研究記事

慢性心不全に対する真武湯および五苓散のネットワーク薬理学、GEOトランスクリプトミクス、および分子ドッキング解析

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2026年9月11日

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1National Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine in Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital

この記事について

サマリー

本研究では、ネットワークベースのターゲットマッピング、GEO発現データ、およびドッキングを統合し、慢性心不全における真武湯・五苓散の併用に関連する候補化合物のランキングを行った。

要約

真武湯と五苓散の併用は慢性心不全（CHF）に用いられているが、その分子基盤は完全には解明されていない。我々は、ネットワークベースのターゲットマッピング、Gene Expression Omnibus（GEO）のトランスクリプトームデータ、および分子ドッキングを統合し、候補ターゲットとパスウェイの優先順位付けを行った。8種類の生薬の化合物記録を薬理学および化学データベースから取得し、化合物およびターゲットのスクリーニングに供した。CHF関連遺伝子を6つの疾患リソースから収集し、処方関連ターゲットとの重複をPPIネットワークおよび機能濃縮解析を用いて検討した。GSE5406により、心不全サンプルおよび非心不全サンプルの心筋発現データを得た。このワークフローにより、89個のスクリーニング済み化合物、314個の非冗長な化合物ターゲット、および2,515個のCHF関連ターゲットが抽出され、143個の共通遺伝子が特定された。疾患ターゲットネットワークでは、AKT1、IL6、TNF、SRC、ESR1が高い順位を占めた。発現解析の結果、1,348個の発現変動遺伝子（DEG）が抽出され、HSP90AA1およびSTAT1がトランスクリプトームのハブ候補として選出された。濃縮された用語は、低酸素、循環、TNF関連シグナル伝達、PI3K-Akt、およびMAPKパスウェイを中心にクラスター化した。ドッキングにより、代表的な成分-ターゲットペアに対して負の予測スコアが得られ、STAT1とalisol Cで最も低いスコア（-9.2 kcal/mol）が観察された。これらの知見は、検証可能な計算上の仮説を提示し、実験的検証に向けた候補物質の優先順位を決定するものである。

概要

CHF（慢性心不全）は、心筋の構造的または機能的な異常から生じる不均一な症候群で構成されています。このような変化は、心室の充満または収縮期駆出を損なう可能性があり、しばしば肺うっ血や全身性うっ血を伴います。典型的な症状には、呼吸困難、疲労感、および体液貯留が含まれます1。1990年から2023年までの中国の疾病負荷（Global Burden of Disease）データの回顧的分析では、新たに診断されたCHFの全国的な有病率が30年間で208.4%増加したことが示されました2。

伝統的な中国医学（TCM）において、CHF（心不全）は心源性浮腫、呼吸困難症候群、および全身性浮腫に対応します。その病態生理は一般に「本虚標実（本は虚しく、標は実である）」と表現されます。陰、陽、および気（qi）の不足が基礎となる病理的基盤を構成し、一方で体内での水液の蓄積と血行停滞が顕在化した実証を表します。したがって、TCMによる管理では、陽を温め、停滞した水分を除去し、循環を促進させ、瘀血（stasis）を解消することを重視します。

真武湯と五苓散の併用は、臨床的なCHF管理における古典的な生薬戦略です。真武湯は陽気を温め、利尿を促進し、一方で五苓 Powderは陽気を補い、水分代謝を調節します。これら2つの処方を併用することで、陽気を強化し、体内から湿を除去できると考えられます。臨床的根拠により、この組み合わせは症状を緩和し、心機能指標を改善し、CHFの悪化を遅らせることが示唆されています3。本研究では、まずネットワーク薬理学を用いて処方成分とCHFの候補標的をマッピングし、次にドッキングシミュレーションを用いて選択した成分-標的ペアの順位付けを行いました。その後、GEO由来の発現プロファイルを用いて、ネットワーク候補を心筋疾患の文脈に当てはめ、下流のパスウェイを検討しました。本研究は、その後の実験的検証に向けた候補を優先順位付けするための仮説生成的な計算フレームワークを提供するものであり、臨床的有効性や検証済みのメカニズムを確立するものではありません。

プロトコル

本研究は公開データベースリソースを分析したものであり、新たなヒト被験者、ヒト検体、または動物実験を含んでいません。本研究で使用したすべてのデータベース、ウェブベースリソース、ソフトウェア、解析パッケージ、可視化ツール、分子ドッキングツール、その他の計算リソースとその詳細は、「材料表」に記載されています。

処方組成および植物由来
8種類の異なる生薬は、以下の通り現在の植物学的および薬局方の名称に対応付けられた：アコニチ・ラテラリス・ラディクス・プレパラータ（Aconiti Lateralis Radix Praeparata）は、アコニトゥム・カルミカエリイ（Aconitum carmichaelii Debeaux）の加工された側根；ポリア（Poria）は、ウォルフィポリア・ココス（Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden）の菌核 &アコニチ・ラテラリス・ラディクス・プレパラータ、茯苓、ペオニアイ・ラディクス・アルバ、アトラクチロディス・マクロセファラエ・リゾーマ（炒白朮）、ジンジベリス・リゾーマ・レセンス、ポリポラス、アリスマティス・リゾーマ、およびシナモミ・ラミルス。処方は、アコニチ・ラテラリス・ラディクス・プレパラータ9 g、茯苓12 g、ペオニアイ・ラディクス・アルバ9 g、アトラクチロディス・マクロセファラエ・リゾーマ（炒白朮）12 g、ジンジベリス・リゾーマ・レセンス9 g、ポリポラス9 g、アリスマティス・リゾーマ15 g、シナモミ・ラミルス6 gから構成され、対応する比率は3:4:3:4:3:3:5:2である。アコニチ・ラテラリス・ラディクス・プレパラータは加工済み素材として扱った。本研究は完全にインシリコによるものであり、煎じ薬の調製、購入、化学分析、投与は一切行っていない。したがって、製造業者、ロット番号、バッチ固有の加工記録、および標本標本は該当しない。グラム量は処方組成および相対比率を定義するものであり、実験的曝露を示すものではない。茯苓およびアトラクチロディス・マクロセファラエ・リゾーマは、2つの処方で共通している。植物名および薬用部位の用語は、中華人民共和国薬局方（2025年版）と照合した。4.

真武湯と五苓散の有効成分のスクリーニングおよび標的予測
TCMSPは、真武湯および五苓散に記録されている化合物（附子、茯苓、白朮、芍薬、生姜、沢瀉、猪苓、桂枝）についてそれぞれ検索した。初期フィルタリングでは、経口利用能（OB）が30％以上かつ薬物類似性（DL）が0.18以上であることを要した。簡易分子入力線形記述（SMILES）記録が利用できない場合、対応する構造を公開化学データベースから取得した。SMILES記録は、物理化学的性質および薬物類似性の観点から評価した。二次フィルタリングを通過する条件は、分子量が500以下、脂溶性が5以下、水素結合供与体が5以下、水素結合受容体が10以下、Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Mueggeのルールセットのうち少なくとも3つが満たされ、かつ予測される胃腸管吸収が高水準であることとした。5対象となる構造は標的予測にかけられ、確率が指定された閾値以上の予測のみを採用した >0.02の値を持つものが標的リストに含まれた。TCMSPおよびターゲット予測記録は、生薬－化合物－ターゲットのレベルで統合され、重複する識別子は統合処理され、遺伝子名は公式の遺伝子記号に標準化された。

重複排除により646の候補関連が得られた。マッピングされた正式な遺伝子記号のない71行を除外した結果、575の標準化された関連が残った。独立した生薬レベルの統合により、314の非冗長なターゲット遺伝子が得られた。化合物およびターゲットのスクリーニング基準は、TCMSPおよびSwissTargetPredictionの出典論文によって裏付けられている6,7。

CHFの疾患ターゲットのスクリーニング
CHF関連の遺伝子エントリは、GeneCards、OMIM、TTD、DisGeNET、DrugBank、PharmGKBからダウンロードされた。疾患の検索には、「heart failure」「congestive heart failure」「diastolic heart failure」「systolic heart failure」の4つのフレーズを使用した。GeneCardsでは、関連スコアが0.20未満のエントリは除外した。6つのデータベースから得られたターゲットセットは、重複する識別子を除去した後に統合し、各レコードの出典データベースは保持した。スクリーニングされたすべての遺伝子名は、公式の遺伝子記号に標準化した。処方とCHFターゲットリスト間の重複はベン図を用いて可視化した。共通する識別子は、CHFに対する候補となる処方に関連するターゲットとして扱った。

TCMSPは2026年2月7日に検索した。SwissTargetPrediction、GeneCards、OMIM、およびDisGeNETは2026年2月10日に、PharmGKB、TTD、およびDrugBankは2026年2月12日に検索した。疾患の検索語として「心不全」、「うっ血性心不全」、「拡張期心不全」、「収縮期心不全」を用い、対応しているデータベースでは検索をヒト（Homo sapiens）に限定した。取得したエントリは、重複排除の前に公式の遺伝子記号に標準化した。

タンパク質間相互作用（PPI）ネットワークの構築と中心的標的のスクリーニング
共有された標的識別子は、PPI解析のためにSTRINGデータベースで照会された。照会ではHomo sapiensの相互作用が使用され、信頼度のカットオフ値は0.9以上に設定された。孤立したノードは除外され、得られたSTRINGの相互作用データを用いてネットワークの可視化およびトポロジー解析を行った。候補ハブはネットワークのトポロジーに基づいてランク付けされた。バッチネス、クラウスネス、次数、および固有ベクトル中心性がネットワーク記述子として計算された。次数が主要なランク付け変数であり、次数が最も高い上位5つの標的が候補ハブとして採用された。

遺伝子レベルの解析にはAKT1、IL6、TNF、SRC、ESR1、BCL2、CASP3、PPARG、PTGS2、MMP9などの公式遺伝子記号を使用した。タンパク質名は明確性が必要な場合にのみフルネームで記載した。初期のPPIネットワークには、可視化向けのフィルタリング前の段階で143のノードと584の相互作用記録が含まれていた。ネットワーク処理後、グラフは143のノードと292のエッジから構成された。

薬物-疾患-成分-標的ネットワークの構築
名称を標準化した後、ネットワークデータを統合し、薬物-疾患-成分-標的グラフの構築に用いた。

GOおよびKEGGリッチメント解析
候補CHF標的遺伝子リストをMetascapeに提出し、機能注釈およびパスウェイリッチメント解析を行った。解析はHomo sapiensに対して実行された。raw p値のカットオフは0.01、最小オーバーラップ数は3、最小リッチメントスコアは1.5に設定した。可視化のためにGOバーチャートおよびKEGGバブルプロットを作成した。143遺伝子の入力セットを用いて、Gene Ontologyの生物的プロセス（GO-BP）、分子機能（GO-MF）、およびKEGGリッチメント解析を実施した。解析の閾値は、raw p < 0.01、最小オーバーラップ数3、最小リッチメント1.58とした。GO-CC解析は、30,230遺伝子からなるライブラリに対して60遺伝子のヒットリストを用いて行った。この入力はBP、MF、およびKEGG解析で用いた143遺伝子の入力と異なるため、GO-CCの結果は別途報告し、他のカテゴリと定量的に統合しなかった。

GEOデータベースに基づく心不全関連ターゲットのスクリーニング
差次的発現解析にはGSE5406データセット9を使用した。このシリーズには210の心筋サンプルが含まれており、その内訳は虚血性心筋症108例、特発性拡張型心筋症86例、非不全ドナー対照群16例である。GEOの記録によると、使用されたプラットフォームはGPL96（Affymetrix Human Genome U133A Array）である。シリーズ行列はすでにロバストマルチアレイ平均（RMA）正規化が施されていた。プラットフォームのアノテーションにマッチングした後、対応するSYMBOLアノテーションを持たないプローブを除去し、limmaへのフィッティング前にrowSums(expression > 0.5) ≥ 3の条件を適用した。群のレベルは対照群（Control）、拡張型心筋症（DCM）、虚血性心筋症（ICM）として定義し、ノンインターセプトのデザイン行列（~0 + group）を用いて、対比として(DCM+ICM)/2-Control、DCM-Control、ICM-Controlを設定した。差次的発現の定義は、調整後p値<0.05かつ|log2（Fold Change）|>0.3とした。すべてのサンプルは単一のGEOシリーズ内で処理されており、独立したバッチ変数が存在しなかったため、バッチ補正項は導入しなかった。差次的発現の結果はヒートマップおよびボルケーノプロットを用いて可視化した。差次的に発現した遺伝子（DEGs）は、その後PPI解析およびネットワークベースのハブランキングに subjected された。選択されたターゲットと処方化合物について、ドッキングおよびポーズの可視化を実施した。

GEOレコードはプラットフォームをGPL96、Affymetrix Human Genome U133A Arrayとして特定している。群のレベルは、対照群（Control）、拡張型心筋症（DCM）、拘束型心筋症（ICM）と定義され、切片なしのデザイン行列（~0 + group）および対比（(DCM+ICM)/2-Control、DCM-Control、ICM-Control）が用いられた。シリーズ行列はすでにロバストマルチアレイアベレージ（RMA）正規化が施されていた。プラットフォーム注釈との照合後、SYMBOL注釈が欠落しているプローブは除去され、limmaへのフィッティング前にrowSums(expression > 0.5) ≥ 3の条件が適用された。すべてのサンプルは単一のGEOシリーズ内で処理されており、独立したバッチ変数が利用できなかったため、バッチ補正項は導入されなかった。

分子ドッキングの検証
各レセプターの三次元PDB構造は、RCSBタンパク質データベースから取得した。タンパク質構造は、結晶水およびレセプター以外のリガンドを除去して準備した。上位5つの化合物の構造データファイル（SDF）構造は、公開化学データベースから取得した。

ドッキングに使用した受容体構造は、AKT1/1H10（鎖A、1.40 Å、4IP）、IL6/1ALU（鎖A、1.90 Å、TLA）、TNF/1A8M（鎖A、2.30 Å、共結晶化リガンドなし）、SRC/1A09（鎖A、2.00 Å、リガンドなし）、ESR1/1A52（鎖A、2.80 Å、EST）、STAT1/1BF5（鎖A、2.90 Å、リガンドなし）、およびHSP90AA1/3OWB（鎖A、2.05 Å、BSM）であった。各試験ペアに対して、中心、ボックスの寸法、およびランダムシードを指定した。探索的なグローバルドッキングを行うために、受容体全体を包含するように検索ボックスを定義した。

ドッキング前処理ツールを用いて、レセプターおよびリガンドファイルの準備を行った。水分子は削除され、レセプター構造には極性水素が付加された。SDF形式のリガンドはPDB形式に変換後、脱水および水素化処理を行い、その後PDBQT形式でエクスポートした。準備されたレセプター・リガンドファイルはドッキングモデルに割り当てられた。PDBQTファイルをAutoDock Vinaに読み込み、Vinaの実行を行い、スコアを記録した。-5 kcal/mol未満のスコアは比較的有利な結合を示すものとみなし、-7 kcal/mol未満のスコアはより強い相互作用が予測されるものとした10。これらは実験的な閾値ではない。予測スコアが最も良好な3つの複合体を可視化の対象として選択した。

検索深度や出力モードの上書き指定は行われなかったため、ドキュメントに記載されたコマンドラインのデフォルト設定（網羅性8、最大9モード）が使用された。ペアごとのランダムシードが用いられ、代表的な可視化のためにモード1（スコアが最も高い返されたポーズ）が選択された。各モード1のスコアがドッキングスコア行列における対応するHSP90AA1の値と一致したため、HSP90AA1の出力ファイル割り当てが確認された。分子動力学シミュレーションは実施されていないため、これらのスコアは探索的な計算予測にすぎない。

結果

真武湯と五苓散の併用における有効成分および標的
各生薬について成分-標的の記録を取得した。生薬ごとの標的数は、附子 178、茯苓 21、白朮 18、芍薬 86、生姜 127、 택지 96、茯苓（Polyporus） 4、桂枝 45であった。記号の標準化と重複除去後、統合された処方関連セットには314個の非冗長な標的遺伝子が含まれていた。ジヒドロカプサイシンの生薬への割り当ては、植物学的由来の確認ではなく、データベース上の割り当てとして報告されている。

CHF関連疾患ターゲットの取得
6つの疾患リソース全体で、3,563件の未処理のCHFターゲットレコードが収集されました。内訳は、GeneCardsから2,000件、OMIMから973件、PharmGKBから17件、TTDから83件、DisGeNETから459件、DrugBankから31件でした。重複を排除した結果、2,515件の一意なCHF関連ターゲットに絞り込まれました。2つのターゲットリストを比較したところ、図1に示すように、CHF関連遺伝子と真武湯・五苓散の併用ターゲットとの間に143件の共通ターゲットが同定されました。

PPIネットワークの構築
得られたPPIグラフは143個のノードと292本のエッジで構成されていた（平均次数 4.08）。次数が最も高い上位5つのノードは、AKT1、TNF、IL6、SRC、およびESR1であった。これらのノードをformula-CHF解析の候補ハブとして保持した（図2）。この解析において、ハブ候補は指定されたネットワーク内での次数に基づいて優先順位付けされた。高い連結性は候補の選定に用いられたものであり、因果関係上の重要性や治療効果の証明として解釈されたものではない。

薬物-疾患-成分-ターゲットネットワーク解析
最終的なグラフは384個のノードと615本のエッジで構成されました。ここで、ノード次数は直接接続されたエッジの数として定義されました。表1に、384ノード、615エッジからなる薬物-疾患-成分-ターゲットネットワークにおいて次数値でランク付けされた上位10個のターゲットを示します。また、143ノード、292エッジのPPIネットワークは図2に別途示しています。図3に、対応する薬物-疾患-成分-ターゲットグラフを示します。ネットワークグラフにおいて、正六角形は個々の生薬の活性成分を、菱形は薬物の治療ターゲットを表しています。

GO濃縮分析
143個の共通ターゲットに対してGene Ontology分析を行った。分析の結果、1,647個の生物学的プロセス（BP）用語と188個の分子機能（MF）用語が同定された。細胞成分（CC）パネルについては、後述するように記述的に保持した。すべての濃縮用語を-log10(p)の降順にソートし、各GOカテゴリーの上位10項目を可視化のために選択した。BP用語は主に、低酸素に対する細胞応答、酸素レベル低下への応答、血液循環、酸素レベルの変化への応答、および循環器系プロセスに濃縮されていた。記述的なCCパネルでは、カベオラ、フィコリン-1富化顆粒腔、細胞膜脂質ラフト、膜マイクロドメイン、および内分泌腔が表示された。なお、行レベルのCC統計量は算出していない。MF用語は主に、スキャフォールドタンパク質結合、プロテインチロシンキナーゼ活性の調節、ヘム結合、およびプロテインキナーゼ活性の調節に関与していた。各GOカテゴリーにおける上位10個の濃縮用語を図4に可視化した。GO-CC分析では、143遺伝子のBP/MF/KEGG分析とは異なる入力サイズを使用したため、カテゴリーは個別に報告し、定量的に統合しなかった。

KEGG濃縮分析
143個の共通標的遺伝子を用いてKEGG分析を行った。主な濃縮パスウェイは、MAPK、PI3K-Akt、癌関連パスウェイ、ウイルス感染パスウェイ、結核、インフルエンザA、AGE-RAGE、脂質/動脈硬化、および麻疹であった（図5）。

GEOデータベースに基づく心不全のDEGのスクリーニング
GEOで「heart failure」をクエリし、Rのlimmaを用いて心不全群と非心不全群を比較した。スクリーニングの閾値は、補正p値 < 0.05および|log2(Fold Change)| > 0.3に設定した。解析の結果、1,348個のDEGが得られ、そのうち568個がアップレギュレートされ、780個がダウンレギュレートされていた。ボルケーノプロットで差分的発現の結果を示し、ヒートマップで2群間の発現パターンを例示した（図6、図7）。

まず、DEGsを疾患データベースから取得した疾患関連遺伝子と交差させ、407個の重複する疾患遺伝子を特定した。次に、これらの遺伝子を薬物標的遺伝子と交差させた結果、18個の共通遺伝子が得られた。これら18個の遺伝子のPPI解析により、18個のノードと10本の相互作用エッジを持つネットワークが構築された。全ノードの中で、HSP90AA1とSTAT1が最も高い次数値を示した。これら2つのトランスクリプトーム・ハブ候補に対し、優先順位の高い5つの化合物（β-sitosterol、alisol C、benzoylnapelline、dihydrocapsaicin、kaempferol）を用いてドッキングシミュレーションを行った。その結果、テストしたすべてのペアでVinaスコアは負の値となり、STAT1とalisol Cのペアが最も低い値（-9.2 kcal/mol）を示した。また、GEO由来のすべてのペアで-5 kcal/molを下回るスコアが得られた。これらの値は比較ドッキング予測であり、親和性、活性、または生物学的効果を確定させるものではない。

分子ドッキング結果
ドッキングを用いて、優先的に選定した成分と、ネットワーク解析およびGEO解析から得られたCHF関連ハブとの比較を行った。これらには、疾患データベースのマイニングから得られたAKT1、IL6、TNF、SRC、ESR1、およびGEO由来のハブ遺伝子であるHSP90AA1とSTAT1が含まれる。ドッキングの手順はプロトコルセクションに記載している。表2に、優先的に選定した化合物と、両方の解析ソースからのCHF関連ターゲットの予測スコア行列をまとめる。Alisol CはAKT1およびSRCに対して-7 kcal/molよりも低い（より負の）スコアを示し、benzoylnapellineはTNF、AKT1、SRCにおいて同様の基準値を下回った。すべてのGEO由来のハブ-化合物ペアは-5 kcal/mol未満のスコアであった。すべてのリガンド-ターゲットペアの中で、STAT1はalisol C（-9.2 kcal/mol）およびbenzoylnapelline（-8.7 kcal/mol）と最も低いスコアを示した。これは、テストした複合体の中で予測スコアが最も低かったことを示すものであり、実験的な親和性を示すものではない。

データ可用性：
本研究では、公開データを使用した解析が行われた。トランスクリプトームシリーズGSE5406は、NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)よりアクセッション番号GSE5406で入手可能である。本研究で生成および保持されたすべてのデータおよび解析記録は、補足生データフォルダ（補足ファイル 1）に提供されている。ここには、化合物のターゲット監査、ターゲットソースデータ、PPIネットワークファイル、検証済みエンリッチメントデータ、GSE5406解析コード、ドッキングの入力・出力・設定およびログ、ドッキングの視覚化データ、ならびにファイルマニフェストと凡例が含まれている。

figure-results-1
図1薬剤および疾患ターゲットのベン図。 青色の領域は真武湯と五苓散の併用による標的を、黄色の領域はCHF（心不全）に関連する標的を、そして重複領域は共通する143個の標的を示しています。数値は標的数および割合を表しています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

figure-results-2
図2PPIネットワーク ノードの色とサイズは次数を表しており、サイズが大きく色が濃い赤色のノードは、次数の高いターゲットを示している。灰色のエッジは信頼度の高いPPIリンクを表す。孤立したノードは表示されていない。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図3薬剤-疾患-成分-標的ネットワーク ノードの色は8つの生薬グループを識別し、ノードの形状は生薬、成分、標的を区別し、ノードのサイズは次数を表し、灰色のエッジは生薬-成分および成分-標的の関連性を表している。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

figure-results-4
図 4: GOエンリッチメント解析。緑、オレンジ、紫のバーは、それぞれ生物学的プロセス (BP)、細胞成分 (CC)、および分子機能 (MF) を表す。バーの高さはエンリッチメントスコアを示し、各カテゴリーの上位10項目を表示している。CC解析には60遺伝子のヒットリストが使用されたが、BPおよびMF解析には143遺伝子の共有ターゲット入力が使用された。そのため、各カテゴリーは記述的に表示されており、定量的に統合されていない。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図5: KEGG濃縮分析。ドットの位置は濃縮比を、ドットの大きさは遺伝子数を示し、色は-log10(p)を表しており、色が暖かいほどp値が小さいことを示す。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

figure-results-6
図6発現変動遺伝子のボルケーノプロット 赤色の点は、規定のしきい値で発現が上昇した遺伝子を示し、青色の点は発現が低下した遺伝子を示している。縦軸は-log10（補正済み p 値）、横軸はlog2(Fold Change)であり、点線は調整後の p 値 < 0.05および|log2(Fold Change)| > 0.3. この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図7発現変動遺伝子（DEG）のヒートマップ。 ヒートマップは上位50個の発現変動遺伝子（DEG）を示しており、行方向のスケーリング後、赤色は相対的に高い発現を、青色は相対的に低い発現をそれぞれ表しています。上部の注釈は、コントロール群、特発性心筋症群、および虚血性心筋症群を識別しています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

タンパク質名遺伝子シンボル度
AKTセリン/スレオニンキナーゼ1AKT194
インターロイキン-6IL691
腫瘍壊死因子腫瘍壊死因子91
SRC原がん遺伝子、非受容体型チロシンキナーゼSRC78
エストロゲン受容体1ESR177
B細胞リンパ腫/白血病 2BCL274
カスパーゼ3CASP372
ペルキシソーム増殖剤活性化受容体γPPARG70
プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ合成酵素2PTGS269
マトリックスメタロプロテアーゼ9MMP968

表1：コア遺伝子と次数値。次数値は、143ノード・292エッジの独立したPPIネットワークではなく、384ノード・615エッジの薬物-疾患-成分-ターゲットネットワークから得られたものである。公式の遺伝子シンボルを使用している。

標的遺伝子β-シトステロールアリソルCベンゾイルナペリンジヒドロカプサイシンケンフェロール
AKT1-6.2-7.0-7.2-4.8-5.9
IL6-5.7-6.6-6.1-4.0-4.6
TNF（腫瘍壊死因子）-5.5-6.8-7.6-5.0-6.3
SRC-5.2-8.0-8.0-5.6-6.9
ESR1-3.2-6.7-7.9-4.3-3.2
STAT1-6.1-9.2-8.7-5.3-8.6
HSP90AA1-6.4-6.9-7.1-5.4-7.3

表2：分子ドッキングスコア。数値は予測ドッキングスコア（kcal/mol）である。値がより負であるほど、このランにおける予測ポーズがより好ましいことを示すが、生物学的な親和性や活性を立証するものではない。

補足ファイル1：補足生データフォルダ こちらのリンクをクリックしてファイルをダウンロードしてください。

ディスカッション

CHF（慢性心不全）は長期的な臨床管理を必要とし、多くの場合、複雑な薬剤投与計画を伴います。Wang JXおよびZhang S11らによる研究およびその他の研究では、長期的な従来の薬物療法の併用が、服薬アドヒアランスを低下させる可能性があることが示されています。アドヒアランスの低下は、再入院のリスクを高め、感情的な悪影響を及ぼす可能性があります。現在利用可能な薬剤は、主に症状のコントロールと心室リモデリングの抑制に重点を置いています。「2023年中国心不全管理国家ガイドライン」12では、最近心不全が悪化した患者に対し、GDMT（ガイドラインに基づいた薬物治療）に可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるvericiguatを追加することが推奨されています。それにもかかわらず、心不全の管理には依然としていくつかの課題が残っています。心筋細胞は終末分化した細胞であり、再生能力が限られているため、心筋損傷はしばしば不可逆的に進行します。既存の薬剤は、主に心筋線維化と心室リモデリングを遅延させるものであり、すでに生じた構造的な損傷を完全に回復させるものではありません。

中医学（TCM）の理論において、慢性心不全（CHF）の病態は気血の失調と密接に関連しています。「心不全の中医学的名称に関する専門家コンセンサス」13では、CHFに対する標準的な中医学的疾患用語として「心水」（心臓浮腫）および「肺陰」（肺の水分停滞）と定義されています。どちらの処方も温陽して利水（水分排出を促進）させますが、伝統的な適応症では、異なる病変部位および証（パターン）が強調されています。伝統的に、真武湯は脾腎陽虚における温陽除湿（陽気を温め、停滞した湿気を取り除くこと）に用いられます。『傷寒論』14の第82条および316条に最初に記録されており、元来は、過度の発汗による陽気の損耗を伴う陽盛期の疾患や、陽虚と水汎（水浸）を特徴とする少陰病に用いられていました。真武湯が治療する根本的な病態は、腎陽不足に伴う全身性の水分停滞です。その伝統的な作用は、温腎、補陽、理気、利水と説明されています。『金匱要略』14にも、四肢の重だるさと痛みという症状が本剤の治療範囲に一致するため、溢水（水分の溢出）に真武湯を用いることが記録されています。五苓散は『傷寒論』の第71、72、73、74および141条に記録されています。主に太陽膀胱の水停滞症に用いられます。その病態は、太陽病における未解決の外在病因、下焦における水分の蓄積、三焦の気化機能の障害、および体液分布の乱れに関与しています。臨床的には、これらの変化は口渇（飲水欲）および尿不利として現れます。重症例では、過剰な水分蓄積が三焦を閉塞させて溢れ出し、飲水後の嘔吐を伴う水逆を生じさせます。したがって、五苓散は気化機能を回復させ、水分の排出を促進するために用いられます。

Zheng MinghaoらによるCHFに対する真武湯の薬理学的研究15では、アコニチン/メサコニチン曝露後にLVSPが上昇し、LVEDPが低下したことが報告されており、これらの所見は収縮能および拡張能の改善として解釈されている。CHFラットにおいて、パエオニフロリンはTGF-β1/Smadシグナリングの調節、リモデリングの抑制、および心機能の改善に関連していた。Atractylenolide IIIおよびケンフェロールは心筋細胞アポトーシスの減少に関連しており、一方でポリコイ酸およびジンゲロールは抗炎症作用および抗酸化作用を示すことが報告されている。ヒゲナミンおよびパエオニフロリンは、細胞内カルシウム濃度を低下させることで、異常なカルシウムサイクリングを改善させる可能性がある。Chen Jiyeら16は、五苓散の主要な生物活性成分であるヘデラゲニンおよびβ-シトステロールが、コレステロールの低下、内皮機能の調節、抗酸化能の強化、および炎症の抑制を通じて心血管保護作用を付与することを報告した。末期CHFの患者は、しばしば虚と実のパターンが混在して現れる。心腎陽虚が根本的な病態（本）であるのに対し、重度の水停滞は分枝的な徴候（標）である。停滞した水分が三焦に波及し、上焦、心、肺に侵入すると、動悸、咳嗽、および呼吸困難が引き起こされる。重症の場合、水分が心肺を圧倒し、起坐呼吸に至る。中焦への水分蓄積は脾胃の運化機能を妨げ、食欲不振や胃部膨満感を引き起こす。下焦の水停滞は足関節浮腫および排尿困難を引き起こす。このパターンが、本剤の組み合わせが「本」である虚損と「標」である水停滞の両方にアプローチするというTCMの根拠となっている。蓄積されたエビデンスにより、漢方処方は、ミトコンドリア機能や心筋のエネルギー代謝16、ならびにTGF-β17およびNF-κB18シグナリング経路を含む、複数の経路と標的を調節することでCHFを治療できることが示唆されている。

処方の適合性の根拠は、薬理学的および中医学的理論に基づいています。本計算ワークフローでは、相乗効果の検証、組み合わせによる新たな薬理作用の立証、またはガイドラインに基づいた標準的治療法との比較は行っていません。また、生薬と医薬品の相互作用、曝露量-反応関係、またはオフターゲット毒性の評価も行っていません。これらの制限により、本結果を治療法の代替や併用推奨の根拠として用いることはできません。

本研究は、真武湯と五苓散の併用が、β-sitosterol (BS)、alisol C、benzoylnapelline、dihydrocapsaicin (DHC)、kaempferol (KAE)を含む複数の生物活性成分の予測される協調的な効果を通じて、CHF（慢性心不全）関連のプロセスに影響を与える可能性を示唆している。BSは薬用植物に広く分布するフィトステロールであり、本処方においては芍薬根（Paeoniae Radix Alba）、生姜（Zingiberis Rhizoma Recens）、および桂枝（Cinnamomi Ramulus）に由来する19。BSはその構造がコレステロールに似ているため、コレステロールと結合部位を競合し、血清中の遊離コレステロールを減少させ、脂質分解を促進する20。また、抗動脈硬化作用、抗酸化作用、抗炎症作用、および抗菌活性も有している21。データベースの記録では、dihydrocapsaicinが生姜（Zingiberis Rhizoma Recens）に割り当てられており、先行研究22,23はその抗炎症作用、抗アポトーシス作用、および虚血再灌流傷害の軽減特性を支持している。Chen YMら24は、Raf-1がdihydrocapsaicinの直接的な標的であることを特定し、Raf-1/ASK1複合体の形成が、急性心筋梗塞後の酸化ストレスの低減および心筋細胞のアポトーシス抑制に関連していることを明らかにした。Kaempferolは芍薬根（Paeoniae Radix Alba）の主要な生物活性成分である。既存の研究では、KAEがPI3K/Akt/mTORカスケードをアップレギュレートし25、細胞内カルシウムチャネルタンパク質の発現を抑制し26、MAPK/ERKシグナル伝達経路を阻害することで27、過剰なオートファジーから心筋細胞を保護することが示唆されている。MOL002410はbenzoylnapellineとして同定された。引用されたbenzoylaconineに関する研究28では、ドッキングされた個別のbenzoylnapellineの記録を実験的に支持する結果は得られていない。総合すると、これらの成分は抗炎症、抗酸化、および脂質低下メカニズムを通じてCHFの治療に寄与すると考えられる。これは、真武湯と五苓散の併用による多経路かつ多標的な調節プロファイルを支持するものである。

処理済みのトリカブトの根にはアコニチン型アルカロイドが含まれている可能性がありますが、本研究では成分への曝露量、用量反応関係、または毒性の定量化は行っていません。したがって、予測された治療ネットワークを安全性評価として解釈することはできず、潜在的なオフターゲット効果については未解決のままです。

PPIネットワークにおける次数ランキングにより、AKT1、IL6、TNF、SRC、ESR1の5つの候補が上位に位置づけられました。PI3K/Akt/mTORカスケードの中心的なノードであるAKT1は、最も次数の高い候補の一つでした。このカスケードは、増殖、血管新生、および糖脂質代謝に関与しています29。Wang Xらは30、心不全ラットにおいて健康な対照マウスよりもAKT1の発現が高いことを検出しました。Lou WZらは31、ケンフェロールおよび関連成分が、キーノードであるAKT1を通じてPI3K/Akt経路を抑制し、これにより心線維芽細胞の増殖を抑制し、CHFの進行と心室リモデリングを遅延させると報告しました。IL-6とTNFは古典的な炎症性サイトカインです。先行研究32では、炎症性サイトカインおよびケモカインが、心不全の表現型全般にわたって心室リモデリングおよび心筋機能不全に関連していることが示されています。1,086人の患者コホートにおいて、Bergerらは33、IL-6濃度の高さが悪性心血管転帰およびNT-proBNPの上昇に関連していることを明らかにしました。TNFは血管新生と血栓形成に密接に関連しており、その両方が心臓および心室のリモデリングに寄与します。TNFはCHF発症の生物学的マーカーとして機能する可能性があり34、その過剰発現は、悪性心血管イベント、心筋損傷のリスク層別化、および予後に関連しています。SRCは、細胞接着、増殖、および活性酸素種の生成に関与しています35。SRCの過剰発現がβアドレナリン受容体（β-AR）シグナル伝達を増幅させ、β-AR/Src/ERKカスケードを活性化し、心室リモデリングを媒介することを示す証拠があります36。他の研究では、SRCが心血管疾患介入の候補ターゲットとして提案されています37。エストロゲンは、抗炎症、抗酸化、および抗動脈硬化特性を持つ心保護因子として広く認識されています38。したがって、エストロゲン受容体αをコードするESR1は、心保護のための潜在的な治療ターゲットとなります。Fukuma Nらは39、マウスにおいて非ゲノム的なエストロゲン受容体αシグナル伝達を選択的に遮断することで、エストロゲン受容体の心保護効果を明らかにしました。単一の化合物や経路に焦点を当てた研究とは異なり、本ワークフローでは、処方由来のターゲットカバレッジを疾患PPIネットワークおよび心筋トランスクリプトームのコンテキストと相互参照させました。この統合により候補の優先順位を絞り込むことができますが、あくまで相関関係を示すものです。ハブ遺伝子の基準は、因果的な重要性を証明するのではなく、後続研究のための接続性の高い候補を特定するものです。

共有ターゲットのKEGGプロファイルでは、MAPK、PI3K-Akt、脂質/動脈硬化、TNF、Toll様受容体、およびAGE-RAGEシグナリングの用語が支配的であった。これらのパスウェイを総合すると、肥大、線維化、炎症、酸化ストレス、および心室リモデリングを含む、CHFの中心的なプロセスに対応している。MAPKシグナリングは、増殖、アポトーシス、炎症、および線維化反応を調整する40。過剰なMAPK活性は心筋線維化を促進し、心室リモデリングを加速させ41、心不全を悪化させる可能性がある。PI3K-Aktシグナリングは、細胞増殖、アポトーシス、遊走、および血管新生に関与している。細胞骨格リモデリングにおけるその役割から、このパスウェイは癌生物学における標的候補ともなっている42。生理的条件下では、PI3K-Aktパスウェイはミトコンドリア機能を改善し、酸化ストレスを軽減し、心筋細胞のアポトーシスを抑制することで心臓を保護する。既報の研究43では、心不全時の心筋細胞においてPI3K-Akt活性の低下が報告されており、これがミトコンドリア機能不全およびエネルギー代謝障害を誘発する可能性がある。このパスウェイの抑制は、TGF-βシグナリングなどのプロ線維化カスケードやアポトーシス関連のカスパーゼパスウェイを活性化させ、それによって心室リモデリングと心筋細胞の喪失を促進する場合がある。脂質異常症は、臨床的な心不全の頻繁な根本原因である冠動脈性心疾患に関連している。2024年の中国心不全ガイドラインでは、脂質異常症と冠動脈性心疾患の両方がCHFの共通リスク因子として挙げられている44。また、予防のための早期脂質低下療法にクラスIAの推奨を与えている。Li TingtingおよびZhou Liらによる追跡研究45,46（それぞれ心不全患者70名と150名を対象）では、心機能の悪化に伴い血清HDL-Cが漸減することが報告された。しかし、血清脂質の変動は予後と有意な相関を示さなかった。このことは、脂質異常症が心筋細胞を直接的に損傷したり、心機能を損なったりするわけではないことを示唆している。したがって、脂質および動脈硬化パスウェイは、直接的な心筋損傷よりも、CHFの予防および病因の解釈においてより関連性が高い可能性がある。TNF-αは極めて重要な炎症性サイトカインであり、CHFの発症および進行の主要な駆動因子である34。TNF-α濃度の低下は心筋収縮力を抑制し、全死因死亡率と正の相関がある47。交感神経系は心室リモデリングの重要な神経体液性メディエーターである。過剰なTNF-αの上昇は、交感神経機能を損ない、β受容体機能不全を誘発し、カテコールアミンの放出を刺激し48、心室リモデリングを悪化させ得る。Toll様受容体パスウェイはPAMPsおよびDAMPsを検知し、それによって自然免疫シグナリングを開始させる49。持続的な活性化は炎症と心筋損傷を促進し得る。Ye Sらは50、心筋細胞のTLR2欠損がAng II駆動の炎症、肥大、および間質性線維化を減弱させたことを報告した。この改善は、下流のNF-κB/MAPK活性化の弱化および心筋損傷の軽減と一致していた。AGE-RAGE生物学は、糖尿病以外でも関連している。老化、虚血、圧負荷、または炎症性の心ストレス下では、AGEsが蓄積してRAGEと結合し、酸化ストレス、炎症、および線維化を増幅させ、心室リモデリングとCHFに寄与する51。ネットワーク薬理学は処方由来の成分-ターゲットの網羅性を捉える一方で、GEOは疾患組織のコンテキストを提供する。したがって、それらの交差は複雑なTCM処方研究における仮説の優先順位付けに有用であるが、それをトランスクリプトーム的または薬理学的な検証と記述すべきではない。

制限事項：in vitroおよびin vivoでの検証が行われていないことに加え、本研究では単一のディスカバリーマイクロアレイデータセットを使用し、データベースのアノテーションおよびスクリーニングしきい値に依存した。受容体全体を包括する広範なドッキンググリッドは、結合部位の確定ではなく探索的なランキングを目的としたものであり、パッケージの正確なパッチバージョンは保持されていない。さらに、ポーズ出力PDBQTファイルは5組のHSP90AA1-化合物ペアについてのみ保持され、残りの30組のターゲット-化合物ペアのポーズ出力ファイルは保持されなかった。GO-CC解析では、BP/MF/KEGGに使用した143遺伝子のインプットではなく、60遺伝子のヒットリストを使用したため、これらのカテゴリーは定量的に統合されなかった。独立したトランスクリプトーム検証セットおよび分子動力学シミュレーションは利用できなかった。

今後の方向性：今後の研究では、心筋細胞の低酸素/再酸素化モデルおよび適切な動物モデルを用いて、HSP90AA1、STAT1、および優先順位付けされた化合物の検証を行うべきである。また、本処方とガイドラインに基づいた治療法との比較、薬草と医薬品の相互作用およびアコニチン関連毒性の評価、ならびに直交的な生化学的または細胞学的アッセイを用いたドッキング予測の検証を行う必要がある。

要約すると、ネットワーク薬理学、心筋トランスクリプトームデータ、濃縮分析、および分子ドッキングの統合により、CHFにおける真武湯と五苓散の併用に関連する可能性のある候補成分、標的、およびパスウェイが優先順位付けされました。処方に関連する標的予測と疾患に伴う発現変化の収束により、HSP90AA1およびSTAT1がさらなる調査の候補として特定され、ドッキング分析によって選択した成分-標的ペアが実験的検証のために優先的に選出されました。これらの知見は、臨床的有効性の証拠や検証済みの分子メカニズムを示すものではなく、仮説を生成するためのフレームワークを提供するものであり、独立した実験系での確認が必要です。

開示事項

著者らは、本研究に関連する競合利益がないことを報告しています。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
AutoDock VinaCCSB-Scrippsv1.2.6コマンドライン版を使用。現在の公式リリースはv1.2.7。設定はCLIのデフォルト値であるexhaustiveness 8およびnum_modes 9を使用。https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases
AutoDockToolsスクリプス研究所v1.5.7受容体/リガンドの調製。解析に使用したバージョン。https://autodock.scripps.edu/
BioconductorBioconductorプロジェクト3.16 互換性リリースR 4.2互換環境。現在のリリースは3.23。https://bioconductor.org/about/release-announcements/
CytoscapeデスクトップCytoscapeコンソーシアムv3.7.1ネットワーク可視化・解析に使用したバージョン：現在のリリース版 v3.10.4。https://cytoscape.org/download.html
DisGeNETMedBioinformatics Solutionsv25.4CHF関連遺伝子の抽出；2026-02-10に検索。https://disgenet.com/
DrugBankOMx パーソナルヘルスアナリティクスv6.0CHF関連遺伝子の検索；2026-02-12に検索。https://go.drugbank.com/
GeneCardsワイツマン科学研究所ウェブデータベースCHF関連遺伝子の抽出；2026-02-10に検索。https://www.genecards.org/
GEO / GSE5406NCBIGSE5406; GPL96RMA正規化済みヒト左心室マイクロアレイシリーズ。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE5406
hgu133a.dbBioconductorBioconductor 3.16 環境Affymetrix ヒューマンゲノム U133A プローブアノテーション。正確なパッチバージョンは保持されていません。https://bioconductor.org/packages/hgu133a.db/
limmaBioconductorBioconductor 3.16 環境発現変動解析。正確なパッチバージョンは保持されていません。https://bioconductor.org/packages/limma/
MacBookリンゴM4プロセッサローカル計算ワークステーション；メモリ仕様は記録なし。https://www.apple.com/mac/
MetascapeMetascapev3.5GO/KEGG濃縮解析。正確なアクセスタイムスタンプは保持されていません。https://metascape.org/
Microsoft ExcelMicrosoftデスクトップアプリケーションデータのキュレーション/エクスポート。アプリケーションのビルドは保持されていません。https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel
オンライン・メンデル遺伝学（OMIM）ジョンズ・ホプキンス大学ウェブデータベースCHF関連遺伝子の検索；検索日 2026-02-10。https://www.omim.org/
Open BabelOpen Babel プロジェクトバージョンは保持されませんでしたドッキングワークフローにおける構造変換。https://openbabel.org/
PharmGKBPharmGKBウェブデータベースCHF関連遺伝子の抽出；2026-02-12に検索。https://www.pharmgkb.org/
PubChemNCBIウェブデータベースSMILESおよび構造補完。https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PyMOLシュレーディンガーöディンガーバージョンは保持されていませんタンパク質の前処理とポーズの可視化。https://www.pymol.org/
RR財団4.2.0+解析に使用したバージョンファミリーを記録。現在のリリースは4.6。https://www.r-project.org/
RCSB Protein Data BankRCSB PDBウェブアーカイブタンパク質結晶構造。https://www.rcsb.org/
RStudio想定する2026.04.0+526分析用IDEはリビジョンノートに記録済み。https://posit.co/download/rstudio-desktop/
翻訳する文字列を入力してください。STRINGコンソーシアムウェブサービスホモ・サピエンス; 自信 >0.9; リリース/セッションのメタデータは保持されていません。https://string-db.org/
SwissADMESIB スイスバイオインフォマティクス研究所ウェブサービスADMEおよびリピンスキーの法則によるスクリーニング。ローカルバージョンは適用不可。https://www.swissadme.ch/
SwissTargetPredictionSIB スイスバイオインフォマティクス研究所2019年主要アップデートヒト; 確率 >0.02; 2026-02-10に検索。https://www.swisstargetprediction.ch/
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