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症例報告

リファンピシン投与中のワルファリン用量調節：実用的モニタリングにおける示唆を含む症例報告

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DOI:

10.3791/73270

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2026年8月28日

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1Department of Pharmacy, Third People's Hospital of Honghe Prefecture, 2Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital

この記事について

サマリー

リファンピシンは酵素誘導を通じてワルファリンの抗凝固効果を著しく低下させるため、慎重な用量調整とINRモニタリングが必要です。本症例報告では、リファンピシンとワルファリンの併用療法を受けている患者に対する薬剤師主導の管理について記述し、この臨床的に困難な薬物相互作用の最中に治療的な抗凝固状態を維持するための実践的な戦略を明らかにします。

要約

ワルファリンの管理は、その抗凝固効果が薬物相互作用や個体差の影響を受けるため、困難を極めます。リファンピシンはシトクロムP450酵素の強力な誘導剤であり、ワルファリンの有効性を大幅に低下させる可能性があるため、計画的なモニタリングと個別の投与量調整が必要となります。

本報告では、ワーファリンとリファンピシンを併用投与されている患者において、治療的な抗凝固状態を維持するための臨床管理戦略について、国際標準比（INR）のモニタリング、用量調節、および薬剤師主導の管理に焦点を当てて記述することを目的としました。

長期のワルファリン治療が必要であり、その後リファンピシンを含む抗結核治療を受けた、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の64歳中国人男性の臨床症例を提示します。患者の臨床経過、INR値、ワルファリン投与量の調整、および安全性アウトカムをレトロスペクティブに検討しました。リファンピシンの併用期間中には、薬剤師による構造化されたモニタリングアプローチが適用されました。

リファンピシン投与開始後、患者のワルファリン必要量は1.5 mg/dayから4.5 mg/dayに増加し、約200%の増加を示しました。INRは導入期に週2回モニタリングされ、その後、安定するまで週1回測定されました。血栓塞栓症や重大な出血合併症を起こすことなく、約2ヶ月後に治療域のINR（2–3）が達成されました。

リファンピシンとワルファリンの併用投与では、固定された用量調整戦略ではなく、個々の症例に応じた管理が必要です。頻回なINRモニタリング、タイムリーな投与量の変更、および薬剤師の関与により、この臨床的に重要な薬物相互作用がある間でも、抗凝固療法の安全な維持が可能になると考えられます。

概要

ワルファリンは、クマリン誘導体に分類される抗凝固薬です。これは、ビタミンKからその2,3-エポキシド形式（ビタミンKエポキシド）への変換を妨げることで作用し、これによりビタミンK依存性凝固因子（凝固因子II、VII、IX、およびX）の産生を減少させます1。ワルファリンは経口投与が可能であり、血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症）の治療に加え、心臓弁置換術を必要とする患者や心房細動の患者の治療に有効であるため、臨床現場で最も頻繁に処方される経口抗凝固薬の一つとなっています。ワルファリンは治療有効域が狭いため、多くの薬物・食物相互作用の影響を受けやすく、治療効果に必要な投与量は患者によって大きく（最大10倍まで）異なる場合があります2。さらに、チトクロムP450 2C9 (CYP2C9) およびビタミンKエポキシド還元酵素複合体サブユニット1 (VKORC1) の多型は、ワルファリンの代謝と感受性に影響を与えるため、必要投与量の差異の一因となります。これらは、一部の集団が他の集団よりも低いベースライン投与量を必要とする理由に、少なくとも部分的に関与しています3。前述の薬物遺伝学的因子は、主にベースライン時のワルファリン投与量の決定に影響し、薬物相互作用に対するワルファリンの定性的な効果に影響を与えるものではありません。

リファンピシン（rifampicin または rifampin）は、結核（TB）の治療に使用される第一選択の抗菌薬である4。肝臓のシトクロムP450酵素（特にCYP3A4およびCYP2C9）およびP-糖タンパク質輸送体の強力な誘導剤であるため、リファンピシンは併用される多くの薬物の消失速度を上昇させる5。臨床的に重大な薬物相互作用の一般的な例として、リファンピシンがワルファリンなどの治療域が狭い他の薬剤と共にしばしば使用されることが挙げられる。中国において、結核と血栓塞栓症を併発している患者の臨床管理は非常に複雑である。通常の診療において、多くの処方医は、リファンピシンの併用療法による抗凝固薬への曝露量減少への懸念から、経口抗凝固薬ではなく低分子ヘパリンを用いて患者を管理することを選択している。アピキサンやリバーロキサンなどの直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）は、多くの臨床現場でワルファリンに代わる魅力的な選択肢であるが、リファンピシンとの併用は問題がある。なぜなら、リファンピシンがCYP3A4とP-糖タンパク質（P-gp）の両方を強力に誘導し、これらはDOACの代謝および輸送に関与する重要な経路であるからである。この相互作用により、DOACの血漿中濃度が大幅に低下し、血栓塞栓症のリスクを潜在的に増加させる可能性がある。ワルファリンとは異なり、DOACには現在、国際標準比（INR）に相当する日常的に利用可能なモニタリング指標がなく、リファンピシン投与中の個別的な用量調節を困難にしている。

民族的な特性および薬理遺伝学的特性は、個々人のベースラインにおけるワルファリン投与量の必要量の差に寄与しますが、これらの要因をリファンピシンによる酵素誘導の集団特異的な差の根拠として解釈すべきではありません。したがって、本報告はリファンピシン・ワルファリン相互作用における民族差を比較することを目的としたものではありません。その代わりに、ワルファリンによる長期療法を受けていた患者にリファンピシンを含む治療を必要とする結核を発症した実例を提示し、INRモニタリングの頻度、ワルファリン投与量の調節、酵素誘導のタイミング、およびリファンピシン中止後の移行管理など、臨床的に重要な薬物相互作用を管理するための薬剤師による支援戦略を記述することを目的としています。

症例提示

肺動脈内膜摘除術後の慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）、持続性心房細動、高血圧症を患い、長期的に安定したワルファリン療法を受けていた64歳の中国人男性が、労作性呼吸困難と胸部圧迫感で入院した。既往歴は、数十年にわたる小脳萎縮症、40年以上の高血圧症、30年以上の持続性心房細動、および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）であった。2020年1月にCTEPHと診断され、2020年6月15日に低体温心肺バイパス下で肺動脈内膜摘除術（PEA）を施行した。術後、胸部圧迫感と呼吸困難の症状は大幅に改善した。評価の結果、新たに肺結核と診断され、リファンピシンを含む抗結核療法が必要となったが、CTEPHと心房細動のため、生涯にわたる抗凝固療法が引き続き必要であった。ベースラインの腎機能および肝機能は正常であり、予定されていた処置のためワルファリンを一時的に中断し、その後エノキサパリンによるブリッジングを行って再開した。

リファンピシンの投与開始後、薬剤師主導による集中的なINRモニタリングと、個別のワルファリン投与量調整が行われた。ワルファリンの投与量を1.5 mg/dayから4.5 mg/dayへと段階的に増量し、一時的なINRの変動は見られたものの、血栓塞栓症や出血事象を起こすことなく、治療的な抗凝固状態を維持することができた。患者はフォローアップ期間を通じて臨床的に安定していた。

診断、評価、および計画

主要な臨床上の課題は、リファンピシンとワルファリンの間の周知の相互作用の管理であり、これは肝酵素の誘導を通じて抗凝固活性を大幅に低下させます。ワルファリンには2つのエナンチオマーが含まれており、S-ワルファリンは主にCYP2C9によって代謝され、R-ワルファリンはCYP1A2およびCYP3A4によって代謝されます。リファンピシンはこれらの代謝経路を誘導し、その結果、ワルファリンのクリアランスが増加し、抗凝固効果が低下します6,7,8。代替の抗凝固薬も検討されましたが、リファンピシンは直接経口抗凝固薬（DOAC）の曝露量も減少させるため、またワルファリンであればINRモニタリングを用いて個別の用量調節が可能であるため、採用されませんでした。アピキサバンやリバーロキサバンなどのDOACは、ワルファリンに代わる選択肢として広く使用されていますが、リファンピシンはCYP3A4およびP-糖タンパク質（P-gp）を誘導し、DOACの曝露量を減少させ、抗凝固効果を損なう可能性があるため、リファンピシン投与中の有効性が低下することがあります8,9。さらに、CTEPHを伴うPEA術後の患者におけるエビデンスでは、VKAよりもDOACの方がVTEの再発リスクが高いことが示唆されており、本症例におけるワルファリンの選択を支持しています6。

患者は、出血リスクが許容範囲内であり、継続的な長期抗凝固療法が必要であると評価されました。したがって、管理計画では、リファンピシン治療期間を通じて治療的な抗凝固状態を維持するため、頻回なINRモニタリングを伴うワルファリンの継続、薬剤師主導の用量調整、および継続的な臨床監視を重点的に行いました。

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プロトコル

本症例報告においてヒト被験者を対象に実施されたすべての処置は、施設および/または国の研究委員会の倫理基準、ならびに1964年のヘルシンキ宣言とその後の修正事項または同等の倫理基準に従って行われました。本報告は実験的な介入を伴わない日常的な臨床ケアについて記述しているため、施設審査委員会により倫理承認が免除されました。本症例報告および付随するデータの公表に関する書面によるインフォームドコンセントは、患者から得られています。

1. 患者のベースライン評価

  1. 抗凝固状態の評価
    1. リファンピシンを含む抗結核治療を開始する前に、安定したワルファリン維持量、最近のINR値、目標INR範囲、血栓塞栓症の既往、および出血リスク因子を含む、患者のベースラインの抗凝固状態を評価した。
    2. その後、リファンピシンによるワルファリンの効果減弱と個別化された用量調整の必要性を記述した過去の報告10,11,12に基づき、薬剤師が支援する抗凝固管理戦略を実施した。患者はワルファリン 1.5 mg/dayで2年以上にわたり安定した抗凝固管理を維持しており、目標INR範囲は2–3であった。
    3. 治療調整の前に、肝機能、腎機能、ヘモグロビン濃度、および凝固パラメータを含むベースラインの臨床検査評価を行った。入院時の患者のINRは1.97であり、肝機能および腎機能検査は正常範囲内であった。
    4. 併用薬、食事によるビタミンK摂取量、および急性疾患の状態など、ワルファリンへの反応に影響を及ぼしうる臨床的要因についても検討した。
    5. 検証済みの臨床スコアリングシステムを用いて、患者の血栓塞栓リスクおよび出血リスクを評価した。
      ​注：CHA2DS2-VAScスコアは2点、HAS-BLEDスコアは1点であり、長期的な抗凝固療法の継続が支持された。
  2. 相互作用リスクの評価
    1. 抗結核治療の開始前に、リファンピシンとワルファリンの潜在的な相互作用を評価した。リファンピシンはチトクロームP450酵素、特にCYP2C9およびCYP3A4の強力な誘導剤であり、ワルファリンの代謝を促進し、抗凝固効果を減弱させる可能性があることが認識されていた。
    2. 代替的な抗凝固戦略を検討した。アピキサンやリバーロキサバンを含む直接経口抗凝固薬（DOACs）は、リファンピシンによるCYP3A4およびP-糖タンパク質の誘導によりDOACの曝露量が減少する可能性があるため、不適切であると考えられた。対照的に、ワルファリンはINRモニタリングを通じて抗凝固強度を直接評価でき、個別の用量調整が可能であった。
    3. CYP2C9およびVKORC1のバリアントを含む薬理遺伝学的要因は、ベースラインのワルファリン必要量に寄与する可能性があると認識していた。しかし、本症例におけるリファンピシン介在性の酵素誘導の程度を推定するためにこれらを用いることはなかった。

2. 周術期の抗凝固療法管理

  1. ワルファリンの中断
    1. 入院中に侵襲的処置が予定されていたため、2022年4月14日にワルファリン療法を一時的に中断した。血栓塞栓症のリスクを最小限に抑えるため、中断期間中は抗凝固状態をモニタリングした。
    2. 患者は持続性心房細動を認め、長期的な抗凝固療法を必要とする慢性血栓塞栓性肺高血圧症の既往があったため、ワルファリン中断期間中に一時的な抗凝固ブリッジング療法を実施した。
  2. エノキサパリンによるブリッジング
    1. エノキサパリンナトリウムを用いて治療的ブリッジング抗凝固療法を行った。患者の体重が約60 kgであることを考慮し、エノキサパリンを6000 IU（60 mgに相当）12時間ごとに投与し、これは1日2回、約1 mg/kgの投与量に相当した。
    2. 侵襲的処置の完了後、ワルファリン療法を2.25 mg/dayで再開した。INRが治療域に戻るまで、ブリッジング療法としてエノキサパリンを併用して継続した。
    3. 適切な抗凝固管理が達成された24時間後にエノキサパリンを中止し、その後、退院時にワルファリンを3 mg/dayに調整した。

3. リファンピシン治療中のINRモニタリング

  1. 初期導入相
    1. リファンピシンを含む抗結核療法（リファンピシン 0.45 g/day、イソニアジド 0.3 g/day、エタンバゾール 0.75 g/day、およびピラジンアミド 0.5 gを1日3回）の開始後、計画的なINRモニタリングを実施した。
    2. リファンピシン開始後の最初の2週間は、リファンピシンによる酵素誘導により、この期間中にワルファリンの抗凝固作用が段階的に減弱することが予想されたため、週2回のINR測定を行った。
    3. 臨床薬剤師チームがINRの結果を確認し、抗凝固状態を評価した上で、用量調節の推奨事項を主治医に伝達した。
  2. 用量調節相
    1. 逐次的なINR測定値および臨床反応に基づき、ワルファリンの用量調節を行った。INR値が治療域を下回っていた場合（INR <2.0）、ワルファリンの週間投与量を約10–20%増量した。
    2. INR値が治療域を超えた場合は、INRの上昇度合いおよび出血リスクに応じて、減量または一時的な投与中止を行った。
    3. 最初の2週間のモニタリング期間後、安定した抗凝固状態が得られるまで週1回のINR評価を行った。患者のワルファリン用量は、退院時の 3 mg/day からリファンピシン併用中の 4.5 mg/day まで段階的に増量された。
    4. 本症例において、定期モニタリング中にINRが一時的に 4.68 まで上昇した際、ワルファリンを1日間休薬し、再検したINRが 3.21 に低下したことを確認した後、翌日に同用量（4.5 mg）で再開した。
    5. ビタミンKの補充は行わず、出血イベントも発生しなかった。INRの急上昇は一過性であり、患者に出血症状がなく、また高齢、腎不全、抗血小板薬の併用などの高リスク因子もなかったため、保存的治療を選択した。

4. リファンピシン中止後の管理

  1. リファンピシンの中止後、酵素誘導が解消されることでワルファリンの曝露量が増加し、過剰な抗凝固作用を招く可能性があるため、継続的なINR監視を計画した。
  2. INRの推移に基づきワルファリンの必要投与量を再評価し、目標とするINR範囲（2–3）を維持するために必要に応じて減量を行った。
    注：管理期間全体を通じて、薬剤師がINRの解釈、投与量の調整、患者教育、および抗凝固剤関連合併症のモニタリングを支援した。

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結果

リファンピシン療法中の抗凝固反応

リファンピシン投与開始前、患者はリファンピシンによる酵素誘導に伴う抗凝固薬への曝露量の減少を反映して、目標INR 2.0–3.0のもと、ワルファリン 1.5 mg/day (10.5 mg/week) で安定した抗凝固療法を維持していた。リファンピシンを含む抗結核療法が開始された後、患者のワルファリン必要量は徐々に増加した。

維持用量のワーファリンは4.5 mg/day（31.5 mg/week）に増量され、これはリファンピシン投与前のベースライン用量と比較して約200%の増加に相当した。薬剤師によるINRモニタリングと個別化された用量調整の結果、リファンピシンの併用療法開始から約2ヶ月後、INRは徐々に治療域（2.0–3.0）に戻り、その後も維持された（図 1）。

図1は、リファンピシ...

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ディスカッション

リファンピシンとワルファリンの相互作用は、リファンピシンが酵素誘導を通じて抗凝固薬の有効性を大幅に低下させるため、臨床的に重要な課題となっています。ワルファリンは2つのエナンチオマーで構成されており、S-ワルファリンは主にCYP2C9によって代謝され、R-ワルファリンは主にCYP1A2およびCYP3A4によって代謝されます。リファンピシンはこれらの代謝経路を誘導し、その結果、ワルファリンのクリアランスが増加し、抗凝固活性が低下します6,7,8。酵素誘導の開始は通常、リファンピシンの投与開始後1〜2週間以内に起こり、酵素のターンオーバーがベースラインに戻るにつれて、投与中止後に徐々に解消されます9,13。

本症例では、患者のワルファリン投与量がリファンピシン投与開始前の1.5 mg/...

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開示事項

著者は、本研究に関連して利益相反がないことを宣言します。原稿の作成にあたり、著者は言語の洗練および可読性の向上のためのみに人工知能（AI）支援ツールを使用しました。すべての科学的内容、データの解釈、および結論は、著者によって独立してレビューおよび検証されました。

謝辞

著者らは、本症例報告の公表に同意してくださった患者様とそのご家族に感謝いたします。また、患者のモニタリングおよび抗凝固療法管理に携わった臨床薬剤師チームの支援に感謝いたします。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
CHA2DS2-VAScスコア欧州心臓病学会（ESC）ガイドライン資料https://www.escardio.org心房細動における血栓塞栓症リスクの評価
コンピューター断層撮影装置中国–日本 freundship 病院 放射線科施設内設備肺結核の診断およびフォローアップ評価
エノキサパリンナトリウム注射液サノフィ製品情報：https://www.sanofi.com一時的なワルファリン中断時におけるブリッジング抗凝固療法
GraphPad PrismGraphPad Software LLChttps://www.graphpad.com図の作成と視覚化
HAS-BLEDスコア欧州心臓病学会（ESC）ガイドラインリソースhttps://www.escardio.org出血リスクの評価
国際標準化比（INR）の測定中国、研究部門–東京都立友愛病院機関内ラボ手順書抗凝固療法の強度のモニタリング
Microsoft ExcelMicrosoft Corporationhttps://www.microsoft.comデータの記録および臨床タイムラインの整理
リファンピシンカプセル浙江沙普爱思製薬有限公司（中国）メーカーから提供される製品情報抗結核療法と酵素誘導への曝露
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）の痰培養臨床微生物学研究室、中国–国立国際医療センター東京友情病院施設内研究室の手順書結核診断の確定
ワルファリンナトリウム錠Orion Corporation（フィンランド）製品情報：https://www.orionpharma.com長期抗凝固療法および用量調節
WHO出血スケール世界保健機関>https://www.who.int出血合併症の評価

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