このレトロスペクティブ・コホート研究では、子宮内膜ポリープに伴う異常子宮出血を有する女性に対する術前出血コントロールにおける祝陽華正方（Zhuyang-Huazheng Formula）の有効性を評価し、治療成績に関連するポリープのKi-67/p53バイオマーカープロファイルを検討します。
研究記事
子宮内膜ポリープに伴う異常子宮出血の術前出血制御における祝陽華政湯の効果：レトロスペクティブ・コホート研究
* These authors contributed equally
この記事について
サマリー
要約
子宮内膜ポリープ（EP）は、閉経前女性における異常子宮出血（AUB）の一般的な構造的原因であり、子宮鏡下ポリープ切除術前の短期的な出血コントロールは臨床的に重要である。この単一施設レトロスペクティブコホート研究では、病院処方の漢方薬である祝陽化瘀湯（ZHF）を用いた場合の術前出血改善効果をトラネキサム酸（TXA）と比較して評価し、さらにポリープ組織におけるKi-67/p53の発現プロファイルを調査した。2022年1月から2024年12月の間に治療を受けたEPに伴うAUBを有する閉経前女性計181名を対象とし、87名にZHFを、94名にTXAを投与した。主要エンドポイントは、視覚的血液損失評価チャート（PBAC）スコアの変化とした。副次評価項目には、PBACレスポンダー率、ヘモグロビン値の改善、臨床的安定までの時間（TtCS）、有害事象、およびポリープと隣接する子宮内膜組織におけるKi-67/p53の発現を含めた。
ベースライン特性はグループ間で同等であった。PBACスコアは両グループで有意に減少し、ZHF群では210.70 ± 56.60から93.03 ± 27.56へ、TXA群では221.04 ± 54.27から92.85 ± 29.56へ低下した。PBACスコアの絶対減少量は、ZHF群よりもTXA群で有意に大きかった（128.19 ± 34.11 vs. 117.67 ± 35.99; P = 0.045）。PBACレスポンダー率、ヘモグロビン増加量、TtCS、または有害事象発生率においてグループ間に有意差は認められず、重篤な有害事象は発生しなかった。隣接する子宮内膜のKi-67指数およびp53 Hスコアはグループ間で同様であったが、ZHF群のポリープ組織ではKi-67指数およびp53 Hスコアが低かった。ポリープ組織と隣接組織のバイオマーカー比が高いほど、出血量が多く、TtCSが長いことに関連していた。EPに関連したAUBを有する女性において、ZHFは術前の出血の短期的な改善に関連していたが、TXAの方がPBACスコアをより有意に減少させた。いくつかの副次的な臨床アウトカムについては、グループ間で有意な差はなかった。ZHF群で観察されたポリープ組織のKi-67指数およびp53 Hスコアの低下は探索的な知見であり、治療による生物学的変化の証拠として解釈されるべきではない。
概要
子宮内膜ポリープ（EPs）は、子宮内膜腺と間質が良性に過成長し、子宮腔内に突出したものであり、一般に異常子宮出血（AUB）を伴います。最新のレビューやガイドラインによると、AUBはEPsの最も頻繁な症状であり、この疾患を持つ女性の約3分の2に影響を及ぼします1。AUBは健康関連のクオリティ・オブ・ライフ（QOL）を低下させ、しばしば鉄欠乏性貧血や繰り返される医療機関への受診につながるため、根本的な治療を行う前に効果的な症状管理を行う必要性が強調されています2。
有症状のEP（子宮内ポリープ）に対しては、出血の構造的な原因を除去しつつ組織病理学的検査が可能であるため、子宮鏡下ポリープ切除術が標準治療となります3。子宮内の構造的病変による異常子宮出血は、前癌状態または悪性の子宮内膜病理と共存する可能性があるため、術前管理の前から術中にかけて適切な診断評価を行うことが不可欠です。臨床評価および経膣超音波検査は、適応がある場合の子宮鏡評価とともに、潜在的な病変を特徴づけるために重要であり、確定診断には組織病理学的検査が引き続き必要となります。したがって、短期間の薬理学的な止血管理は、ブリッジング治療（つなぎの管理）とみなすべきであり、潜在的な子宮内膜病理の適切な調査を遅らせたり、それに取って代わったりしてはなりません。しかし、多くの患者は検査中や手術待ちの間もAUB（異常子宮出血）を経験し続けます。そのため、NICE NG88ガイドラインでは、この期間における短期間の薬理学的コントロール、具体的にはトラネキサム酸（TXA）および/またはNSAIDsの提供を推奨しています4。TXAは月経血量を約26%–60%減少させ、一般的に耐容性は良好ですが、血栓塞栓症のリスクがある患者では注意が必要です。
従来の薬剤は効果の持続時間が短く、潜在的なリスクを伴うため、術前期間において補完的なアプローチが価値をもたらす可能性があります。「活血化瘀（かっけつかお）」を目的とした中医学（TCM）の処方は、婦人科疾患における出血や疼痛に対し、古くから臨床的に用いられてきました。台湾からの観察データでは、機能性子宮出血（非構造的AUBカテゴリー）の女性が頻繁にTCMを利用しており、一部の解析では、補完的な中薬の利用がその後の手術率の低下に関連していることが示唆されていますが、質の高いランダム化比較試験によるエビデンスは依然として不足しています5。先行する系統的レビューにおいても、機能性子宮出血に対する中薬の潜在的な有益性が示唆されていますが、同時に不均一性と方法論的な限界も強調されています6,7。これらの兆候は、症状緩和のための術前補助オプションとして、標準化され詳細に記述された処方を研究することを支持しています。
対症療法的な制御に留まらず、組織バイオマーカープロファイルの探索的評価を行うことで、術前管理中に観察された臨床的特徴にさらなる生物学的背景を与えることができる。Ki-67は子宮内膜組織における細胞増殖の標準的なマーカーであり8、一方でp53は腫瘍抑制タンパク質であり、その免疫組織化学的発現は状況依存的で、細胞周期調節の変化を反映している可能性がある9。したがって、切除したポリープ組織におけるKi-67およびp53の評価は、群間差が治療によって引き起こされたことを意味することなく、臨床的表現型に関連する組織バイオマーカーパターンの特性評価に役立つと考えられる10。これらの検討に基づき、本単施設レトロスペクティブコホート研究では、子宮鏡下ポリープ切除術を待機しているEP患者を対象に、病院で標準化して調剤された中医学（TCM）複合剤であるZhuyang-Huazheng処方（ZHF）に関連する術前出血の短期的転帰を評価し、切除ポリープ組織におけるKi-67およびp53の発現プロファイルがZHF群とTXA群の間で異なるかどうかを探索することを目的とした。
プロトコル
本研究プロトコルは、河北省の河北滄州中西医結合病院倫理委員会によって審査および承認され（承認番号：CZX2023-KY-164）、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。 本研究が回顧的であること、および完全に匿名化されたデータを使用することから、同委員会により書面によるインフォームドコンセントの要件が免除されました 。
研究デザインおよび設定
本研究は、2022年1月から2024年12月にかけて、河北省滄州市の中西医結合病院で実施されたレトロスペクティブ比較コホート研究である。本研究の目的は、子宮内膜ポリープ（EPs）に起因する異常子宮出血（AUB）を呈する閉経前女性において、ZHFとTXAを比較し、臨床的な止血結果、探索的な組織バイオマーカープロファイル、および安全性を評価することであった。
患者の選定
子宮鏡検査およびその後の子宮鏡下ポリープ切除術を受け、組織病理学的に良性子宮内膜ポリープであることが確認された25～50歳の女性を対象に、適格性のスクリーニングを行った。最終的な組み入れには、良性EP（子宮内膜ポリープ）の組織病理学的確認を必須とし、これにより増殖症、異型性、または悪性所見のある病変を解析コホートから除外した。
組み入れ基準は以下の通りとした。AUB発症前に月経周期が規則的であること。超音波検査または子宮鏡検査によってEPsの診断が確定していること。子宮内膜ポリープに起因する異常子宮出血（AUB-P）が少なくとも2サイクル以上持続していること。および、解析に必要な臨床データ、検査データ、追跡調査データが完全に揃っていること。除外基準は、3 cm以上の子宮筋腫、子宮腺筋症、または子宮内癒着があること。妊娠中、授乳中、または周閉経期であること。過去3か月以内にホルモン療法、子宮内避妊具、または抗凝固薬を使用したこと。過去または現在に、異型を伴う子宮内膜増殖症、異型子宮内膜病変、または悪性腫瘍の組織病理学的根拠があること。および、診療記録が不完全であるか、追跡期間が1治療サイクル未満であることとした。これらの基準を適用した結果、計181名の患者が組み入れられ、そのうち87名がZHFを、94名がTXAの投与を受けた。
治療プロトコル
患者は、子宮鏡下ポリープ切除術の前に行われた通常の外来管理の一環として処方されたレジメンに基づき、治療群に分類された。治療法の選択は、本研究のプロトコルではなく、通常の臨床慣行によって決定されており、ランダム化は行われなかった。
ZHF群の患者には、河北省倉州中西医結合病院の中薬薬局で調製および調剤された、標準的な病院処方の助陽化瘀方（Zhuyang-Huazheng Formula）が投与されました。この処方は研究期間を通じて組成が固定されており、患者の症状に応じて個別に変更されることはありませんでした。1日あたりの処方は、柴胡（Bupleuri Radix; Bupleurum chinense DC.、根）10 g、莪朮（Curcumae Rhizoma; Curcuma phaeocaulis Valeton、根茎）10 g、白芍（Paeoniae Radix Alba; Paeonia lactiflora Pall.、根）15 g、三稜（Sparganii Rhizoma; Sparganium stoloniferum Buch.-Ham.、塊茎）10 g、黄耆（Astragali Radix; Astragalus membranaceus [Fisch.] Bunge、根）20 g、および仙鶴草（Agrimoniae Herba; Agrimonia pilosa Ledeb.、地上部）30 gで構成されていました。本処方の詳細な組成、植物学的起源、薬用部位、および分量は、付録表1にまとめられています。
すべての生薬原料は病院の薬局を通じて入手し、該当する施設基準および中華人民共和国薬典に従って、日常的な同定および品質検査に供した。1日分の処方ごとに、生薬原料を混合して約800 mLの精製水に30分間浸した後、標準化された病院薬局の煎じ手順を用いて2回煎出した。1回目の抽出は沸騰後30分間行い、続いて約600 mLの水を用いて25分間、2回目の抽出を行った。これら2つの水抽出液をろ過して混合し、最終的に約400 mLまで濃縮した。得られた煎剤を密封された200 mLの単回投与用パッケージ2つに分割し、調剤まで冷蔵条件下（2–8 °C）で保存した。患者には、投与前に煎剤を温めること、および術前治療サイクル中の15日間、1日2回（朝夕の食後）に200 mLを経口摂取するよう指示した。
処方、調製手順、投与量、および治療計画は、漢方薬介入の正確な報告に関する確立された推奨事項11に従い、再現性を容易にするため、十分な詳細をもって記録されました。
TXA群の患者には、対応する術前治療サイクル期間中の5日間連続で、トラネキサム酸錠500 mgを1日3回投与した。両群に対し、通常の食事および運動習慣を維持し、ホルモン剤や止血剤の併用を避けるよう指導した。その後、経験豊富な婦人科医により、標準的な電気手術手技を用いてすべての患者に子宮鏡下ポリープ切除術を施行した。子宮鏡下ポリープ切除術は、臨床的に可能な場合は、月経出血の停止後かつ増殖期早期に優先的にスケジュールした。ただし、治療および手術は日常的な臨床診療の一環として行われたため、手術のタイミングはすべての患者において同一の月経周期相に厳格に標準化されたわけではなかった。
臨床および検査評価
ベースライン特性：
年齢、ボディマス指数（BMI）、月経周期の長さ、および経産回数を含む人口統計学的および臨床的パラメータを診療録から抽出した。増殖期早期に経腟超音波検査を行い、子宮内膜の厚さとポリープのサイズを測定した。病変の数は、単発または多発として記録した。
有効性エンドポイント：
主要有効性エンドポイントは、視覚的血液量評価チャート（PBAC）を用いて評価した月経血量変化とした。PBACスコアについて、治療前サイクル（C–2）と子宮鏡下ポリープ切除術の直前サイクル（C–1）との間で比較を行った。
副次評価項目：
治療前後のヘモグロビン濃度 (g/dL)、
PBACベースラインから50%以上の減少と定義されるPBAC奏答者の割合、
治療サイクル中に子宮出血が停止または正常化するまでに要した日数と定義される臨床的安定までの時間 (TtCS)。
組織病理学的およびバイオマーカー評価：
子宮鏡手術時に、ポリープ組織と隣接する正常子宮内膜の両方から子宮内膜検体を採取した。隣接子宮内膜は、同一患者の同一の子宮鏡手術中に採取された非ポリープ様の子宮内膜組織であり、組織学的にポリープ体およびポリープと子宮内膜の直接的な移行領域とは異なるものと定義した。比較評価には、腺構造および間質構造が保持されており、形態学的に評価可能な子宮内膜組織のみを含めた。検体は10%中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋後、厚さ4 µmに切片を作成した。
Ki-67（クローンMIB-1、1:200）およびp53（クローンDO-7、1:100）に対するモノクローナル抗体を用いて、免疫組織化学（IHC）染色を行った。スライドを4 °Cで一晩インキュベートし、DAB発色剤を用いて可視化し、ヘマトキシリンで対比染色した。両抗体アッセイは、確立された研究室の手順に従い、施設内の病理学研究室における日常的な診断用途に妥当性が確認されていた。各染色ランには適切な陽性コントロール切片を含め、さらに十分な染色性能を確認するための追加的な品質管理措置として、利用可能な内部陽性染色を日常的に確認した。一次抗体を除いて処理した陰性コントロール標本についても、日常的な研究室プロトコルに従って評価した。期待通りのコントロール結果を示した染色ランのみを技術的に有効とみなし、定量評価に含めた。
定量的なスコアリングを行う前に、各スライドを低倍率で検討し、代表的で保存状態の良い上皮領域を特定した。その後、これらの評価可能領域から、定量評価のために重複しない5つの高倍率視野を選択した。視野の選択は、染色強度が最も高い領域に基づいたものではない。顕著な炎症、広範な出血、組織の崩壊または断片化、圧砕アーチファクト、あるいはその他の不適切な組織保存が認められる領域は、定量評価から除外した。すべての免疫組織化学染色スライドは、治療群の情報について盲検化された2名の病理医によって独立してスコアリングされた。各病理医は、もう一方の病理医の評価結果を参照することなく、選択した5つの高倍率視野を独立して評価し、Ki-67指数およびp53 H-scoreを記録した。独立したスコアリングの完了後、評価が一致しなかった症例について共同で検討を行い、合意によって解析に使用する最終値を決定した。
Ki-67 index (%) は、500個以上の上皮細胞のうち、陽性に染色された核の平均割合として算出した。p53発現はH-score法を用いて定量化し、0から300の範囲（強度 × 陽性核の割合）とした。上述の通り、p53 H-scoreは、p53ステータスの形式的なパターンベースの分類ではなく、免疫組織化学的発現の探索的な連続変数として扱った。Ki-67およびp53のポリープ対隣接組織の発現比は、ペアになった組織コンパートメント間における免疫組織化学的発現の探索的な相対指標として算出した。
安全性評価：
有害事象（AE）を外来記録および電話フォローアップログから遡及的に収集した。評価項目には、胃腸反応（悪心、嘔吐、腹部不快感）、肝酵素上昇、腎機能異常（推算糸球体濾過量 <60 mL/min/1.73 m2）、およびアレルギー症状が含まれた。複合的な非胃腸管安全性エンドポイントとして、肝機能異常、腎機能異常、アレルギー症状、またはあらゆる重篤な有害事象（SAE）の発生を事前に定義した。
臨床的止血安定に至るまでの時間のカプラン＝マイヤー解析：
治療開始後、臨床的止血安定に至るまでの経過を可視化するために、カプラン＝マイヤー法に基づいた累積確率曲線を作成した。臨床的安定までの時間は、治療開始日から、治療サイクル中に子宮出血の停止または正常化が初めて記録された日までの日数と定義した。ZHF群とTXA群の累積安定化プロファイルを、ログランク検定を用いて比較した。
統計解析
連続変数はShapiro–Wilk検定を用いて正規性を確認し、平均値 ± 標準偏差（SD）として表記した。群間比較には、適宜Studentのt検定またはMann–Whitney U検定を用いた。カテゴリー変数はχ2検定またはFisherの直接確率検定を用いて解析した。群内での前後比較には対応のあるt検定を用いた。治療群間における臨床的止血安定性の累積達成確率を比較するため、ログランク検定を用いたKaplan–Meier法を適用した。ポリープと隣接組織のバイオマーカー比と出血関連の臨床パラメータとの関連性を評価するため、Spearman相関分析を行った。さらに、ベースラインのPBACスコアおよび臨床的安定に至るまでの時間（TtCS）を連続的な従属変数として、探索的な単変量および多変量線形回帰分析を実施した。ベースラインPBACモデルの候補共変量には、年齢、体格指数（BMI）、ベースラインのヘモグロビン値、ポリープサイズ、多発性ポリープの有無、子宮内膜厚、Ki-67のポリープ対隣接組織比、およびp53のポリープ対隣接組織比を含めた。TtCSモデルの候補共変量には、治療群、ベースラインPBACスコア、ベースラインのヘモグロビン値、ポリープサイズ、多発性ポリープの有無、Ki-67のポリープ対隣接組織比、およびp53のポリープ対隣接組織比を含めた。群間比較、相関分析、回帰モデルを含む、Ki-67およびp53の発現に関するすべての解析は、確証的なものではなく、探索的かつ仮説生成的なものとみなした。回帰結果は、95%信頼区間（CIs）を伴う標準化ベータ係数として提示した。両側 P < 0.05を統計的に有意とした。すべての統計解析はRソフトウェアを用いて行った。
結果
組み入れ患者のベースライン特性
患者の選定プロセスをFigure 1にまとめている。EPに関連したAUBを有する閉経前女性 合計181名が組み入れられ、そのうち87名がZHFを、94名がTXAを投与された。ベースラインの人口統計学的および臨床的特性をTable 1にまとめている。年齢（38.08 ± 5.05 vs. 39.00 ± 5.42 years, P = 0.242）、body mass index（23.97 ± 3.16 vs. 23.70 ± 3.08 kg/m2, P = 0.565）、C–2サイクル中のベースラインPBACスコア（210.70 ± 56.60 vs. 221.04 ± 54.27, P = 0.212）、ヘモグロビン濃度（11.61 ± 0.83 vs. 11.54 ± 0.96 g/dL, P = 0.601）、子宮内膜厚（9.39 ± 1.93 vs. 9.45 ± 1.98 mm, P = 0.836）、またはポリープサイズ（1.31 ± 0.38 vs. 1.33 ± 0.43 cm, P = 0.713）において、群間に統計学的な有意差は認められなかった。単一ポリープ対多発ポリープの患者割合についても、群間で同等であった（72.4% vs. 63.8%, P = 0.731）。これらの結果は、測定されたベースライン特性が2つの治療群間で概ね同等であったことを示している。
主要有効性評価項目
術前の短期的出血コントロールを評価するため、2つの治療群間で、月経血量の減少、ヘモグロビン値の改善、PBACレスポンダー率、および臨床的安定までの時間を比較した（表2、図2）。どちらのレジメンにおいても、術前管理中の月経血量は著明に減少した。平均PBACスコアは、ZHF群で210.7 ± 56.6から93.0 ± 27.6へ、TXA群で221.0 ± 54.3から92.9 ± 29.6へと減少した（いずれも群内 P < 0.001；図2A）。PBACスコアの絶対減少量は、ZHF群よりもTXA群で有意に大きかった（128.19 ± 34.11 vs. 117.67 ± 35.99, P = 0.045；図2B）。しかし、ベースラインから50%以上の減少と定義したPBACレスポンダー率は、両群間で同等であった（ZHF群 88.5% vs. TXA群 90.4%, P = 0.858；図2C）。ヘモグロビン濃度も治療後に両群で有意に上昇し、ZHF群では11.61 ± 0.83から12.23 ± 0.85 g/dLへ、TXA群では11.54 ± 0.96から12.13 ± 1.05 g/dLへ増加した（いずれも群内 P < 0.001；図2D）。ヘモグロビン上昇幅に群間での有意な差は認められなかった（0.62 ± 0.30 vs. 0.59 ± 0.33 g/dL, P = 0.521；図2E）。ログランク検定では統計的に有意な群間差は見られず（P = 0.71）、これは図2Fに示すTtCSにおける有意な群間差の欠如と一致していた。
初期の出血安定化の経時的な動態をさらに視覚化するため、Kaplan–Meier法に基づく累積確率曲線を作成した（図3）。臨床的な止血安定性を達成する累積確率は、両群ともに治療期間を通じて漸増し、安定化のプロファイルはほぼ重なり合っていた。ログランク検定の結果、群間に統計的な有意差は認められず（P = 0.665）、これは図2Fに示されたTtCS値が同等であったことと一致している。総じて、どちらのレジメンも出血関連のアウトカムにおいて大幅な短期的な改善に関連していた。しかし、主要評価項目ではTXAが優れており、PBACスコアを絶対的に有意に減少させた一方で、PBACレスポンダー率、ヘモグロビン増加量、または臨床的安定までの時間については、群間に統計的な有意差は認められなかった。
探索的な組織バイオマーカー解析
組織バイオマーカープロファイルを特徴づけるため、ポリープ組織および隣接する子宮内膜の両方において、Ki-67およびp53の発現を評価した（図4、表3）。隣接する子宮内膜におけるKi-67指数およびp53 H-scoreは、ZHF群とTXA群で同等であった（Ki-67：14.53 ± 5.20 vs. 15.28 ± 5.84, P = 0.355；p53：93.77 ± 22.13 vs. 97.89 ± 24.08, P = 0.211）。対照的に、ZHF群のポリープ組織は、TXA群のポリープ組織よりもKi-67指数（18.97 ± 5.46 vs. 25.81 ± 5.67, P < 0.001）およびp53 H-score（155.64 ± 40.51 vs. 210.45 ± 44.19, P < 0.001）が有意に低かった。一貫して、ポリープ組織と隣接組織の比におけるKi-67およびp53の発現比は、いずれもZHF群で有意に低かった（それぞれ1.34 ± 0.32 vs. 1.92 ± 0.37、および1.61 ± 0.38 vs. 2.15 ± 0.41；ともに P < 0.001）。これらの結果は、隣接する子宮内膜での発現は群間で同様であった一方で、ポリープに関連するKi-67およびp53の発現には群間差があることを示している。バイオマーカーの評価は術後の一時点における切除組織に対して行われたため、これらの結果は治療による生物学的変化の根拠ではなく、探索的な観察結果であると考えられた。
組織バイオマーカー比と出血関連臨床パラメータとの関連性
組織バイオマーカーの所見の臨床的意義をさらに検討するため、ポリープ対隣接組織のバイオマーカー比と出血関連臨床パラメータとの関連性を評価した（図 5）。Ki-67比はベースラインのPBACスコアと正の相関を示し（Spearman ρ = 0.49, P < 0.001）、p53比においても同様の正の相関が認められた（Spearman ρ = 0.55, P < 0.001）。さらに、Ki-67比およびp53比が高いほど、臨床的安定に至るまでの期間がわずかに長い傾向にあった（Ki-67比：Spearman ρ = 0.27, P < 0.001、p53比：Spearman ρ = 0.30, P < 0.001）。これらの探索的な相関関係は、ポリープ関連のバイオマーカー比が高いほど、ベースライン時の出血負担が大きく、術前管理において臨床的安定を達成するまでにより長い時間を要することを示唆している。
ベースラインの出血負荷および臨床的安定に至るまでの時間の探索的回帰分析
他の共変量で調整した後でも、組織バイオマーカー負荷が臨床提示と関連し続けているかをさらに評価するため、ベースラインのPBACスコアおよび臨床的安定に至るまでの時間について、探索的な単変量および多変量線形回帰分析を行った（Figure 6）。ベースラインPBACスコアの多変量モデルでは、ヘモグロビン濃度の低下（調整後β = -0.24, P < 0.001）、ポリープサイズの増大（調整後β = 0.14, P = 0.013）、ポリープ対隣接組織のKi-67比の上昇（調整後β = 0.22, P < 0.001）、およびポリープ対隣接組織のp53比の上昇（調整後β = 0.29, P < 0.001）が、ベースラインの出血負荷の増大と独立して関連していた。対照的に、年齢、BMI、子宮内膜の厚さ、および多発性ポリープは、ベースラインの出血の重症度と独立した関連を示さなかった。
臨床的安定までの時間（TtCS）に関する多変量モデルにおいて、ベースラインのPBACスコアが高いこと（補正β = 0.24, P < 0.001）、Ki-67比が高いこと（補正β = 0.14, P = 0.023）、およびp53比が高いこと（補正β = 0.17, P = 0.006）が、引き続きTtCSの延長と独立して関連していた。治療群はTtCSの独立した予測因子ではなく（TXA vs. ZHF：補正β = -0.04, P = 0.517）、これは主要有効性解析で観察された安定までの時間が同等であったことと一致している。ベースラインのヘモグロビン値は、TtCSと境界域の逆相関を示した（補正β = -0.12, P = 0.051）。総合すると、これらの探索的解析は、ポリープ関連バイオマーカーの負荷が大きいことが、ベースラインの出血量の多さと早期の臨床的安定の遅れの両方に独立して関連していることを示唆している。
安全性アウトカム
ZHFとTXAの安全性プロファイルを比較した結果、両群間で有害事象の発生率に有意な差は認められなかった。表4に詳述されているように、ZHF群（n = 87）では7例（8.0%）に何らかの有害事象が認められたのに対し、TXA群（n = 94）では10例（10.6%）であり、P値は0.57であった。両群で最も一般的であった有害事象は胃腸反応であり（ZHF群 5.7% vs. TXA群 8.5%, P = 0.48）、主に軽度の悪心（3.4% vs. 5.3%, P = 0.62）および腹部不快感（2.3% vs. 3.2%, P = 0.74）として現れた。
表4にも示されている特定の有害事象のさらなる解析では、肝機能異常（ZHF群 1.1% vs. TXA群 2.1%, P = 0.62）および腎機能異常（ZHF群 1.1% vs. TXA群 3.2%, P = 0.38）の発生率は同等であることが示された。特筆すべき点として、いずれの治療群においても重篤な有害事象は報告されなかった。非胃腸管系の複合安全性エンドポイントについては、ZHF群とTXA群の間に統計的な有意差は認められなかった（2.3% vs. 5.3%, P = 0.29）。
データの可用性：
本研究の結果を裏付ける匿名化された個人レベルのデータは、付録ファイル1（Supplementary File 1）に提供されています。
図 1: 後ろ向きコホートにおける患者の選定、治療群への割り当て、および分析フレームワーク。病院の記録から特定された子宮内膜ポリープと異常子宮出血を有する閉経前女性245名のうち、あらかじめ規定された基準に基づき64名が除外された。最終的な後ろ向きコホートは、病理学的に確認された良性のEP-AUB症例181名で構成され、そのうち87名がZhuyang-Huazheng Formulaによる治療を受け、94名がトラネキサム酸による治療を受けた。組み入れられたコホートは、ベースラインの比較、臨床的有効性の評価、組織バイオマーカー分析、および安全性の評価に使用された。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
Figure 2: 術前管理における臨床的止血効果およびヘモグロビンの改善。(A) 祝陽華正方 (ZHF) 群およびトラネキサム酸 (TXA) 群における治療前後のPictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) スコア。両群ともにPBACスコアに有意な群内減少が認められた。(B) ベースラインから術前評価サイクルまでのPBACスコアの絶対減少量であり、TXA群で有意に大きかった。(C) PBACレスポンダー（ベースラインから50%以上の減少と定義）の分布であり、群間でレスポンダー率に同様の結果が示された。(D) 治療前後のヘモグロビン濃度は、両群ともに有意な群内増加を示した。(E) ベースラインから術前評価サイクルまでのヘモグロビン増加量であり、群間に有意差は認められなかった。(F) 臨床的安定に至るまでの時間であり、群間に統計的な有意差は認められなかった。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 3: 術前管理中における臨床的な止血安定性を達成した累積確率。カプラン・マイヤー法に基づいた累積確率曲線は、Zhuyang-Huazheng Formula (ZHF) 群およびトラネキサム酸 (TXA) 群における治療開始後の臨床的安定性の達成までの経過を示している。網掛け部分は95%信頼区間を表す。ログランク検定の結果、累積安定化プロファイルにおいて群間に統計的に有意な差は認められなかった。リスクセット数はプロットの下に示されている。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 4: ポリープおよび隣接子宮内膜組織におけるKi-67およびp53の発現プロファイル。 (A–C) 隣接子宮内膜、ポリープ組織におけるKi-67の発現、およびポリープ対隣接組織の発現比。(D–F) 隣接子宮内膜、ポリープ組織におけるp53の発現、およびポリープ対隣接組織の発現比。隣接子宮内膜ではKi-67およびp53レベルは群間で同等であったが、ポリープ関連の指標においては、両マーカーおよび対応するポリープ対隣接比ともに、ZHF群はTXA群よりも有意に低かった。各点は1人の患者を表し、バイオリンはデータの分布を、ボックスは中央値の線を含む四分位範囲を、ダイヤモンドは平均値を示す。ZHF: Zhuyang-Huazheng Formula、TXA: tranexamic acid。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 5組織バイオマーカー比と出血関連臨床パラメータとの関連性。 (A) ポリープ対隣接部位のKi-67比とベースラインのPBACスコアとの相関。 (B) ポリープ対隣接組織のp53比とベースラインPBACスコアとの相関。 (C) ポリープ対隣接組織のKi-67比と臨床的安定までの時間（TtCS）との相関。 (D) ポリープ対隣接組織のp53比とTtCSの相関。スピアマン相関係数および対応する P 各パネルに値を示す。実線は適合トレンドを、網掛け部分は95%信頼区間を示す。ZHF：Zhuyang-Huazheng Formula、TXA：トラネキサム酸、PBAC：視覚的出血量評価チャート、TtCS：臨床的安定までの時間。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図 6: ベースラインの出血量および臨床的安定までの時間の単変量および多変量予測因子。 (A) ベースラインの PBAC スコアを従属変数とした、ベースラインの出血量増加の予測因子に関する単変量および多変量線形回帰解析のフォレストプロット。 (B) 臨床的安定までの時間 (TtCS) の延長の予測因子に関する単変量および多変量線形回帰解析のフォレストプロット。結果は標準化ベータ係数および 95% 信頼区間で示されている。補正 P 値は多変量モデルに対応している。PBAC: Pictorial Blood Loss Assessment Chart、TtCS: 臨床的安定までの時間、ZHF: Zhuyang-Huazheng Formula、TXA: トラネキサム酸。 ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
| 変数 | ZHF群 (n = 87) | TXA群 (n = 94) | 統計検定 | P値 |
| 年齢 (years) | 38.08 ± 5.05 | 39.00 ± 5.42 | Student's t-test | 0.242 |
| BMI (kg/m²) | 23.97 ± 3.16 | 23.70 ± 3.08 | Student's t-test | 0.565 |
| PBAC (C-2 サイクル) | 210.70 ± 56.60 | 221.04 ± 54.27 | Student's t-test | 0.212 |
| ヘモグロビン (g/dL) | 11.61 ± 0.83 | 11.54 ± 0.96 | Student's t-test | 0.601 |
| 子宮内膜厚 (mm) | 9.39 ± 1.93 | 9.45 ± 1.98 | Student's t-test | 0.836 |
| ポリープ径 (cm) | 1.31 ± 0.38 | 1.33 ± 0.43 | Student's t-test | 0.713 |
| ポリープ形態 (単発/多発) | 63 (72.4%) / 24 (27.6%) | 60 (63.8%) / 34 (36.2%) | χ² | 0.731 |
表1：子宮内膜ポリープおよび異常子宮出血を有する閉経前女性のベースライン特性。データは、連続変数については平均値 ± 標準偏差（SD）、カテゴリー変数についてはn (%)で示されている。Zhuyang-Huazheng Formula（ZHF）群（n = 87）とトラネキサム酸（TXA）群（n = 94）の比較は、連続変数にはStudent's t-test、カテゴリー変数にはχ2検定を用いて行われた。BMI：ボディマス指数、PBAC：視覚的出血量評価チャート。
| 変数 | ZHF群（n = 87） | TXA群（n = 94） | P値 |
| PBAC（C-1サイクル） | 93.03 ± 27.56 | 92.85 ± 29.56 | 0.31 |
| ΔPBAC (C-2からC-1) | 117.67 ± 35.99 | 128.19 ± 34.11 | 0.045 |
| PBAC反応者（%） | 88.5 | 90.4 | 0.858 |
| ヘモグロビン (C-1, g/dL) | 12.23 ± 0.85 | 12.13 ± 1.05 | 0.48 |
| Δヘモグロビン（g/dL） | 0.62 ± 0.30 | 0.59 ± 0.33 | 0.521 |
| TtCS（日数） | 4.73 ± 1.59 | 4.62 ± 1.43 | 0.6648 |
表2：ZHF群とTXA群における主要有効性アウトカムの比較。データは、連続変数については平均値 ± 標準偏差（SD）、カテゴリ変数についてはパーセンテージで示されている。ΔPBAC：PBACの絶対減少量、ΔHemoglobin (g/dL)：ヘモグロビン増加量、TtCS：臨床的安定までの時間。
| 変数 | ZHF 平均 ± SD | TXA 平均 ± SD | P値 |
| Ki67_adjacent (%) | 14.53 ± 5.20 | 15.28 ± 5.84 | 0.355 |
| Ki67_polyp (%) | 18.97 ± 5.46 | 25.81 ± 5.67 | <0.001 |
| Ki67_ratio | 1.34 ± 0.32 | 1.92 ± 0.37 | <0.001 |
| p53_adjacent_hscore | 93.77 ± 22.13 | 97.89 ± 24.08 | 0.211 |
| p53_polyp_hscore | 155.64 ± 40.51 | 210.45 ± 44.19 | <0.001 |
| p53_ratio | 1.61 ± 0.38 | 2.15 ± 0.41 | <0.001 |
表3：ZHF群とTXA群におけるKi-67およびp53発現の比較。 データは平均値 ± 標準偏差 (SD) で示している。比率変数 (Ki-67_ratio および p53_ratio) は、隣接する子宮内膜と比較したポリープ組織における相対的な発現レベルを示す。
| 変数 | ZHF群 (n = 87) | TXA群 (n = 94) | P値 |
| あらゆる有害事象 | 7 (8.0%) | 10 (10.6%) | 0.57 |
| 胃腸反応 | 5 (5.7%) | 8 (8.5%) | 0.48 |
| 軽度の悪心 | 3 (3.4%) | 5 (5.3%) | 0.62 |
| 腹部不快感 | 2 (2.3%) | 3 (3.2%) | 0.74 |
| 肝機能異常 | 1 (1.1%) | 2 (2.1%) | 0.62 |
| 腎機能異常 (eGFR < 60 mL/min/1.73 m²) | 1 (1.1%) | 3 (3.2%) | 0.38 |
| アレルギー反応 | 0 (0%) | 1 (1.1%) | 0.31 |
| 重篤な有害事象 | 0 (0%) | 0 (0%) | — |
| 複合安全性エンドポイント | 2 (2.3%) | 5 (5.3%) | 0.29 |
表4：ZHF群とTXA群における有害事象の比較。 カテゴリ変数については n (%) で表示している。
補足表1：祝陽華正方の組成および植物学的特性。 すべての分量は、1日分の処方に使用される生薬相当量を示している。本処方は、病院の薬局にて標準化された水煎剤として調製され、1日2回、各200 mLずつ投与された。こちらのリンクをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
補足ファイル 1：生データこちらをクリックしてファイルをダウンロードしてください。
ディスカッション
この後方視的コホート研究により、内膜ポリープ（EP）に伴う異常子宮出血（AUB）を有する女性において、ZHF群とTXA群の両方で出血関連アウトカムに大幅な短期的改善が認められました。重要な点として、主要有効性アウトカムは群間で異なり、TXAはZHFよりもPBACスコアを有意に大きく絶対的に減少させました（128.19 ± 34.11 vs. 117.67 ± 35.99, P = 0.045）。対照的に、PBACレスポンダー率、ヘモグロビン増加量、または臨床的安定に至るまでの時間については、群間に統計的に有意な差は見られませんでした。したがって、これらの知見は、臨床反応パターンが重複しているものの同一ではないことを示しており、ZHFとTXAの治療的同等性を実証するものと解釈すべきではありません。また、ZHF群ではポリープ組織におけるKi-67指数およびp53 H-スコアが低くなっていましたが、隣接する子宮内膜における対応する値は群間で有意な差はありませんでした。探索的な相関および回帰分析の結果、ポリープと隣接組織のバイオマーカー比が高いほど、ベースライン時の出血量が多く、臨床的安定期間が長いことが示されました。なお、いずれの治療群においても重大な有害事象は報告されませんでした。
重要な臨床上の考慮事項として、術前の短期的な出血制御は、基礎にある子宮内膜病理の適切な評価の代わりとして解釈されるべきではありません。EPに関連するAUBは出血の構造的原因であり、持続的または非定型的な出血パターン、疑わしい子宮内所見、あるいはその他の懸念される臨床的特徴がある場合は、タイムリーな診断評価と組織病理学的確認が必要です。本コホートにおいては、含まれたすべての病変が最終的に組織病理学的検査で良性の子宮内膜ポリープであることが確認されました。したがって、本知見は、適切な診断評価後の短期的な症状制御という文脈において具体的に解釈されるべきであり、前がん性または悪性の子宮内膜病理が十分に除外されていない患者に外挿されるべきではありません。我々の臨床結果はTXAに関する既存の文献と一致しており、TXAは過多月経を管理するための確立された非ホルモン的な選択肢であり、通常、1サイクルあたりの月経血量を26–54%減少させます12,13,14。PBACは、月経血量を評価するための広く用いられている半定量的なツールであり続けています15,16。絶対的なPBAC減少量における群間差は、特に検討に値します。TXAはZHFと比較して平均してさらに10.52 PBACポイントの減少を示し、この差は統計的有意性に達しました（P = 0.045）。しかし、本研究ではPBACにおける最小臨床的意義のある差を事前に設定しておらず、同等性試験または非劣性試験として設計されていません。したがって、この差の大きさが持つ臨床的重要性を現在のデータから判断することはできず、奏効率、ヘモグロビン増加量、またはTtCSにおいて統計的に有意な差が認められなかったことを、2つのレジメンが同等の有効性を持つという証拠として解釈すべきではありません。これらの知見は、アウトカムごとに解釈するのがより適切であり、主要評価項目であるPBACの減少ではTXAが優位であった一方で、いくつかの副次評価項目では統計的に有意な群間差は認められませんでした。本研究では、短期的な出血改善の臨床的に解釈可能な指標を提供するため、PBACスコアの50%以上の減少を奏答の定義として事前に設定しました。個々の生薬成分または関連する伝統的な処方に関する前臨床および間接的なエビデンスは、酸化、炎症、および細胞シグナル伝達経路への潜在的な影響を示唆しています17,18,19。しかし、これらの経路は本研究では評価されておらず、ZHFで観察された出血改善との関連性は不明なままです。したがって、このようなメカニズムは、EPに関連するAUBにおけるZHFの確立された作用機序ではなく、今後の研究に向けた仮説を生成するための説明として見なされるべきです。
複合経口避妊薬やプロゲスチン製剤を含むホルモン療法は、異常子宮出血（AUB）の薬物療法の確立された選択肢であり、周期の調節、月経の抑制、避妊などの追加的な利点をもたらす可能性があります。ZHFは非ホルモン的アプローチであり、ホルモン治療を避けたい患者や、ホルモン療法が不適切と考えられる患者にとって有用である可能性があります。しかし、ZHFは現状でエビデンスベースが大幅に限定されており、生薬の調達と調製における標準化が必要であり、本研究では15日間の治療コースを要したこと、またホルモン療法のような避妊や周期調節の利点を提供しないことが挙げられます。過去3か月以内にホルモン療法を受けた患者は除外されたため、本研究はZHFとホルモン治療の直接比較を行うものではありません。したがって、ZHFがホルモン療法より優れている、あるいは同等であると解釈すべきではなく、今後の前向き比較評価が必要です。
子宮腺筋症や子宮平滑筋腫を含む、AUBの他の構造的原因に対するZHFの潜在的な適用の可能性については、さらなる調査が必要である。しかし、これらの疾患は解剖学的基質および出血の病態生理学的メカニズムにおいて子宮内膜ポリープとは異なっており、本研究では子宮腺筋症または3 cm以上の子宮筋腫を有する患者を明確に除外した。したがって、今回の知見をこれらの集団に直接的に外挿すべきではない。今後の前向き研究では、明確に定義された病因サブグループにおいてZHFを個別に評価する必要がある。
対症療法的なコントロールに加え、組織解析により、2つの治療群間でKi-67およびp53の発現プロファイルに明確な差があることが特定されました。ZHF群のポリープ組織では、Ki-67指数およびp53 H-scoreの低下が認められましたが、隣接する子宮内膜における対応する値については、群間で有意な差は見られませんでした。これらの所見は、治療への曝露がランダム化されておらず、治療前の組織測定値も得られていないため、ZHFが子宮内膜の細胞活性を直接的に変化させたという証拠ではなく、記述的な群間差として解釈されるべきです。Ki-67は細胞増殖の確立されたマーカーであり、細胞周期の活性期に発現しますが、休止期の細胞には存在しません20。子宮内膜ポリープにおけるKi-67の高発現は、増殖活性の亢進と関連しているとされています21。p53については、日常的な婦人科病理における免疫組織化学的解釈は、一般に定量的な染色の強さのみではなく、特徴的な染色パターンに基づいて行われており、子宮内膜増殖症や腫瘍性病変において異常な発現パターンが報告されています22,23。また、良性の子宮内膜ポリープにおいても、多様なp53免疫反応性が報告されています24。本研究では、p53を正式なパターンベースの分類ではなく、探索的な連続測定値としてH-scoreを用いてまとめました。したがって、ZHF群におけるp53 H-scoreの低下は、より良好なp53生物学、p53機能の正常化、治療的利益、腫瘍性の潜在能の低下、あるいは野生型p53の状態を示す証拠として解釈されるべきではありません。間接的な前臨床文献では、一部の生薬成分や関連製剤の生物学的作用に、酸化、炎症、増殖、およびその他の分子シグナル伝達経路が関与していることが示唆されていますが25,26、本研究ではこれらの経路のいずれも測定していません。したがって、観察されたKi-67およびp53のプロファイルに対するこれらの経路の関連性は仮説的なものにとどまり、仮説を導き出すための生物学的背景としてのみ考慮されるべきです。
探索的な関連解析の結果、ポリープ対隣接組織におけるKi-67およびp53の比率が高いほど、ベースラインのPBACスコアが高く、臨床的安定までの期間（TtCS）が長いことが示された。多変量解析において、組み込まれた臨床共変量で調整した後も、両方のバイオマーカー比率はベースラインの出血負荷およびTtCSとの関連を維持していた。これらの知見は、組織バイオマーカープロファイルと出血関連の臨床的特徴との間に共分散があることを示しているが、出血の重症度におけるKi-67またはp53発現の因果的役割、あるいはZHFによる治療介在的な生物学的効果を立証するものではない。関連する生薬成分を用いた前臨床研究では、さまざまな分子調節経路が報告されているが27,28,29、そのようなエビデンスでは、今回の臨床的または組織的所見を説明するメカニズムがどれであるか（あるいは存在するかどうか）を特定することはできない。これらの疑問を解決するには、治療前後の組織評価と、関連する分子経路の直接的な測定を組み合わせた前向き研究が必要である。
安全性の観点からは、両治療群において有害事象はまれであった。全体的な有害事象発生率および複合非胃腸管安全性エンドポイントにおいて、群間に統計的に有意な差は認められず、重篤な有害事象の報告もなかった。レトロスペクティブな設計およびサンプルサイズを考慮すると、これらの知見は短期的な耐容性に関する予備的な記述に留まっており、治療戦略間の比較安全性を確認したものと解釈すべきではない30,31。
後向きで非ランダム化された設計であることは、本研究における重要な限界である。治療法の選択は、研究主導のランダム化ではなく日常的な外来診療に基づいて行われたため、解析結果が選択バイアスや適応による混絡の影響を受けやすい。測定されたベースライン特性に統計的に有意な差は認められなかったが、測定されていない臨床的要因、医師に関連する要因、または患者レベルの要因による残留混絡を排除することはできない。この限界は、特にバイオマーカー解析において重要である。ZHF群で観察されたKi-67指数およびp53 H-スコアの低下を、確実に治療の効果に帰することはできず、既存の生物学的差異、残留混絡、治療に関連した影響、またはこれらの要因の組み合わせを反映している可能性がある。また、治療前の組織測定が行われていないため、患者内でのバイオマーカーの変化を判定することはできない。もう一つの限界は、子宮鏡手術および組織採取のタイミングが、すべての患者において同一の月経周期相に厳密に標準化されていなかったことである。臨床的に可能な限り、月経出血の停止後かつ増殖期早期に手術を優先的に計画したが、周期に関連する残留変動がKi-67およびp53の測定値に影響を及ぼした可能性があり、これらの探索的な組織所見を解釈する際には考慮されるべきである。
さらなる制限として、p53免疫組織化学染色の解釈が挙げられます。p53の発現量は、正式なパターンベースの基準に従って分類されるのではなく、Hスコアを用いて定量化されました。したがって、本解析では野生型か異常なp53ステータスかを判別することはできず、Hスコアの差を腫瘍形成能の差として解釈すべきではありません。また、治療戦略は、調剤方法および期間においても異なっていました。ZHFは病院薬剤部による標準的な調剤が必要であり、15日間連続で投与されましたが、一方のTXAは即座に使用可能な経口錠剤として5日間連続で提供されました。これらの相違により、治療期間、累積曝露量、および実施上の負担に不均衡が生じており、アドヒアランスや実用的な実現可能性に影響を与えた可能性があります。したがって、本比較は、期間を一致させた薬理学的同等性評価ではなく、実臨床における2つの術前管理戦略の観察的比較として解釈されるべきです。
今回の臨床所見を検証し、バイオマーカーの変化が治療への曝露と時間的に関連しているかを確認するためには、より厳格に制御された治療割り当て、標準化された治療および手術のタイミング、ならびに縦断的な組織評価を用いた、将来的な多施設共同前方視的研究が必要である。また、酸化、炎症、増殖、またはその他の分子メカニズムをZHFに起因するものと結論付けるには、関連する生物学的経路の直接的な測定も必要となるであろう。
要約すると、ZHFはEPに関連したAUBを有する女性における術前出血の有意な短期的改善に関連していました。TXAはPBACスコアにおいて有意に大きな絶対的減少をもたらしましたが、PBACレスポンダー率、ヘモグロビン上昇量、および臨床的安定までの期間については、群間に統計的に有意な差は見られませんでした。また、ZHF群ではポリープ組織のKi-67指数およびp53 Hスコアが低くなっていましたが、これらのバイオマーカーに関する知見は依然として探索的なものであり、治療に起因するものと確信を持って断定することはできません。本研究はレトロスペクティブで非ランダム化設計であり、同等性や非劣性の枠組みを欠いているため、今回の結果はTXAとの同等性を結論づけるものではなく、術前の短期的管理のための潜在的な非ホルモン戦略として、ZHFの前向きな比較評価を支持するものです。
開示事項
著者は、競合する利益がないことを宣言します。
謝辞
本研究は、河北省中医学管理局の科学研究計画プロジェクト（No. 2023256）「子宮内膜ポリープの症状に関連するKi-67およびP53の発現に対する助陽化瘀処方の影響に関する研究」の支援を受けて実施されました。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 10% 中性緩衝ホルマリン | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1101 or equivalent | 子宮内膜ポリープおよび隣接する子宮内膜組織の固定 |
| adhesion マイクロスコープスライド | Citotest Scientific Co., Ltd. | 188105 or equivalent | 免疫組織化学染色のためのパラフィン組織切片の貼付 |
| 自動免疫組織化学染色装置 | Dako/Agilent Technologies | Autostainer Link 48 | Ki-67およびp53の標準化された免疫組織化学染色ワークフロー |
| DAB 発色キット | Dako/Agilent Technologies | K3468 | 免疫組織化学染色の発色可視化 |
| 診断用子宮鏡システム | KARL STORZ | 26033AP / 26046BA or equivalent | 子宮内膜ポリープの子宮鏡による評価および可視化 |
| デジタル顕微鏡カメラ | Olympus Corporation | DP74 | 組織染色の代表的な顕微鏡画像の取得 |
| 電気手術用ジェネレーター | ERBE Elektromedizin GmbH | VIO 300D | 子宮鏡下電気手術ポリープ切除術用の電源 |
| ヘマトキシリン染色液 | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1004 or equivalent | DAB可視化後の核対比染色 |
| 子宮鏡下電気手術切除システム | Olympus / KARL STORZ | A22003A / 26055L or equivalent | 子宮内膜ポリープの標準的な電気手術切除 |
| 画像解析ソフトウェア | Image-Pro Plus / Media Cybernetics | Version 6.0 | 必要に応じた顕微鏡画像のレビューおよびバイオマーカー定量化の支援 |
| Ki-67一次抗体（クローン MIB-1） | Dako/Agilent Technologies | M7240 | Ki-67発現の免疫組織化学的検出；希釈率 1:200 |
| 光学顕微鏡 | Olympus Corporation | BX53 | 病理学的レビューおよびIHC染色の高倍率視野評価 |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 or equivalent | データの整理および提出用表作成 |
| p53一次抗体（クローン DO-7） | Dako/Agilent Technologies | M7001 | p53発現の免疫組織化学的検出；希釈率 1:100 |
| パラフィン包埋システム | Leica Biosystems | EG1150H | 固定済み子宮内膜組織検体のパラフィン包埋 |
| 視覚的出血量評価チャート (PBAC) | Not applicable | N/A | 治療前後の月経出血量の半定量的な評価 |
| R ソフトウェア | R Foundation for Statistical Computing | version 4.2.2 | 臨床的止血安定までの時間の解析；バイオマーカー比と出血関連パラメータの相関解析；探索的な単変量および多変量回帰分析 |
| 回転式ミクロトーム | Leica Biosystems | RM2235 | 組織学および免疫組織化学のための 4 µm パラフィン切片の作製 |
| トラネキサム酸錠 | Hunan Dongting Pharmaceutical Co., Ltd. | N/A | 0.5 g/錠；院内処方薬；抗フィブリン溶解比較治療；500 mgを1日3回、5日間投与 |
| 経腟超音波診断システム | GE Healthcare | Voluson E8 Expert | 子宮内膜の厚さおよびポリープの最大径の測定 |
| Zhuyang-Huazheng Formula 経口液 | Hospital pharmacy, Cangzhou Hospital of Integrated TCM-WM·Hebei | In-house preparation; N/A | 病院処方の伝統中国医学レジメン；1回 200 mLを1日2回、15日間投与 |
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