研究記事

4次元的な抗菌薬適正使用支援介入後のPseudomonas aeruginosa耐性の傾向

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DOI:

10.3791/73642

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2026年10月13日

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1Department of Clinical Laboratory, Huai'an No. 4 People's Hospital, 2Department of Gastrointestinal Surgery, The Affiliated Huai'an No. 1 People's Hospital of Nanjing Medical University, 3Department of Medical Laboratory, The Affiliated Huai'an No. 1 People's Hospital of Nanjing Medical University, 4Department of Gastrointestinal Surgery, Siyang Kangda Hospital, 5Department of Pharmacy, Huai'an Hospital of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

この単一施設レトロスペクティブ研究では、2023年から2025年までの重複を除いたPseudomonas aeruginosa (PA)分離株を分析し、Resp-TBにおける4つの構成要素からなる抗菌薬適正使用支援（アンチマイクロバイアル・スチュワードシップ）介入の前後の耐性傾向を検討します。

要約

この単一施設レトロスペクティブ研究では、2023年から2025年にかけて淮安市感染症病院で収集された重複を除いたPseudomonas aeruginosa分離株を分析した。合計121株のユニークな分離株が含まれ、そのうち83.5%が痰由来であった。薬剤感受性試験（AST）は自動微生物学的システムを用いて実施され、最小発育阻止濃度（MIC）の結果はCLSI M100第33版に従って判定された。2024年初頭、呼吸器・結核科（Resp-TB）（n = 97）において、以下の4つの要素を連携させた抗菌薬適正使用支援（ antimicrobial stewardship）介入が実施された：(1) 四半期ごとのフィードバックを伴う動的な薬剤耐性サーベイランス、(2) 地域的な感受性データに基づくリスク層別化抗菌薬処方、(3) 標準化された検体採取プロトコル、および(4) 強化された感染予防および管理対策。Resp-TBにおける全体の耐性率は、2023年に74.19%、2024年に81.63%、2025年に82.93%であり、介入後の有意な減少は認められなかった（p ≈ 0.37）。2025年までに、トブラマイシンへの耐性は0/41 (0.00%)、セフェピムは1/41 (2.44%)、ピペラシリン・タゾバクタムは0/41 (0.00%)であった。一方、レボフロキサシン耐性は15/41 (36.59%)に達した。トリメトプリム・スルファメトキサゾール耐性は、研究期間を通じて高いままであった。これらの結果は、介入の実施後もResp-TBにおいて抗菌薬耐性が持続していることを示す一方で、トブラマイシン、セフェピム、ピペラシリン・タゾバクタムを含む特定の薬剤への耐性は、2025年時点でも低いままであったことを示している。

概要

Pseudomonas aeruginosa（PA）は院内感染の主要な原因菌であり、臨床現場で最も頻繁に分離されるグラム陰性非発酵菌の一つである1。複数の抗菌薬に対するPAの固有および獲得耐性は、外膜透過性の低さ、排出ポンプの過剰発現、および薬剤分解酵素の産生に関連している。抗菌薬による選択圧の下で、PAは容易に新たな耐性表現型を獲得し得る2,3。近年、多剤耐性（MDR）および広範囲薬剤耐性（XDR）PA株の発生が増加しており、治療選択肢の減少、入院期間の長期化、および死亡率の上昇に関連している4,5,6,7。人間、動物、および環境の健康の相互関連性を認識するワンヘルス（One Health）アプローチは、抗菌薬耐性の予防および制御のための重要な枠組みとしてますます推奨されている4,6。このような背景から、本報告で示すPAの耐性傾向のような地域的な抗菌薬耐性監視データは、抗菌薬適正使用支援（アンチバイオティクス・スチュワードシップ）および感染制御戦略に有用な情報を提供し得る。

これらの課題は、特に感染症専門病院において重要です。結核患者はしばしばフルオロキノロン系薬剤を含む長期的な抗結核治療を受けており、これによりレボフロキサシンなどの薬剤に対する交差耐性のリスクが高まり、PA共分離株の管理が困難になります8,9。さらに、この患者群における免疫不全状態や長期入院は、MDR-PA分離株への感受性を高め、臨床転帰を悪化させる可能性があります10,11。

これまでの多くのサーベイランス研究では、同一患者からの反復サンプリングによって生じる潜在的なバイアスを考慮せず、分離株の総数を用いていました。世界保健機関の世界薬剤耐性監視システム（WHO GLASS）および臨床・検査標準協会（CLSI）は、データの正確性を向上させるため、1回の感染エピソードにつき患者1人あたり最初の分離株のみを保持するなどの重複排除戦略を推奨しています12。

PAの薬剤耐性は世界的な懸念事項として広く認識されていますが、呼吸器結核（Resp-TBs）専門病棟における標的を絞った抗菌薬適正使用支援（AS）介入に関するエビデンスは依然として限られています。既存の研究の多くは集中治療室や一般呼吸器病棟に焦点を当てており、結核の有病率が高く、複雑な抗菌薬曝露歴を持つ環境において、構造化された多成分介入がどのような成果を上げるかについての理解には空白があります。本単施設レトロスペクティブ研究では、2023年から2025年にかけて淮安市感染症病院で収集された重複除去後のPA分離株を分析し、特にResp-TBに注目しました。我々は、動的サーベイランス、リスク層別化処方、標準化された検体採取、および強化された感染予防管理からなる4次元連携標的AS介入の実施後、PAの薬剤耐性パターンに変化が見られるという仮説を立てました。本研究は、地域の耐性傾向を記述し、これらのデータが同院における抗菌薬適正使用および感染管理の実践を支援できるかどうかを評価することを目的としました。

プロトコル

2023年から2025年の間に収集されたPseudomonas aeruginosa分離株の検体情報は、淮安市第四人民病院の研究室データベースから取得されました。すべてのサンプルは解析前に匿名化され、淮安市第四人民病院倫理委員会の承認済みプロトコル（承認番号：HASY2024011）に従って処理されました。

研究対象者および組み入れ基準

この単一施設レトロスペクティブ研究では、2023年1月から2025年12月の間に淮安市感染症病院の微生物検査室で収集された臨床Pseudomonas aeruginosa（PA）分離株を対象としました。自動微生物同定システムのGN同定カードを用いてPAであると確定的に同定され、かつ完全で読み取り可能な薬剤感受性試験（AST）結果が得られた分離株を適格としました。検体は主に痰や気管支肺胞洗浄液などの呼吸器系由来のものでしたが、その他の部位からの分離株も含まれました。

重複排除の手順は、「1患者につき、暦年ごとに1つの分離株」という厳格な原則に従い、2つのステップで適用した。まず、各暦年において、氏名により同一患者から複数のPA分離株が特定された場合、その年の解析には臨床的に重要な最初の分離株のみを保持した。次に、異なる暦年において、複数の年にわたり個別の入院とそれに対応するPA分離株を持つ患者は、各年次コホートにおいて独立した観察例として扱った。したがって、理論的には同一患者が複数の年次コホートに含まれる可能性がある。このルールは、WHO GLASS/CLSIの重複排除原則13と一致している。

除外基準は、同一暦年内の同一患者からの重複分離株、不完全な患者情報、および陽性対照ウェルにおける異常増殖などの技術的に判定不能なAST結果とした。薬剤感受性パネルが不完全な分離株は、対応する抗菌薬別の解析から除外され、各抗菌薬について実際に試験した分離株数（n）を報告した。合計121名の患者から得られた121株のPA分離株を対象とした（2023年に31株、2024年に49株、2025年に41株）。研究デザインの概略を図1に示す。

呼吸器検体については、標準的な検査室品質評価を適用した。痰検体はMurray–Washington基準を用いて評価し、以下の条件を必要とした。 <10個の扁平上皮細胞および >検体の妥当性を確保するため、低倍率視野あたり25個以上の多形核白血球が存在することを条件とした。すべての分離株は、感染が疑われる患者から日常的な診断目的で提出された臨床検体から得られたものである。しかし、本研究がレトロスペクティブな設計であり、徴候および症状、放射線学的所見、炎症マーカー、治療反応などの系統的な臨床相関データが不足していたため、個々の分離株について真の感染とコロナイゼーションを形式的に区別することは行わなかった。したがって、すべての分離株が必ずしも真の感染を表していると断定することなく、臨床的意義を持つ可能性のある微生物を示すために、全体を通して「臨床分離株」という中立的な用語を用いた。

データのグループ化

データは、年、部署、および検体ソース別に層別化された。経時的な比較のため、分離株を2023年、2024年、2025年の年別にグループ化した。部署別の分析では、分離株を次のようにグループ化した：Resp-TB（n = 97/121, 80.17%）、消化器・肝臓内科（n = 12/121, 9.92%）、感染症内科（n = 5/121, 4.13%）、およびその他の部署（n = 7/121, 5.79%）。Resp-TBを主要な観察コホートとした。呼吸器検体の寄与度を定量化するため、検体ソースを痰、気管支肺胞洗浄液、およびその他のソースにグループ化した。

微生物の培養、同定、および薬剤感受性試験

分離株は、5%羊血寒天培地、マッコンキー寒天培地、およびバシトラシン添加トリプティックソイ寒天培地を用い、35–37 °Cで18–24時間培養した。推定同定は、コロニー形態およびオキシダーゼ試験の陽性判定に基づいて行った。確定同定および薬剤感受性試験（AST）は、GN同定カードおよびAST-N399カードを用いた自動微生物同定装置を用いて実施した。細菌懸濁液は、製造者の指示に従い、滅菌生理食塩水を用いて0.50–0.63 McFarland標準に調製した。試験に使用した抗菌薬は、トブラマイシン、セフェピム、ピペラシリン・タゾバクタム、アミカシン、メロペネム、イミペネム、ゲンタマイシン、セファゾリン、レボフロキサシン、トリメトプリム・スルファメトキサゾールの計10剤とした。これらの薬剤は、日常的な検査室のASTパネル、当施設でP. aeruginosa感染症に一般的に使用される薬剤、および4次元的な抗菌薬適正使用支援（antimicrobial stewardship）介入で検討された薬剤に基づいて選定した。結果はCLSI M100ガイドライン第33版14に従って判定した。耐性率を算出する際、判定結果が「中間」のものは耐性と分類した。

品質管理

再現性と正確性を確保するため、標準株Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853を用いてASTの日次品質管理を実施した。この菌株を同一の抗菌剤パネルで試験し、最小発育阻止濃度（MIC）がCLSI推奨範囲内にあることを確認した。品質管理の結果が許容限界外であった場合は、そのテストバッチを不合格とし、自動微生物検査システムの再校正および試薬の完全性を確認した後にのみ再試験を行った。

Resp-TBにおける4次元リンケージ標的介入

2024年1月より、「4次元連携」と呼ばれる標的を絞った抗菌薬適正使用支援介入がResp-TBにおいて実施されました。この介入は、部門責任者、感染症専門医、臨床薬剤師、および専任の感染予防管理（IPC）担当者によって調整されました。本介入は4つの構成要素から成り立っています。

まず、動的な薬剤耐性サーベイランスとフィードバックが実施されました。PA耐性に関する部門内の早期警戒システムが構築され、耐性パターンの変化が四半期報告書にまとめられ、抗菌薬適正使用（ antimicrobial stewardship）の決定に活用されました。次に、地域の感受性データに基づいたリスク階層別の抗菌薬適正使用が実施されました。段階的な処方経路では、tobramycinやcefepimeなど、耐性率が一貫して低い薬剤を経験的治療の選択肢として優先し、levofloxacinのように耐性率が上昇しているか、あるいは高い薬剤の使用には慎重に検討し、PAに対して本質的に活性が低いtrimethoprim-sulfamethoxazoleは回避しました。これらの措置は、地域のASTデータおよび施設内の抗菌薬適正使用ポリシーに基づいて行われたものであり、正式な診療ガイドラインを構成するものではありませんでした。

第三に、呼吸器検体の採取を標準化した。患者には、深呼吸を行い、喉をクリアにしてから、ラボのプロトコルに従って痰を採取するよう指示した。この手順は、口咽頭の汚染を減らし、下気道検体の薬剤感受性試験の信頼性を向上させることを目的とした。第四に、感染予防および管理策を強化した。これには、患者への接触前後の手指衛生遵守状況の定期的な確認、呼吸器分泌物の厳格な取り扱いおよび廃棄手順、そして院内での PA の伝播リスクを低減するための計画的な環境消毒が含まれる。評価のため、研究期間を介入前期間（2023年1月から2023年12月）と介入後期間（2024年1月から2025年12月）に分けた。

統計解析

データは二重入力され、検証が行われた。耐性率は、95%信頼区間（CI）を伴うパーセンテージで表記した。年度別、診療科別、および介入前後の比較は、ピアソンの（手法を用いて分析した）。 χ2 検定。期待度数が以下の場合は、フィッシャーの直接確率検定を使用した。 <5. コクラン・アーミテージ検定 χ2 トレンド解析には〇〇検定を用いました。該当する場合は、調整済みp値を報告しています。10種類の抗菌薬における2023年と2025年の主要な比較については、ボンフェローニ補正を適用して有意水準を調整しました（α = 0.05/10 = 0.005)。両側p < 補正されていない比較については、p < 0.05を統計的に有意であると見なしました。必要に応じて補正後のp値を報告しています。ソフトウェアの詳細は、以下に記載されています。 材料一覧表.

結果

菌株および患者の全体的な分布

上記の研究基準およびグループ分け戦略に基づき、121人の患者から得られた重複のない121株のPA分離株が解析に含まれた（図1）。年次の分布は、2023年に31分離株、2024年に49分離株、2025年に41分離株であった（表1）。喀痰が主な検体で、全検体の83.5％を占めた（図2）。薬剤耐性結核（Resp-TB）からの分離株が最も多く（n = 97/121、80.17%）、次いで消化器・肝臓科（n = 12/121、9.92%）、感染症科（n = 5/121、4.13%）、その他の科（n = 7/121、5.79%）であった（表2 および 図2).

研究期間中、喀痰検体の割合は比較的安定していた：2023年が82.9％、2024年が83.5％、2025年が83.0％であった。気管支肺胞洗浄液および保護拭棒検体は合わせて約7.6％を占め、血液、尿、その他の検体タイプが残りの8.9％を占めた。これらの結果から、本病院における緑膿菌（PA）分離株は主に呼吸器系検体に集中していることが示唆される。

全体として、PA分離株は呼吸器科結核病棟（Resp-TB）の患者および呼吸器由来検体に集中して認められた。この分布傾向から、上述の標的介入の評価においてResp-TBを主なコホートとして選定することが支持された。

抗菌薬耐性の年次傾向 Pseudomonas aeruginosa 病院全体にわたり

上記のASTプロトコルに基づき、PAの年次抗菌薬耐性パターンを要約する 表1 および 図3。感受性および中間率が 表1 重み付き要約指標であるため、個々の抗菌薬レベルで正式な比較が行われた。得られたp値を示す。 表3 2023年対2025年の比較の場合。ピアソン’s χ2 検定またはフィッシャー’正確検定によりボンフェローニ補正後も統計学的に有意な差は認められなかった（すべての調整後p値 > 0.05; 表3).

2025年の重み付き耐性率は2023年と比べて4.25ポイント低く、一方で重み付き感受性率は同じ期間に4.25ポイント上昇した。しかし、これらの集約指標は複数の抗菌剤の結果を統合しているため、記述的な解釈を行うべきである。したがって、個々の抗生物質ごとの傾向は別に報告されている。 表3.

中間値は2024年の低い数値の後に2025年にわずかに上昇した。この変化は、中間値が抗菌剤によって異なる可能性があり、耐性率の計算では耐性として分類されるため、慎重に解釈する必要がある。全体として、PAの耐性は研究期間を通じて監視上の懸念事項であり続け、抗菌薬適正使用および感染予防・感染制御の継続的必要性を強調している。

主要な抗生物質の耐性プロファイル

上記のASTデータを基に，3年間にわたり試験された10種類の抗菌剤について，異なる耐性パターンが観察された．詳細は以下の通りである． 表3 および図示されている。 図4 および 図54つの記述的な耐性パターンが同定された。

まず、トブラマイシン、セフェピム、およびピペラシリン・タゾバクタムに対する耐性は、研究期間中に低下した。トブラマイシン耐性は2023年の3.23％から2025年には0.00％に、セフェピム耐性は12.90％から2.44％に、ピペラシリン・タゾバクタム耐性は9.68％から0.00％にそれぞれ低下した。2025年までに、これら3剤すべてが本データセットにおいて低い耐性率を示した。図4）。第二に、アミカシン耐性は低く維持され、3年間で0.00％から4.08％の間で変動した。第三に、カルバペネム耐性は2024年に増加し、その後2025年に減少した。メロペネム耐性は2023年の9.68％から2024年の18.37％に上昇し、その後2025年に12.20％に低下した。イミペネム耐性は12.90％から24.49％に上昇し、その後17.07％に低下した。これらの結果は、2024年にカルバペネム耐性が一時的なピークに達したことを示している。第四に、フルオロキノロン耐性は引き続き懸念される状態であった。シプロフロキサシン耐性は研究期間中、一貫して高水準で推移し、レボフロキサシン耐性は2023年の16.13％から2025年の36.59％に増加した。トリメトプリム-スルファメトキサゾール耐性は一貫して高い水準で維持された（>3年間を通じて79％）。個々の抗生物質に対する耐性率の年次比較を図示している。 図5.

総合的にこれらの知見は、本施設におけるPA分離株に特有の抗生物質耐性パターンのばらつきを示している。レボフロキサシン耐性の増加と、依然として高いトリメトプリム-スルファメトキサゾール耐性は、抗菌薬適正使用（antimicrobial stewardship）の継続的なモニタリングを支持している。

3つの主要部門における抗菌薬耐性率の比較解析

上記の部門別層別化に基づき、3つの主要部門における耐性率を以下に要約する。 表2 および 図6Resp-TBは介入の主な標的であり、研究期間中を通じて高い耐性率を示した：2023年には74.19％（23/31、95％信頼区間：55.39–85.78%）、2024年では81.63%（40/49、95%信頼区間：67.98–89.76％）、および2025年には82.93％（34/41、95％CI：67.94–91.18％）。統計学的に有意な減少は観察されなかった（Cochran–アーミテージ線形トレンド検定、Z = 0.89、p ≈ 0.37; フィッシャー’2023年対2025年の正確検定、p ≈ 0.37）。これらの知見は、介入と部門内の耐性の低下との間に明確な時間的関連があることを支持しない。

感染症科では、研究期間中にわずか5株の分離株が得られた。対応する分離率は、2023年に6.45％（2/31）、2024年に4.08％（2/49）、2025年に2.44％（1/41）であった。分離株の数が少ないため、これらの結果は慎重に解釈する必要があり、信頼性のある傾向分析には適していない。

消化器・肝臓学部門でも少数の分離株（n = 12）が報告された。報告された耐性率は、2023年が0.00％、2024年が55.56％、2025年が0.00％であった。この変動は、年間サンプル数が少ないために、耐性株の数がわずかであってもパーセンテージの推定値に大きく影響を与える可能性があることを示している。

全体として、Resp-TBはPA分離株の大部分を占め、研究期間を通じて高い耐性率を維持していた。小規模な部門グループではサンプル数が限られていたため、部門間比較の信頼性が低下している。年次別部門別傾向は以下の通りである。 図6.

耐性結核（Resp-TB）に対する標的介入

2024年1月に四次元連携型対策を導入した後も、呼吸器系結核（Resp-TB）について報告された部門別割合は、仮説に反して低下しなかった図6）。報告された値は2023年が74.19％、2024年が81.63％、2025年が82.93％であり、統計的に有意な低下は認められなかった（Cochran–アーミテージ線形トレンド検定、Z = 0.89、p ≈ 0.37；フィッシャー’2023年対2025年の正確検定、p ≈ 0.37; 表2 および 図6）。記述的な文脈として、年次別部署ごとの値を、過去のサーベイランス報告書から得られた中国の多施設共同研究および国際基準値と併記してプロットした（図7)15,16これらの外部参照値は、文脈を理解するための参考情報として示しているものであり、本研究のデータセットと直接比較することはできません。これは、各研究における耐性の定義、患者集団、サンプリング戦略、分離株の重複排除手順、および抗菌薬パネルが異なるためである。したがって、 図7 有意な低下、累積的低下、外部ベンチマークへの収束、目標達成、または介入の有効性を示していると解釈すべきではない。

抗生物質ごとのパターンは異なっていた。トブラマイシン耐性は低く維持され、2025年には耐性菌株が検出されなかった。セフェピム耐性は2023年の12.90％から2025年には2.44％に低下した。一方、レボフロキサシン耐性は、介入の一環としてレボフロキサシンの使用制限が行われたにもかかわらず、2023年の5/31（16.13％）から2024年の11/49（22.45％）へ、さらに2025年には15/41（36.59％）へと増加した。この増加は、フルオロキノロン系を含む抗結核療法による交差選択圧を反映している可能性があるが、処方データが存在しないため、介入の直接的な評価は困難である。’処方行動への影響。トリメトプリム-スルファメトキサゾール耐性は一貫して高水準で推移した：2023年は96.77％、2024年は79.59％、2025年は92.68％。

全体として、呼吸器系結核（Resp-TB）における年次部門別割合は研究期間を通じて高水準で推移しており、入手可能なデータからは介入に関連した明確な低下は示されていない。しかしながら、抗生物質別における所見—トブラマイシンおよびセフェピムに対する感受性の低さ、およびレボフロキサシンに対する耐性の増加を含む—継続的な地域の抗菌薬耐性監視および適正使用監視に有用な情報を提供する可能性がある。本研究は患者レベルでの抗菌薬使用量のデータ、同時期の対照科の設定、および患者の症例構成の変化に対する調整が行われておらず、四次元的介入と観察された耐性パターンとの間に因果関係を結ぶことはできない。

研究仮説との関連における所見の要約

本研究では、4次元連携型標的抗菌薬適正使用支援介入の導入により、抗菌薬の使用量が減少するとの仮説を立てた Pseudomonas aeruginosa 耐性率はResp-TBにおいても同様であった。しかし、介入後も部門内の耐性率は低下しなかった：2023年が74.19％、2024年が81.63％、2025年が82.93％であり、統計的に有意な低下は認められなかった（Cochran）–アーミテージ線形トレンド検定、Z = 0.89、p ≈ 0.37; 表2 および 図6）。これらの知見は、部門レベルでの研究仮説を支持するものではなかった。抗菌薬ごとの傾向は異なり、2025年までにトブラマイシン、セフェピム、ピペラシリン・タゾバクタムに対する耐性は低く維持された一方で、レボフロキサシン耐性は36.59％まで増加した（表3, 図4、および 図5).

データ利用可能性：

この記事のすべての図表の基礎となる生データセットは、以下として提供されている。 補足表 S1, 補足表S2、および 補足表S3.

figure-results-1
図1全体の研究デザインの模式図。 模式図は、本単施設後ろ向きサーベイランス研究における検体採取、培養、細菌同定、抗菌薬感受性試験、品質管理、重複排除、介入時期、および転帰評価を要約している。呼吸器およびその他の臨床検体を培養し、コロニー形態および酸化酵素試験に基づいて予備的同定を行い、確定的同定および抗菌薬感受性試験（AST）は自動微生物検査システムを用いて実施した。最小発育阻止濃度（MIC）の結果はCLSI M100（第33版）に従って解釈した。毎日の品質管理には Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853。1人の患者–1年間あたり1分離株の重複排除ルールを適用した。介入前期間は2023年、介入後期間は2024年であった。–2025年。略語：AST＝抗菌薬感受性試験；CLSI＝臨床および検査標準協会；MIC＝最小発育阻止濃度 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

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図2．組成 Pseudomonas aeruginosa 検体の種類および部門別分離株、2023年–2025. 図は、検体の由来別および臨床科別における分離株の分布を示している。 （A） 検体由来別分離株の数および割合（痰、BALF、血液、尿、その他の由来を含む）。 （B） 臨床部門別分離株の数および構成比。略語：BALF ＝ 気管支肺胞洗浄液；GI-Hep ＝ 消化器・肝臓科；ID ＝ 感染症科；Resp-TB ＝ 呼吸器・結核科。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

figure-results-3
図3年次抗菌薬感受性プロファイル Pseudomonas aeruginosa 分離株、2023–2025. 棒グラフは、試験対象の抗菌剤全体における毎年の耐性、感受性、および中間の結果の割合を示している。抗菌薬別における正式な統計的比較は、以下のとおりである。 表2縮語：I ＝ 中間型；R ＝ 耐性；S ＝ 感受性。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

figure-results-4
図4. 耐性率 Pseudomonas aeruginosa 2025年における主要な抗菌剤 抗生物質は2025年の耐性率に基づいて順位付けされている。点線の基準線は、試験対象の抗菌剤における加重平均耐性率を示している。臨床的推奨カテゴリは示されていない。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

figure-results-5
図5年次耐性率 Pseudomonas aeruginosa 5種類の選択された抗菌剤に対する感受性、2023年–2025. 棒グラフは、トブラマイシン、セフェピム、ピペラシリン・タゾバクタム、レボフロキサシン、およびトリメトプリム・スルファメトキサゾールの年次耐性率を示している。正式な統計的比較は以下の通りである。 表2 結果の項で述べた。略語：PA = Pseudomonas aeruginosa. この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

figure-results-6
図6. 年次別部署別配分 Pseudomonas aeruginosa 分離株、2023–2025. 図は、3つの臨床科が毎年提供した分離株の割合を比較したものである。赤の実線は介入対象科である呼吸器・結核科（Resp-TB）を示す。青の破線は感染症科（Infectious Diseases Department）を示す。黄の点線は消化器・肝臓科（Digestive and Hepatology Department）を示す。略語：ID＝感染症科；Resp-TB＝呼吸器・結核科。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

figure-results-7
図7年次ごとの部門内数値を、外部の抗菌薬耐性基準値とともに記述的に提示する。 図は、Resp-TBについて報告された年次値を、中国の多施設サーベイランス研究および国際的な三次医療施設研究からの参照値とともに示したものである。15,16赤の実線はResp-TBの年次値を示している。灰色の棒は2023年を、青色の棒は2024年および2025年をそれぞれ表している。緑の破線は中国マルチセンター基準値を示し、紫色の点線は国際基準値を示している。これらの外部基準値は、抵抗性の定義、対象集団、サンプリング戦略、単離株の重複排除手順、および抗菌薬パネルに関して、基礎となった研究が異なるため、提示されているデータと直接比較することはできない。したがって、本図は統計的に有意な低下、累積的な低下、外部ベンチマークへの収束、事前設定された目標の達成、または介入の有効性を示していると解釈すべきではない。略語：PA = Pseudomonas aeruginosa；Resp-TB = 呼吸器・結核科。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

指標2023年（n=31）2024年（n=49）2025年（n=41）トレンド
患者数／分離株数31/3149/4941/41初期の増加の後に減少
全体感受性率 (%)46.3147.650.56継続的に増加させる
中間速度（％）7.265.628.3わずかな変動
耐性率 (%)46.44%46.78%41.14%わずかな変動

表1：非重複株の全体的な抗菌薬感受性プロファイル Pseudomonas aeruginosa 分離株、2023–2025. 表は、試験対象の抗菌剤全体における耐性、感受性、および中間のAST結果の年次加重パーセンテージを要約したものである。これらの要約パーセンテージは記述的なものであり、単一の二項分母から算出されたものではないため、ピアソン’s χ2 この要約レベルではp値は適用されません。抗生物質ごとの統計的比較は以下のとおりです。 表2. 略語：AST ＝ 抗微生物薬感受性試験；I ＝ 中間；R ＝ 耐性；S ＝ 感受性。これらは症例ごとの耐性率ではなく、記述的な重み付き要約指標である。

部署2023年（N=31）2024年（N=49）2025（N=41）合計（N=121）
呼吸器結核科23/31 (74.19%)40/49 (81.63%)34/41 (82.93%)97 (80.17%)
消化 & 肝臓学部門4/31 (12.90%)5/49 (10.20%)3/41 (7.32%)12 (9.92%)
感染症科2/31 (6.45%)2/49 (4.08%)1/41 (2.44%)5 (4.13%)
その他2/31 (6.45%)2/49 (4.08%)3/41 (7.32%)7 (5.79%)
合計31/31 (100.00%)49/49 (100.00%)41/41 (100.00%)121 (100.00%)

表2：分布 Pseudomonas aeruginosa 部門別分離株、2023年–2025. 値は n/N (%) として示される。ここで、n は特定の科および年における分離株数、N はその年の分離株総数である。解析単位は、1患者1株方式を適用した後の分離株である。–1カレンダー年あたり1分離株の重複排除ルール。Resp-TBは、四次元リンクターゲット介入の主要な観察コホートであった。略語：GI-Hep＝消化器・肝臓科；ID＝感染症科；PA＝ Pseudomonas aeruginosa；Resp-TB ＝ 呼吸器・結核科。

抗菌剤2023年（N=31）2024年（N=49）2025年（N=41）P値*
トブラマイシン1/31 (3.23)1/49 (2.04)0/41 (0.00)ns
セフェピム4/31 (12.90)3/49 (6.12)1/41 (2.44)ns
ピペラシリン／タゾバクタム3/31 (9.68)3/49 (6.12)0/41 (0.00)ns
レボフロキサシン5/31 (16.13)11/49 (22.45)15/41 (36.59)ns
トリメトプリム／スルファメトキサゾール30/31 (96.77)39/49 (79.59)38/41 (92.68)ns
メロペネム3/31 (9.68)9/49 (18.37)5/41 (12.20)ns
イミペネム4/31 (12.90)12/49 (24.49)7/41 (17.07)ns
ゲンタマイシン2/31 (6.45)6/49 (12.24)2/41 (4.88)ns
アミカシン0/31 (0.00)2/49 (4.08)1/41 (2.44)ns
セファゾリン6/31 (19.35)10/49 (20.41)4/41 (9.76)ns

表3：年次別耐性率 Pseudomonas aeruginosa 10種類の抗菌剤に対して、2023年–2025. 値は R/n (%) として示される。ここで、R は耐性を示した分離株数、n は各抗菌剤および各年において試験された分離株数である。p値は、Fisherの正確検定を用いて2023年と2025年を比較したものである。’正確検定。ボンフェローニ補正後の有意水準は α = 0.005。95%信頼区間はClopper–ピアソンの正確法。分母は、不完全な抗菌薬パネルにより薬剤特異的な分母が必要な場合を除き、年間の重複除外後の分離株数を反映している。重複除外は、1患者1株–1カ年あたり1分離株のルール（最初に分離された株を保持）。略語：CI ＝ 信頼区間；TMP-SMX ＝ トリメトプリム-スルファメトキサゾール。ns ＝ 有意差なし。

補足表S1：微生物学的細菌検体データの解析；報告期間：2023年1月1日 00:00:00 – 2023年12月31日 23時59分59秒 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足表S2：微生物学的細菌検体データの解析；報告期間：2024年1月1日 00:00:00 – 2024年12月31日 23時59分59秒 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足表S3：微生物学的細菌検体データの解析；報告期間：2025年1月1日 00:00:00 – 2025年12月31日 23時59分59秒 このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

ディスカッション

サーベイランスデータの質に基づく抗菌薬適正使用支援（アンチマイクロバイアル・スチュワードシップ）

従来の分離菌数カウント法では、同一患者から繰り返しサンプリングを行うため、特に長期入院が多く見られる病棟において、薬剤耐性を過大評価する可能性があります。患者1人につき最初の分離菌のみを採用する重複排除戦略の使用は、WHO GLASSの推奨事項と一致しており、この潜在的なバイアスの軽減に寄与します17,18。本研究では、「暦年につき患者1人から1つの分離菌」というアプローチを採用することで、反復的に得られた分離菌の蓄積ではなく、患者中心のデータセットを用いて年間のPA耐性パターンを評価することが可能となりました。それにもかかわらず、理論的には同一患者が複数の年次コホートに含まれる可能性があるため、本データは縦断的な患者コホートとしてではなく、年間の分離菌レベルのサーベイランスとして解釈されるべきです。

重複除去後、院内におけるPAの薬剤耐性パターンを分析し、3年間の研究期間にわたって記述的に比較した。院内全体の加重耐性プロファイルは、2023年から2025年にかけてわずかな変化しか見られず、得られたデータでは、4次元的な介入の実施後に耐性が有意に減少したことは示されなかった。したがって、本知見を介入の有効性の証拠として解釈すべきではない。処方行動、抗菌薬消費量、および選択圧の変化が測定可能になるまでには1回以上の臨床サイクルを要する場合があるため、抗菌薬適正使用支援（antimicrobial stewardship）による遅延効果の可能性は依然として残っている19,20。先行研究では、抗菌薬適正使用支援と感染予防介入を組み合わせた結果、PAの耐性が徐々に減少したことが報告されている21,22。しかし、それらの研究は異なる医療環境で実施されており、対象患者、介入内容、耐性の定義、観察期間、およびアウトカム評価指標も異なっていた。したがって、それらの知見を本単一施設レトロスペクティブ研究の結果と比較する際は、慎重に行う必要がある。

外部のサーベイランス報告は、本院で観察された耐性パターンに記述的な文脈を提供することのみを目的として使用された。中国のCHINETサーベイランスデータでは、2024年までに PA のイミペネムおよびメロペネムに対する耐性が低下したと報告されており、他の多施設共同研究や地域研究においても、PA の耐性が経時的に変化していることが記述されている23,24,25,26。対照的に、本研究は、PA 分離株の大部分が Resp-TB 由来である感染症専門病院で実施された。同科の患者は、長期入院、複雑な感染歴、構造的な肺疾患、および繰り返される抗菌薬への曝露を経験している可能性があり、これらすべてが観察された耐性パターンに影響を及ぼした可能性がある。サウジアラビアの三次病院による研究では、MDR-PA 率が約 37.5% と報告されているが16、研究デザイン、患者特性、サンプリング方法、重複排除の手順、耐性の定義、および抗菌薬パネルが異なるため、この値を本研究の結果と直接比較することはできない。本データと他地域の縦断的研究を比較する場合にも、同様の注意が必要である27。したがって、図7に示す外部参照値は記述的なものであるに過ぎず、有意な減少、累積的な改善、ベンチマークへの収束、目標達成、または介入の効果を示す根拠として解釈されるべきではない。

2024年に見られたカルバペネム耐性のの一時的な増加についても、慎重に解釈する必要があります。メロペネム耐性は2023年の9.68%から2024年には18.37%に増加し、その後2025年には12.20%に減少しました。同様に、イミペネム耐性は12.90%から24.49%に増加した後、17.07%に減少しました。これらの変動は、抗菌薬の選択圧、患者のケースミックス、経験的なカルバペネムの使用、または潜在的な伝播動態の変化を反映している可能性があります。しかし、クローンの拡散、カルバペネマーゼ産生、ポーリンの変異、排出ポンプの発現、およびその他の分子レベルの耐性機序については直接的に調査していません。したがって、これらの機序は本データセットによって裏付けられた結論ではなく、先行研究28,29,30,31,32から導き出された可能性のある説明として見なされるべきです。また、年間の分離株数が比較的少なかったため、耐性率の年次変化が実際よりも大きく現れた可能性もあります。

評価した10種類の抗菌薬の耐性軌跡は、抗菌薬ごとに不均一なパターンを示した。トブラマイシン、セフェピム、およびピペラシリン・タゾバクタムへの耐性は研究期間を通じて減少し、2025年まで低い水準を維持した。2025年には、トブラマイシンとピペラシリン・タゾバクタムの耐性はともに0.00%に達し、セフェピムの耐性は2.44%まで低下した。アミカシンの耐性も研究期間を通じて低く、0.00%から4.08%の間で変動した。これらの知見は、地域の処方慣行、抗菌薬適正使用（アンチマイクロバイアル・スチュワードシップ）対策、抗菌薬への曝露量の差、および選択圧の変化を反映している可能性がある33,34。しかし、患者レベルの処方データ、定義日量（DDD）、治療日数、治療適応、投与レジメン、および治療期間は入手できなかった。したがって、観察された抗菌薬特異的な変化を、4次元的介入による因果関係として帰属させることはできない。

カルバペネム耐性は2024年にピークに達し、その後2025年に減少した。このパターンは、より重症の患者におけるカルバペネムの経験的投与、入院患者の臨床的特性の変化、選択的な抗菌薬圧力、あるいは測定されていない感染管理要因に関連していた可能性がある。バイオフィルムに関連した耐性とその他の適応機構は、PAに関する先行研究で報告されている35,36。しかしながら、本研究ではバイオフィルム試験、カルバペネマーゼ検出、分子耐性解析、全ゲノム解析、またはクローン伝播の評価は行っていない。したがって、これらの説明は文献に基づく可能性にとどまり、本コホートで実証されたメカニズムと見なすべきではない。

レボフロキサシン耐性率は、2023年の16.13%から2024年には22.45%、2025年には36.59%へと漸増した。Resp-TBにおいて、患者はモキシフロキサシンやレボフロキサシンを含むフルオロキノロン含有抗結核レジメンに、長期または繰り返し曝露される可能性がある。このような曝露は、PAおよびその他の細菌性病原体に対して交差選択圧を及ぼす可能性がある37,38。しかしながら、本研究では抗結核レジメン、過去のフルオロキノロン曝露、抗菌薬の累積投与量、治療期間、または治療遵守状況に関する患者レベルのデータは収集していない。したがって、フルオロキノロン含有抗結核療法とレボフロキサシン耐性率の上昇との直接的な関連性を検証することはできなかった。観察された傾向は、確定的な因果関係の証拠としてではなく、さらなる調査を必要とするサーベイランス・シグナルとして扱うべきである。

トリメトプリム・スルファメトキサゾール耐性は研究期間を通じて一貫して高く、耐性率は2023年に96.77%、2024年に79.59%、2025年に92.68%であった。PAは本来的にトリメトプリム・スルファメトキサゾールへの感受性が低いため、これらの結果を、通常有効な抗緑膿菌薬に対する獲得耐性と同様に解釈すべきではない。むしろ、これらの知見は、PA標的治療におけるトリメトプリム・スルファメトキサゾールの限定的な有用性と、内在性耐性特性および現在の感受性試験基準の文脈の中でAST結果を解釈することの重要性を再確認させるものである。

研究期間中に分離株の最大の割合を占めていたため、Resp-TBがPA監視および介入の主要なターゲットとして選定されました。肺結核患者は、肺の構造的損傷、長期入院、抗菌薬への反復的な曝露、免疫応答の低下、および複数の基礎疾患を有している可能性があり、これらすべてがPAの定着または感染への感受性を高める要因となり得ます39,40,41,42,43,44,45。さらに、結核病棟では呼吸器検体や分泌物の採取と取り扱いが頻繁に行われるほか、患者、介護者、および医療スタッフ間の密接な接触が生じます。これらの状況は、環境汚染や院内伝播の機会を生み出す可能性があります46,47。したがって、同病棟におけるPA分離株の高濃度検出は、継続的な耐性監視、標準化された呼吸器検体採取、環境清掃、分泌物管理、および手指衛生の徹底を支持するものです。

この単一施設でのレトロスペクティブな設計という限界の中で、Resp-TBについて報告された年度別の科内比率は、介入の実施後も低下しませんでした。報告された値は2023年に74.19%、2024年に81.63%、2025年に82.93%であり、統計的に有意な減少は認められませんでした（Cochran–Armitage 線形トレンド検定、Z = 0.89, p ≈ 0.37）。これらの値はPA分離株の年度別の科内分布を示すものであり、特定の抗菌薬に対する耐性率として直接的に解釈されるべきではありません。したがって、本知見は、科レベルでのPA耐性の介入に伴う明確な減少を証明するものではありません。それにもかかわらず、動的な耐性モニタリング、リスク層別化に基づく処方、標準化された検体採取、および感染予防・管理の強化という4つの構成要素からなるフレームワークは、地域のサーベイランスデータに基づいた抗菌薬適正使用支援（antimicrobial stewardship）、微生物学的診断、および感染管理活動を調整するための実用的な構造を提供し得る可能性があります。

統計的に有意な減少が見られなかったからといって、介入のすべての構成要素に価値がなかったことを必ずしも意味するわけではありません。標準化された検体採取によって呼吸器検体の質と代表性が向上した可能性があり、また、四半期ごとのサーベイランス報告書によって、地域の耐性パターンに対する臨床医の意識が高まった可能性があります。さらに、手指衛生と環境消毒の強化が、日常的な感染予防策を後押しした可能性もあります。しかしながら、今回のレトロスペクティブなデータセットには、抗菌薬の使用量、経験的処方の妥当性、検体採取プロトコルの遵守率、手指衛生の遵守率、環境培養結果、または適切な治療開始までの時間といったプロセス指標が含まれていませんでした。したがって、4つの介入構成要素の実施忠実度および個々の効果を評価することはできませんでした。

今後の研究では、いくつかの方向性を優先すべきである。第一に、観察された耐性の傾向を検証し、同様のスチュワードシップ・フレームワークが異なる医療現場に適用可能かどうかを判断するために、より大きなサンプルサイズと同時期の対照部門を備えた多施設共同前方視的研究が必要である。第二に、診断、感染の重症度、併存疾患、抗菌薬への曝露、治療期間、臨床結果、および感染と定着の区別を含む、患者レベルの臨床情報を組み込むべきである。第三に、処方慣行とそれに続く耐性との関係を評価するために、定義日量（DDD）や治療日数（DOT）などの標準化された指標を用いて抗菌薬消費量を定量化すべきである。

今後の研究では、分子疫学的な手法も取り入れるべきである。全ゲノム解析、カルバペネマーゼ遺伝子の検出、OprD変異の解析、および排出ポンプ発現の評価を行うことで、カルバペネム耐性の根底にあるメカニズムを解明し、経時的な変化が独立した耐性の獲得によるものか、あるいはクローナル伝播によるものかを判断するのに役立つ。呼吸器病棟や結核病棟などの高負荷設定において、標的を絞った介入の持続可能性を評価するためには、縦断的なフォローアップが必要である。さらに、病院排水、高頻度接触表面、呼吸器ケア機器の環境サーベイランスと地域の薬剤耐性データを統合したワンヘルス（One Health）の枠組みを導入することで、局所的なPA耐性が公衆衛生に及ぼすより広範な影響を明らかにできる可能性がある。

結論として、この単一施設レトロスペクティブ研究では、1人の患者につき暦年あたり1つの分離株とする重複排除アプローチを用い、2023年から2025年にかけて収集されたPA臨床分離株の薬剤耐性パターンを記述した。Resp-TBで報告された年間の部門別割合は、4次元リンケージを標的とした介入の実施後も低下せず、得られたデータでは介入に関連した薬剤耐性の減少は示されなかった。外部参照値は記述的な背景としてのみ使用されており、耐性の定義、サンプリング方法、患者集団、重複排除手順、および薬剤パネルの違いがあるため、直接的な比較はできなかった。抗菌薬固有のパターンは不均一であった。トブラマイシン、セフェピム、およびピペラシリン・タゾバクタムへの耐性は2025年まで低く抑えられていた一方で、レボフロキサシン耐性は増加し、トリメトプリム・スルファメトキサゾール耐性は一貫して高いままであった。これらの知見は、特にPA分離株の大部分を占めたResp-TBにおいて、継続的な地域耐性サーベイランスおよびスチュワードシップ・モニタリングが必要であることを支持している。

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、単一施設でのレトロスペクティブな設計であり、サンプルサイズが比較的少ない（n = 121）ため、統計学的検出力および汎用性が制限されており、特に分離株数の少ない診療科においてその傾向が顕著であった。第二に、詳細な臨床データが系統的に利用できなかった。そのため、分離株は確定診断された感染症ではなく「臨床分離株」として記載されており、感染と定着の正式な区別を行うことができなかった。第三に、患者レベルでの抗菌薬の処方および消費量データが得られなかったため、抗菌薬適正使用支援（ステワードシップ）介入、抗菌薬の使用量、および耐性パターンの関係性を評価することに制限があった。

第四に、本研究では同時期の対照部門が設けられておらず、中断時系列デザインも採用されていなかった。そのため、時間的な変化を、世俗的な傾向や患者のケースミックスの変化、あるいは他の同時並行的な感染管理活動と区別することはできなかった。第五に、カルバペネマーゼ遺伝子、OprDの変異、排出ポンプの発現、バイオフィルム関連の耐性、およびクローナル伝播を含む分子レベルの耐性メカニズムについては調査しなかった。第六に、重複排除は患者名および「1患者につき暦年1分離株」というルールに基づいていた。したがって、誤分類や、異なる年における同一患者の重複しての算入を排除することはできない。

最後に、このレトロスペクティブなデータセットではMDRおよびXDR表現型が体系的に分類されておらず、本研究では複合的な耐性表現型よりも抗生物質個別の耐性率に焦点を当てた。抗菌薬の使用量、経験的療法の適切性、手指衛生の遵守率、検体品質による不採用率、環境消毒の実施状況など、介入の忠実性を反映するプロセス指標も得られなかった。今後の多施設共同前向き研究では、これらの知見を検証し、標的を絞った抗菌薬スチュワードシップ介入の長期的な価値を判断するために、堅牢な患者識別子、標準化されたMDR/XDRの定義、処方レベルのデータ、同時期の対照群、分子生物学的検査、および十分な観察期間を用いるべきである。

開示事項

著者に開示すべき利益相反はありません。

謝辞

本実験へのサポートと貢献をいただいたチームメンバーに感謝いたします。本研究は、Huaian Science and Technology Bureau Project（助成金番号 HAB2024030）の支援を受けて行われました。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
0.5 McFarland StandardbioMérieux, France21182接種菌量の標準化
5% Sheep Blood AgarThermo Fisher Scientific, USAPKR01200臨床検体の培養
AST-N399 CardbioMérieux, FranceREF 423701抗菌剤パネルによる薬剤感受性試験
CLSI M100 (33rd Ed.)CLSI, USAM100-ED33ブレイクポイントの判定
GN Identification CardbioMérieux, France21341グラム陰性菌分離株の確定同定
GraphPad PrismGraphPad Software, USAVersion 9.0グラフ作成
MacConkey AgarThermo Fisher Scientific, USAR01552グラム陰性菌の分画
P. aeruginosa ATCC 27853ATCC, USAATCC 27853日常的な品質管理用リファレンス株
SPSS StatisticsIBM Corp., USAVersion 26.0統計解析
Tryptic Soy Agar w/ BacitracinBD, USAICN1010617選択培養
VITEK 2 Compact SystembioMérieux, FranceV2COMPACT自動同定・薬剤感受性試験（ID/AST）

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