Ledeb.、地上部）30 gで構成されていました。本処方の詳細な組成、植物学的起源、薬用部位、および分量は、付録表1にまとめられています。

すべての生薬原料は病院の薬局を通じて入手し、該当する施設基準および中華人民共和国薬典に従って、日常的な同定および品質検査に供した。1日分の処方ごとに、生薬原料を混合して約800 mLの精製水に30分間浸した後、標準化された病院薬局の煎じ手順を用いて2回煎出した。1回目の抽出は沸騰後30分間行い、続いて約600 mLの水を用いて25分間、2回目の抽出を行った。これら2つの水抽出液をろ過して混合し、最終的に約400 mLまで濃縮した。得られた煎剤を密封された200 mLの単回投与用パッケージ2つに分割し、調剤まで冷蔵条件下（2–8 °C）で保存した。患者には、投与前に煎剤を温めること、および術前治療サイクル中の15日間、1日2回（朝夕の食後）に200 mLを経口摂取するよう指示した。

処方、調製手順、投与量、および治療計画は、漢方薬介入の正確な報告に関する確立された推奨事項11に従い、再現性を容易にするため、十分な詳細をもって記録されました。

TXA群の患者には、対応する術前治療サイクル期間中の5日間連続で、トラネキサム酸錠500 mgを1日3回投与した。両群に対し、通常の食事および運動習慣を維持し、ホルモン剤や止血剤の併用を避けるよう指導した。その後、経験豊富な婦人科医により、標準的な電気手術手技を用いてすべての患者に子宮鏡下ポリープ切除術を施行した。子宮鏡下ポリープ切除術は、臨床的に可能な場合は、月経出血の停止後かつ増殖期早期に優先的にスケジュールした。ただし、治療および手術は日常的な臨床診療の一環として行われたため、手術のタイミングはすべての患者において同一の月経周期相に厳格に標準化されたわけではなかった。

臨床および検査評価
ベースライン特性：
年齢、ボディマス指数（BMI）、月経周期の長さ、および経産回数を含む人口統計学的および臨床的パラメータを診療録から抽出した。増殖期早期に経腟超音波検査を行い、子宮内膜の厚さとポリープのサイズを測定した。病変の数は、単発または多発として記録した。

有効性エンドポイント：
主要有効性エンドポイントは、視覚的血液量評価チャート（PBAC）を用いて評価した月経血量変化とした。PBACスコアについて、治療前サイクル（C–2）と子宮鏡下ポリープ切除術の直前サイクル（C–1）との間で比較を行った。

副次評価項目：
治療前後のヘモグロビン濃度 (g/dL)、
PBACベースラインから50%以上の減少と定義されるPBAC奏答者の割合、
治療サイクル中に子宮出血が停止または正常化するまでに要した日数と定義される臨床的安定までの時間 (TtCS)。

組織病理学的およびバイオマーカー評価：
子宮鏡手術時に、ポリープ組織と隣接する正常子宮内膜の両方から子宮内膜検体を採取した。隣接子宮内膜は、同一患者の同一の子宮鏡手術中に採取された非ポリープ様の子宮内膜組織であり、組織学的にポリープ体およびポリープと子宮内膜の直接的な移行領域とは異なるものと定義した。比較評価には、腺構造および間質構造が保持されており、形態学的に評価可能な子宮内膜組織のみを含めた。検体は10%中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋後、厚さ4 µmに切片を作成した。

Ki-67（クローンMIB-1、1:200）およびp53（クローンDO-7、1:100）に対するモノクローナル抗体を用いて、免疫組織化学（IHC）染色を行った。スライドを4 °Cで一晩インキュベートし、DAB発色剤を用いて可視化し、ヘマトキシリンで対比染色した。両抗体アッセイは、確立された研究室の手順に従い、施設内の病理学研究室における日常的な診断用途に妥当性が確認されていた。各染色ランには適切な陽性コントロール切片を含め、さらに十分な染色性能を確認するための追加的な品質管理措置として、利用可能な内部陽性染色を日常的に確認した。一次抗体を除いて処理した陰性コントロール標本についても、日常的な研究室プロトコルに従って評価した。期待通りのコントロール結果を示した染色ランのみを技術的に有効とみなし、定量評価に含めた。

定量的なスコアリングを行う前に、各スライドを低倍率で検討し、代表的で保存状態の良い上皮領域を特定した。その後、これらの評価可能領域から、定量評価のために重複しない5つの高倍率視野を選択した。視野の選択は、染色強度が最も高い領域に基づいたものではない。顕著な炎症、広範な出血、組織の崩壊または断片化、圧砕アーチファクト、あるいはその他の不適切な組織保存が認められる領域は、定量評価から除外した。すべての免疫組織化学染色スライドは、治療群の情報について盲検化された2名の病理医によって独立してスコアリングされた。各病理医は、もう一方の病理医の評価結果を参照することなく、選択した5つの高倍率視野を独立して評価し、Ki-67指数およびp53 H-scoreを記録した。独立したスコアリングの完了後、評価が一致しなかった症例について共同で検討を行い、合意によって解析に使用する最終値を決定した。

Ki-67 index (%) は、500個以上の上皮細胞のうち、陽性に染色された核の平均割合として算出した。p53発現はH-score法を用いて定量化し、0から300の範囲（強度 × 陽性核の割合）とした。上述の通り、p53 H-scoreは、p53ステータスの形式的なパターンベースの分類ではなく、免疫組織化学的発現の探索的な連続変数として扱った。Ki-67およびp53のポリープ対隣接組織の発現比は、ペアになった組織コンパートメント間における免疫組織化学的発現の探索的な相対指標として算出した。

安全性評価：
有害事象（AE）を外来記録および電話フォローアップログから遡及的に収集した。評価項目には、胃腸反応（悪心、嘔吐、腹部不快感）、肝酵素上昇、腎機能異常（推算糸球体濾過量 <60 mL/min/1.73 m2）、およびアレルギー症状が含まれた。複合的な非胃腸管安全性エンドポイントとして、肝機能異常、腎機能異常、アレルギー症状、またはあらゆる重篤な有害事象（SAE）の発生を事前に定義した。

臨床的止血安定に至るまでの時間のカプラン＝マイヤー解析：
治療開始後、臨床的止血安定に至るまでの経過を可視化するために、カプラン＝マイヤー法に基づいた累積確率曲線を作成した。臨床的安定までの時間は、治療開始日から、治療サイクル中に子宮出血の停止または正常化が初めて記録された日までの日数と定義した。ZHF群とTXA群の累積安定化プロファイルを、ログランク検定を用いて比較した。

統計解析
連続変数はShapiro–Wilk検定を用いて正規性を確認し、平均値 ± 標準偏差（SD）として表記した。群間比較には、適宜Studentのt検定またはMann–Whitney U検定を用いた。カテゴリー変数はχ2検定またはFisherの直接確率検定を用いて解析した。群内での前後比較には対応のあるt検定を用いた。治療群間における臨床的止血安定性の累積達成確率を比較するため、ログランク検定を用いたKaplan–Meier法を適用した。ポリープと隣接組織のバイオマーカー比と出血関連の臨床パラメータとの関連性を評価するため、Spearman相関分析を行った。さらに、ベースラインのPBACスコアおよび臨床的安定に至るまでの時間（TtCS）を連続的な従属変数として、探索的な単変量および多変量線形回帰分析を実施した。ベースラインPBACモデルの候補共変量には、年齢、体格指数（BMI）、ベースラインのヘモグロビン値、ポリープサイズ、多発性ポリープの有無、子宮内膜厚、Ki-67のポリープ対隣接組織比、およびp53のポリープ対隣接組織比を含めた。TtCSモデルの候補共変量には、治療群、ベースラインPBACスコア、ベースラインのヘモグロビン値、ポリープサイズ、多発性ポリープの有無、Ki-67のポリープ対隣接組織比、およびp53のポリープ対隣接組織比を含めた。群間比較、相関分析、回帰モデルを含む、Ki-67およびp53の発現に関するすべての解析は、確証的なものではなく、探索的かつ仮説生成的なものとみなした。回帰結果は、95%信頼区間（CIs）を伴う標準化ベータ係数として提示した。両側 P < 0.05を統計的に有意とした。すべての統計解析はRソフトウェアを用いて行った。

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結果

組み入れ患者のベースライン特性
患者の選定プロセスをFigure 1にまとめている。EPに関連したAUBを有する閉経前女性 合計181名が組み入れられ、そのうち87名がZHFを、94名がTXAを投与された。ベースラインの人口統計学的および臨床的特性をTable 1にまとめている。年齢（38.08 ± 5.05 vs. 39.00 ± 5.42 years, P = 0.242）、body mass index（23.97 ± 3.16 vs. 23.70 ± 3.08 kg/m2, P = 0.565）、C–2サイクル中のベースラインPBACスコア（210.70 ± 56.60 vs. 221.04 ± 54.27, P = 0.212）、ヘモグロビン濃度（11.61 ± 0.83 vs. 11.54 ± 0.96 g/dL, P = 0.601）、子宮内膜厚（9.39 ± 1.93 vs. 9.45 ± 1....

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ディスカッション

この後方視的コホート研究により、内膜ポリープ（EP）に伴う異常子宮出血（AUB）を有する女性において、ZHF群とTXA群の両方で出血関連アウトカムに大幅な短期的改善が認められました。重要な点として、主要有効性アウトカムは群間で異なり、TXAはZHFよりもPBACスコアを有意に大きく絶対的に減少させました（128.19 ± 34.11 vs. 117.67 ± 35.99, P = 0.045）。対照的に、PBACレスポンダー率、ヘモグロビン増加量、または臨床的安定に至るまでの時間については、群間に統計的に有意な差は見られませんでした。したがって、これらの知見は、臨床反応パターンが重複しているものの同一ではないことを示しており、ZHFとTXAの治療的同等性を実証するものと解釈すべきではありません。また、ZHF群ではポリープ組織におけるKi-67指数およびp53 H-スコアが低くなっていましたが、隣接する子宮内膜における対応する値は群間で有意な差はありませんでした。探索的な相関および回帰分析の結果、ポリープと隣接組織のバイオマーカー比が高いほど、ベースライン時の出血量が多く、臨床的安定期間が長いことが示されました。なお、い...

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開示事項

著者は、競合する利益がないことを宣言します。

謝辞

本研究は、河北省中医学管理局の科学研究計画プロジェクト（No. 2023256）「子宮内膜ポリープの症状に関連するKi-67およびP53の発現に対する助陽化瘀処方の影響に関する研究」の支援を受けて実施されました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
10% 中性緩衝ホルマリンServicebio Technology Co., Ltd.G1101 or equivalent子宮内膜ポリープおよび隣接する子宮内膜組織の固定
adhesion マイクロスコープスライドCitotest Scientific Co., Ltd.188105 or equivalent免疫組織化学染色のためのパラフィン組織切片の貼付
自動免疫組織化学染色装置Dako/Agilent TechnologiesAutostainer Link 48Ki-67およびp53の標準化された免疫組織化学染色ワークフロー
DAB 発色キットDako/Agilent TechnologiesK3468免疫組織化学染色の発色可視化
診断用子宮鏡システムKARL STORZ26033AP / 26046BA or equivalent子宮内膜ポリープの子宮鏡による評価および可視化
デジタル顕微鏡カメラOlympus CorporationDP74組織染色の代表的な顕微鏡画像の取得
電気手術用ジェネレーターERBE Elektromedizin GmbHVIO 300D子宮鏡下電気手術ポリープ切除術用の電源
ヘマトキシリン染色液Servicebio Technology Co., Ltd.G1004 or equivalentDAB可視化後の核対比染色
子宮鏡下電気手術切除システムOlympus / KARL STORZA22003A / 26055L or equivalent子宮内膜ポリープの標準的な電気手術切除
画像解析ソフトウェアImage-Pro Plus / Media CyberneticsVersion 6.0必要に応じた顕微鏡画像のレビューおよびバイオマーカー定量化の支援
Ki-67一次抗体（クローン MIB-1）Dako/Agilent TechnologiesM7240Ki-67発現の免疫組織化学的検出；希釈率 1:200
光学顕微鏡Olympus CorporationBX53病理学的レビューおよびIHC染色の高倍率視野評価
Microsoft ExcelMicrosoft CorporationMicrosoft 365 or equivalentデータの整理および提出用表作成
p53一次抗体（クローン DO-7）Dako/Agilent TechnologiesM7001p53発現の免疫組織化学的検出；希釈率 1:100
パラフィン包埋システムLeica BiosystemsEG1150H固定済み子宮内膜組織検体のパラフィン包埋
視覚的出血量評価チャート (PBAC)Not applicableN/A治療前後の月経出血量の半定量的な評価
R ソフトウェアR Foundation for Statistical Computingversion 4.2.2臨床的止血安定までの時間の解析；バイオマーカー比と出血関連パラメータの相関解析；探索的な単変量および多変量回帰分析
回転式ミクロトームLeica BiosystemsRM2235組織学および免疫組織化学のための 4 µm パラフィン切片の作製
トラネキサム酸錠Hunan Dongting Pharmaceutical Co., Ltd.N/A0.5 g/錠；院内処方薬；抗フィブリン溶解比較治療；500 mgを1日3回、5日間投与
経腟超音波診断システムGE HealthcareVoluson E8 Expert子宮内膜の厚さおよびポリープの最大径の測定
Zhuyang-Huazheng Formula 経口液Hospital pharmacy, Cangzhou Hospital of Integrated TCM-WM·HebeiIn-house preparation; N/A病院処方の伝統中国医学レジメン；1回 200 mLを1日2回、15日間投与

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