このレトロスペクティブ研究では、乳児を多く含む川崎病コホートにおいて、盲検化による冠動脈の3セグメント再計測と、入院時に利用可能なデータのタイミング調整解析を組み合わせています。本研究では、治療前の相関関係と治療後の転帰を区別し、ブートストラップ法による楽観度を定量化し、本モデルは内部妥当性の確認のみであり、心エコー図検査に代わるものではないことを強調しています。
この記事について
サマリー
要約
川崎病（KD）における冠動脈病変（CAI）は時間依存的ですが、既報のリスクモデルの中には、治療前の所見と治療後にのみ判明する変数を組み合わせたものがあります。この後方視的単施設研究では、乳幼児を多く含むコホートにおいて、免疫グロブリン静注療法（IVIG）前に存在するCAIに関連する、入院時に得られる因子を検討し、タイミングを調整したモデルを内部的に評価しました。2022年1月から2025年12月まで青島市婦幼医院で治療を受け、治療前の臨床データ、検査値、および保存された心エコー図が利用可能な小児を対象としました。臨床データおよび冠動脈分類について盲検化した2名の小児心臓専門医が、左冠動脈主幹部（LMCA）、左前下行枝（LAD）近位部、および右冠動脈（RCA）近位部を再測定しました。Dallaire Z-scoreを算出し、治療前の最大Z-scoreが2.0以上である場合をCAIと定義しました。フルモデルには、年齢、心エコー検査時の発症日数、C反応性蛋白（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、血小板数、および四肢末梢の変化を含めました。組み入れバイアスおよび時間的バイアスを軽減するため、完全型/不完全型KDの状態およびIVIG抵抗性は候補予測因子から除外しました。216名の患者（年齢中央値 5.7ヶ月）のうち、44名（20.4%）に治療前CAIが認められました。簡約モデルでは、CRP（10 mg/Lあたりの調整オッズ比 [aOR] 1.151; 95%信頼区間 [CI] 1.031–1.286）、ESR（10 mm/hあたりのaOR 1.158; 95% CI 1.001–1.339）、および発症日数（1日あたりのaOR 1.130; 95% CI 1.020–1.252）が維持されました。受信機動作特性曲線の曲線下面積（AUC）の見かけの値は0.745であり、1,000回のブートストラップ再サンプリング後は0.710に低下しました。ブートストラップ補正後のキャリブレーション傾斜は0.82でした。データから導出された閾値において、陽性的中率は37.8%、陰性的中率は92.1%でした。四肢末梢の変化は、タイミングの調整後には独立した関連を示しませんでした。本モデルは中程度のコホート特異的な性能を示しており、単独の検査や心エコー図検査の代用として使用すべきではありません。臨床応用の前に独立した検証が必要です。
概要
川崎病（KD）は、原因が完全には解明されていない小児の急性血管炎であり、特に冠動脈に影響を及ぼす傾向があります1,2。その発症率は地域によって大きく異なり、東アジアの人々で最も高くなります3。冠動脈の炎症により、一過性の拡張や動脈瘤の形成が起こることがあり、その結果として生じる血管リモデリングは、急性の発熱期を超えて影響を及ぼす可能性があります2,4。冠動脈の異常は臨床的に無症状である場合があるため、KDが疑われる小児の初期評価およびフォローアップにおいて、経胸壁心エコー検査が引き続き中心的な役割を担っています2。
乳児、特に生後6ヶ月未満の乳児では、典型的な粘膜皮膚所見が少なく、冠動脈異常の頻度が高くなる可能性があります5。これにより、関連する2つの課題が生じます。第一に、診断が遅れることで、初回心エコー検査が発症からより後日にずれ込み、冠動脈の拡大が視認されやすくなる可能性があります。第二に、不全型KDとしての臨床的分類自体に、補助的な心エコー所見が組み込まれている可能性があります。したがって、心エコー検査のタイミングを無視したり、完全型/不全型KDの状態を冠動脈病変の解析モデルに直接投入したりする分析は、時間的な交絡や組み込みバイアスの影響を受ける可能性があります。
多くの研究において、CRP、ESR、年齢、血小板数、臨床的表現型、およびベースライン時の心エコー測定値が冠動脈の転帰の予測因子として評価されてきました6,7。本研究では、盲検化した3セグメントの冠動脈再測定、心エコー検査時の発症日数の調整、治療後変数の除外、およびブートストラップ補正によるモデル評価を用い、IVIG投与前にすでに存在する冠動脈病変に関連する、日常的に利用可能な治療前変数を評価しました。具体的には、入院時に利用可能な情報のみを用いてIVIG投与前の冠動脈病変との関連性を特定し、盲検化再検討プロトコルを用いてLMCA、LAD、およびRCAを測定し、治療前の心エコー図における発症日数を明示的に調整し、モデル構築から治療後変数を除外し、そして見かけ上の性能とブートストラップ補正後の性能を区別しました。これらの手法は、予測モデル研究において一般的である楽観的な、あるいは臨床的に曖昧な推論の原因に対処するものです8,9。
したがって、主な目的は、乳幼児を多く含むKDコホートにおいて、治療前のCAIに関連する入院時に得られる因子を特定し、簡潔でタイミング調整されたモデルを内部的に評価することであった。副次的な目的は、IVIG抵抗性を、治療前にすでに測定されていた冠動脈アウトカムの予測因子としてではなく、その後の疾患経過の特徴として個別に検討することであった。
プロトコル
本研究は、青島市婦幼医院の倫理審査委員会の承認を得て実施された（承認番号：QFELLY-YJ-2026-145）。本研究は、既存の匿名化された臨床データを用いた回顧的研究であり、追加の介入を伴わないため、個別のインフォームドコンセントの必要性は免除された。また、本研究はヘルシンキ宣言に準拠して行われた。
研究デザインおよびサンプリングフレーム
このレトロスペクティブ・コホート研究では、2022年1月1日から2025年12月31日の間に青島市婦幼医院の乳児科で治療を受けたKD患者の子供を対象としました。乳児科では乳幼児の入院を優先しているため、このコホートは全年齢層を対象とした病院のKD患者集団よりも大幅に年齢層が低いことが予想されました。したがって、本研究は人口ベースのサンプルではなく、乳児を多く含む科内コホートとして実施されました。
研究期間中に適格である可能性のあるすべての記録をスクリーニングしました。組み入れ条件は、KDの臨床診断、初回IVIG投与前に行われた心エコー検査、および解析に使用した治療前変数の完全なデータがあることとしました。スクリーニングした230例のうち、必要な検査値または心エコー測定値が少なくとも1つ欠けていた14例を除外した結果、216例の完全な症例が得られました。欠測値の補完は行いませんでした。すべての適格症例を組み入れたため、事前のサンプルサイズ計算は行っておらず、観察された44例のCAIイベントに基づきモデルの複雑さを制限しました。
診断上の定義および臨床データ
KDの診断は、研究期間を通じて適用されていた2017年米国心臓協会（AHA）の基準を用いて行われました2。完全型KDは従来の臨床基準によって定義し、不完全型KDは、他の診断を検討した後も、原因不明の長期発熱があり、主要所見が少ない小児を対象にAHAの診断アルゴリズムを用いて特定しました。心エコー図検査による補助的な所見が不完全型KDの診断に寄与する可能性があるため、完全型/不完全型の区分は記述的特性として扱い、主要な多変数モデルからはあらかじめ除外しました。
発熱発症日を診療録から抽出し、発症1日目とした。人口統計学的および臨床的変数には、年齢、性別、身長、体重、最高体温、総発熱期間、咳嗽、下痢、嘔吐、不機嫌、唇の赤みまたは亀裂、イチゴ舌、BCG接種痕の紅斑、多形紅斑、両側性の非滲出性結膜充血、四肢の変化、および頸部リンパ節腫脹を含めた。治療前の初回心エコー検査実施日の発症後日数を直接記録し、調整解析におけるタイミング変数として用いた。
入院後かつIVIG投与前の、最も早い時点の臨床検査値を用いた。測定項目は、白血球数 (x 10⁹/L)、好中球比率、ヘモグロビン濃度 (g/L)、血小板数 (x 10⁹/L)、CRP (mg/L)、および ESR (mm/h) であった。全血算およびCRPは、院内臨床検査室にて、メーカー指定の試薬、キャリブレーター、コントロールを用いた主要な小児血液学/CRPプラットフォームを用いて測定し、CRPはラテックス凝集免疫比濁法で測定した。ESRは、検査室のルーチンであるウェスターグレン法に従って報告された。本研究は4年間のレトロスペクティブ・コホート研究であるため、試薬およびコントロールのロットは時期によって異なり、研究変数としては扱わなかった。データは標準化されたフォームを用いて抽出され、解析前にソースレコードと照合して確認した。装置および試薬システムの詳細は、材料表に記載されている。
治療関連変数
急性発熱期において、患者には施設内治療パスウェイに従い、IVIGを総量 2 g/kg、アスピリンを 30–50 mg/kg/dayで投与した。解熱後、アスピリンの投与量は 3–5 mg/kg/dayまで減量した。
発症後10日目以降の初回IVIG投与開始を、記述的な治療タイミング変数として記録した。IVIG抵抗性は、ソースレコードおよび先行するKD研究10で使用された操作的定義に基づき、初回IVIG投与完了から少なくとも36時間後に発生した、38.0 °C以上の持続性または再発性の発熱と定義した。この状態は治療後にのみ判明するため、治療前のCAIに関するいかなるモデルにも組み込むことはできず、その後の疾患経過の特徴としてのみ解析した。
心エコー図検査の再検討および冠動脈測定
組み入れられたすべての患者について、保存されていた前処置時の経胸壁心エコー図を再検討した。保存済みループを施設内の画像保存通信システム（PACS）から取り出し、電子キャリパーを用いて再測定した。小児心エコー測定原則11に基づき、標準的な副胸骨短軸像および修正像を用いて、LMCA、 LAD近位部、およびRCA近位部を可視化した。管腔内径は、血管壁の境界が最も鮮明なフレームを使用し、口部の漏斗状の部分、分枝点、および明らかに細くなっている遠位部を避け、拡張末期に内壁から内壁までを測定した。
LMCAは、起始部から分岐部までの直線セグメントで測定しました。LADは、LMCA分岐部の直後から最初の主要側枝の手前までを測定し、RCAは、起始部から遠位に約3–5 mmの地点で測定しました。技術的に十分な心周期が3回得られた場合、その測定値の平均を用いました。入院時に記録された身長と体重を用いて、Haycock式12により体表面積を算出しました。その後、DallaireおよびDahdah式13を用いて、セグメント別のZスコアを算出しました。
臨床症状、検査結果、治療反応、および元の心エコー分類をブラインド化した状態で、経験豊富な2名の小児心臓専門医が各セグメントを独立して再測定した。オブザーバー間の絶対差が0.2 mmを超えた場合、または冠動脈Zスコアのカテゴリーをまたぐ不一致があった場合は、保存されたループを共同でレビューし、合意による測定値を採用した。どちらの条件にも当てはまらない場合は、2つの測定値の平均値を使用した。LMCA、LAD、およびRCAについて、級内相関係数を用いてオブザーバー間再現性を個別に定量化した。
冠動脈アウトカムの定義
冠動脈の状態は、IVIG投与前に行われた初回検査におけるLMCA、LAD、RCAの最大Zスコアを用いて割り当てられました。分類はAHAの枠組み2に従いました。すなわち、関与なし（Zスコア <2.0）、拡張のみ（Zスコア 2.0から<2.5）、小動脈瘤（Zスコア 2.5から<5.0）、中等度動脈瘤（Zスコア 5.0から<10.0、かつ絶対径 <8 mm）、および巨大動脈瘤（Zスコア ≥10.0 または絶対径 ≥8 mm）としました。主要な二値評価項目である治療前CAIは、最大Zスコア ≥2.0と定義されました。CAIを二値解析の評価項目として使用し、一方で拡張、小、中等度、および巨大動脈瘤は、冠動脈の表現型を記述するために個別に分類されました。感度分析では、より特異的な動脈瘤の閾値として最大Zスコア ≥2.5を使用しました。
統計解析およびモデル開発
連続変数は分布形態を評価し、適宜、平均値 ± 標準偏差または中央値（四分位範囲）として要約した。群間比較には、連続変数に対しては独立標本t検定またはMann-Whitney U検定を、カテゴリー変数に対してはカイ二乗検定またはFisherの直接確率検定を用いた。すべての検定は両側検定とし、p < 0.05を統計学的に有意とみなした。
予測因子の選択は、単変量解析のP値のみに基づいたものではありませんでした。タイミング調整済みの完全なロジスティック回帰モデルには、年齢、前治療時の心エコー検査における発症からの日数、CRP、ESR、血小板数、および四肢の変化が含まれました。これらの変数は治療前に得られるものであり、人口統計学的、時間的、炎症性、血液学的、および臨床的認識の各領域を代表しているためです。組み入れバイアスを軽減するため、KDの完全/不完全ステータスは除外されました。IVIG抵抗性と発症10日目以降のIVIG投与は、入院後または治療後の変数であるため除外されました。多重共線性を評価するために、分散拡大係数（VIF）を検討しました。モデルの複雑さは、二値予測モデルに関する現代的なサンプルサイズ原則14に照らして解釈されました。
その後、自動的なステップワイズ選択を用いずに簡約モデルを定義した。年齢、血小板数、および四肢の変化については、フルモデルにおいて独立した関連がないこと、およびそれらの除外がCRP、ESR、罹患日数の係数を実質的に変化させず、また見かけ上の識別能を低下させないことを確認した後にのみ除外した。オッズ比は、CRPの10 mg/L増加ごと、ESRの10 mm/h増加ごと、血小板数の50 x 10⁹/L増加ごと、月齢ごと、および罹患日数の1日増加ごとに報告した。
モデルの判別能は、受信者動作特性曲線の下面積（AUC）および95%信頼区間を用いて定量化した。AUCの比較にはDeLong法を用いた。較正能は、較正インターセプト、較正スロープ、Brierスコア、およびHosmer-Lemeshow統計量を用いて記述した。内部検証では、1,000個のブートストラップサンプルを用いてAUCの楽観度を推定し、楽観度補正後の判別能および較正能指標を算出した。なお、見かけの値と補正後の値は個別に報告した9,15。
開発コホートにおいてYouden指数を最大化した確率しきい値は、感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、および尤度比の記述的な算出のみに使用されました。比率についてはWilsonの信頼区間を算出しました。しきい値は同一のコホート内で選択および評価されたため、臨床的なアクションしきい値としては解釈せず、低リスク、中リスク、高リスクのカテゴリーは事前に規定しませんでした。
感度分析では、アウトカムを最大Zスコア ≥2.5と再定義し、コホートを完全なKD（川崎病）を有する症例に限定し、12か月未満の小児でモデルを繰り返し検証した。12か月以上の小児については、イベント数が少なかったため、個別の多変量モデルは構築しなかった。報告はTRIPODステートメント8に従った。分析は、Python 3.11.9を用い、NumPy 1.26.4、pandas 2.2.2、SciPy 1.13.1、statsmodels 0.14.2、scikit-learn 1.5.1、Pingouin 0.5.4、Matplotlib 3.9.1、およびseaborn 0.13.2を使用して行った。DeLong比較はNumPyを用いて実装した。記述統計およびデータ表の作成には、IBM SPSS Statistics 26.0を使用した。
結果
研究コホートおよび治療前特性
スクリーニングを行った230名の小児のうち、少なくとも1つの治療前検査値または心エコー測定値が得られなかった14名を除外し、216名の患者を分析対象とした（図1）。年齢の中央値は5.7か月（四分位範囲 [IQR]、3.6–8.9か月）であり、183名（84.7%）が12か月未満、207名（95.8%）が24か月未満であり、乳児が中心のコホートであることが確認された。全体で123名（56.9%）が男性であった。免疫グロブリン静脈注射（IVIG）前の冠動脈Zスコアの最大値が2.0以上と定義される治療前の冠動脈罹患（CAI）は、44名（20.4%；95%信頼区間 [CI]、15.5%–26.2%）に認められた。CAIは、12か月未満の小児183名中39名（21.3%）および12か月以上の小児33名中5名（15.2%；p = 0.490）に認められた。
CAIを伴わない患者と比較して、CAIを伴う患者は、発症からの期間が遅い段階で初回治療前心エコー検査を受けており（発症後日数の中央値：6.0 [IQR, 5.0–9.0] 対 5.0 [IQR, 4.0–7.0]; p = 0.028）、川崎病（KD）の完全型診断基準を満たす割合が低く（52.3% 対 74.4%; p = 0.006）、四肢の変化が見られた割合も低かった（59.1% 対 79.1%; p = 0.010）。年齢、性別、身長、体重、最高体温、発熱期間、およびその他の記録された臨床的特徴については、両群間に有意な差は認められなかった（表 1）。
心エコー所見および冠動脈フェノタイプ
保存されていた処置前の心エコー図の盲検再評価において、全216例の患者の左主冠状動脈（LMCA）、左前下行枝（LAD）近位部、および右冠状動脈（RCA）近位部を対象とした。各セグメントにおける観察者間の一致度は高く、クラス内相関係数はLMCAで0.93（95% CI, 0.90–0.95）、LADで0.90（95% CI, 0.86–0.93）、RCAで0.92（95% CI, 0.89–0.94）であった。LMCAおよびRCAのZスコアが共に<2.0でありながらLADのみのZスコアが2.0以上の患者はいなかったため、LADを組み込んでも患者レベルのCAI分類に変動はなかった。
治療前のCAIを認めた44人の患者のうち、冠動脈Zスコアの最大値の中央値は2.81（四分位範囲：2.40–3.16）であった。15人の患者（34.1%）は拡張のみ（Zスコア 2.0から <2.5)、26例（59.1%）に小型動脈瘤（Zスコア 2.5から <5.0)、3例（6.8%）に中等度動脈瘤（Zスコア 5.0から <10.0)。巨大動脈瘤（Zスコア≧10.0）は認められなかった。左主冠状動脈（LMCA）、左前降枝（LAD）、および右冠状動脈（RCA）への病変波及は、それぞれ28例（63.6%）、18例（40.9%）、31例（70.5%）であった。1セグメントに波及していた患者は18例（40.9%）、2セグメントは19例（43.2%）、3セグメントは7例（15.9%）であった（表2 および 図2).
前処理後のラボ所見
CAI患者は、治療前のCRP濃度（77.06 mg/L [IQR, 55.30–94.31] vs. 49.28 mg/L [IQR, 33.73–75.51]; p < 0.001）、ESR値（61.00 mm/h [IQR, 48.50–83.00] vs. 52.00 mm/h [IQR, 39.75–74.50]; p = 0.019）、および血小板数（400.00 x 10⁹/L [IQR, 327.25–510.75] vs. 358.00 x 10⁹/L [IQR, 290.75–421.50]; p = 0.017）が有意に高値であった。一方、WBC数（p = 0.422）、好中球率（p = 0.754）、およびヘモグロビン濃度（p = 0.162）に有意な差は認められなかった（表 1 および 図 3）。
タイミング調整多変数解析
時間的な交絡に対処し、組み入れバイアスを避けるため、冠動脈の所見が不全川崎病の分類に寄与する可能性があることから、完全/不全KDのステータスは予測モデルに含めなかった。タイミング調整済みのフルモデルには、年齢、治療前心エコー検査時の発症日数、CRP、ESR、血小板数、および四肢の変化を組み込んだ。多重共線性なさは認められなかった（すべての分散拡大係数 <1.8）。このモデルにおいて、CRP（10 mg/Lあたりの調整オッズ比 [aOR] 1.146; 95% CI, 1.021–1.286; p = 0.021）および発症日数（1日あたりのaOR 1.124; 95% CI, 1.012–1.249; p = 0.029）は、CAIと独立して関連し続けていた。四肢の変化の関連性は、未調整ORの0.382からaOR 0.612（95% CI, 0.274–1.367; p = 0.231）へと減弱し、ESRは境界域の有意性を示した（10 mm/hあたりのaOR 1.146; 95% CI, 0.990–1.327; p = 0.067）。年齢および血小板数は、CAIと独立した関連は認められなかった（表 3）。
年齢、血小板数、および四肢の変化を除外しても、CRP、ESR、または発症日数の推定値に実質的な変化はなく、見かけ上の識別能も実質的に低下しませんでした（AUC：簡約モデル 0.745 vs. フルモデル 0.752; p = 0.611）。したがって、最終的な簡約入院モデルには、治療前心エコー検査時のCRP、ESR、および発症日数を保持しました。CAIのオッズは、CRPが 10 mg/L 増加するごとに 15.1% 増加し（aOR, 1.151; 95% CI, 1.031–1.286; p = 0.012）、ESRが 10 mm/h 増加するごとに 15.8% 増加し（aOR, 1.158; 95% CI, 1.001–1.339; p = 0.048）、発症日数が1日増えるごとに 13.0% 増加しました（aOR, 1.130; 95% CI, 1.020–1.252; p = 0.020）。CAIイベント数が 44 件で保持された予測変数が 3 つであったため、変数あたりのイベント数比（events-per-variable ratio）は 14.7 でした。
内部モデルの性能と臨床的解釈可能性
簡約モデルの見かけのAUCは0.745（95% CI, 0.684–0.832）であった。1,000回のブートストラップ再サンプリング後、平均楽観度は0.035であり、楽観度補正後のAUCは0.710であった（図 4）。CRPおよびESR単独のAUCは、それぞれ0.684および0.615であった。CRP単独と比較して見かけのAUCに認められたわずかな数値的上昇は、統計的有意性に達しなかった（p = 0.118）。開発コホートにおける見かけのキャリブレーションでは、キャリブレーションスロープが1.00、インターセプトが0.00、Brierスコアが0.143、Hosmer-Lemeshow χ²が7.449（自由度8、p = 0.489）となった。ブートストラップ補正により、キャリブレーションスロープは0.82に低下し、補正後のインターセプトは0.04、補正後のBrierスコアは0.151となり、明らかなキャリブレーション不良は見られないものの、ある程度のオーバーフィッティングが示唆された（図 5）。
データから導出されたYouden確率閾値0.186において、本モデルはCAIを伴う患者44例のうち34例を特定し、CAIを伴わない患者172例のうち116例を正しく分類した。感度は77.3%、特異度は67.4%、陽性的中率（PPV）は37.8%、陰性的中率（NPV）は92.1%であった（表4）。陽性と分類された90例のうち56例はCAIを伴っておらず、したがって検査陽性患者における偽陽性率は62.2%であった。閾値が同一コホート内で導出および評価されたため、カテゴリー別のリスク層は定義しなかった。この内部的に導出された閾値は臨床的なアクション閾値ではなく、本モデルを単独の確定診断テストとして、または治療前心エコー検査の代替として使用すべきではない。独立した検証コホートは利用できず、すべての性能推定値はこの単一施設での開発コホートにおける内部的なものである。
錯乱分析および感度分析
四肢の変化が認められた患者は162名、認められなかった患者は54名であった。四肢の変化があった患者では、治療前の心エコー検査がより早期に実施され（発症からの日数の中央値：5.0日 vs. 6.0日; p = 0.004）、KDの完全診断基準を満たす割合がより高く（123/162 [75.9%] vs. 28/54 [51.9%]; p = 0.002）、発症10日以降にIVIG投与を受けた割合がより低かった（9/162 [5.6%] vs. 11/54 [20.4%]; p = 0.003）。これに対応して、未調整のCAI有病率は低くなっていた（26/162 [16.0%] vs. 18/54 [33.3%]; p = 0.011）。タイミング調整モデルにおいて統計的な有意性が消失したことと併せて、これらの結果は、四肢の変化が独立した生物学的な保護効果を持つのではなく、主に典型的な臨床表現型の早期認識を示していたことを示唆している。
アウトカムを冠状動脈瘤（最大Zスコア ≥2.5; 29例）に限定した場合、CRP（10 mg/LあたりのaOR 1.160; 95% CI, 1.023–1.316; p = 0.021）および発病日数（1日あたりのaOR 1.151; 95% CI, 1.026–1.292; p = 0.017）は引き続きアウトカムに関連していたが、ESRは関連していなかった（10 mm/hあたりのaOR 1.103; 95% CI, 0.936–1.300; p = 0.242）。解析を完全型KDの患者151例に限定して組み入れバイアスの可能性を排除したところ、方向性は同様であるが精度は低い推定値が得られた。CRPは引き続きCAIと関連していたが（10 mg/LあたりのaOR 1.142; 95% CI, 1.002–1.301; p = 0.046）、ESRおよび発病日数は統計的有意性に達しなかった。12か月未満の患者183例における推定値は、全コホートの結果と同様であった。12か月以上の小児については、そのサブグループでCAIのイベントが5例しか発生しなかったため、個別のモデルは適合させなかった（表 5）。
IVIG抵抗性とその後の疾患経過
IVIG抵抗性は、治療前のCAIがある患者44例中13例（29.5%）およびCAIがない患者172例中21例（12.2%）に認められ、これは未調整OR 3.02（95% CI, 1.37–6.66; p = 0.009; 図6）に相当しました。IVIG抵抗性は初期治療の完了後にのみ定義されるため、後続の疾患経過の特徴としてのみ分析され、治療前CAIに関する入院ベースの予測モデルにおける候補予測因子としては考慮されませんでした。
データの利用可能性：
本研究で使用された匿名化済みの参加者レベルのデータおよび解析支援ファイルは、合理的な要求があれば責任著者から入手可能です。
図1: 患者フローチャート。スクリーニングを行った230名の小児のうち、治療前の臨床検査値または心エコー指標が得られなかった14名を除外し、解析コホートとして216名の患者を抽出した。治療前の冠動脈病変（CAI；最大Zスコア ≥2.0）が認められた患者は44名であり、CAIが認められなかった患者は172名であった。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図2: 治療前の冠動脈Zスコアの分布。(A) 左主冠動脈 (LMCA) および右冠動脈 (RCA) の患者レベルのZスコア。破線はZ = 2.0の基準線を示す。左前下行枝 (LAD) は患者分類に含まれており、表2にまとめられている。(B) CAIありの患者となしの患者における最大冠動脈Zスコアの分布。基準線は2.0、2.5、および5.0に示されている。CAI群における最大Zスコアの中央値は2.81であった。こちらのリンクをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図3: 冠動脈病変ありの患者とない患者における前治療時の検査値。ボックスプロットを内包したバイオリンプロットを用いて、(A>) 白血球数、(B>) 好中球比率、(C>) ヘモグロビン濃度、(D>) 血小板数、(E>) C反応性蛋白 (CRP)、および (F>) 赤血球沈降速度 (ESR) を比較した。対応する P値は、それぞれ 0.422、0.754、0.162、0.017、<0.001、および 0.019 であった。こちらのリンクから、この図の拡大版を表示できます。
図4: 治療前冠動脈病変の受信者動作特性（ROC）曲線。曲線は、CRP単独（AUC 0.684）、ESR単独（AUC 0.615）、および治療前心エコー検査時のCRP、ESR、および発症日を含む簡約化入院モデル（見かけのAUC 0.745; 95% CI 0.684–0.832）を示している。1,000回のブートストラップ再サンプリング後、統合モデルの楽観度補正済みAUCは0.710であった。示された確率しきい値0.186は、開発コホートにおいてYouden indexを用いて導出された。ここをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図 5: 簡略化入院モデルのキャリブレーション。観察されたCAIの割合を平均予測確率に対してプロットした。開発コホートにおける見かけのキャリブレーションでは、Hosmer-Lemeshow χ²は7.449（自由度 8；p = 0.489）、キャリブレーションスロープは1.00、インターセプトは0.00であった。ブートストラップ補正後の推定値は、スロープが0.82、インターセプトが0.04、Brierスコアが0.151であった。網掛け部分は95%ブートストラップ信頼区間を示す。こちらをクリックして、この図の拡大版を表示してください。
図6IVIG抵抗性と四肢の変化に関する記述的解析。 (AIVIG抵抗性は、CAIを伴わない患者よりも、治療前にCAIを認めた患者でより頻繁に見られた（29.5%対12.2%; p = 0.009）。B四肢の変化が見られた患者では、完全型川崎病（KD）である割合が高く、発症10日以降に治療を受けた割合が低く、未調整の冠動脈瘤（CAI）の有病率が低いことがより多くに認められた。これらの比較は記述的なものであり、四肢の変化は簡潔な予測モデルには組み込まれなかった。 こちらの図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 変数 | CAI群（n = 44） | 非CAI群（n = 172） | p 値 |
| 年齢（月）、中央値（四分位範囲） | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| 年齢 <12か月、n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| 男性、n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| 身長 (cm)、中央値 (四分位範囲) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| 体重 (kg)、中央値 (四分位範囲) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| 前治療心エコー検査時の病欠日数、中央値 (IQR) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| 最高発熱温度（°C）、中央値（四分位範囲） | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| 総発熱期間（日）、中央値（四分位範囲） | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| KD完了、n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| 咳嗽、n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| 下痢、n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| 嘔吐、n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| 苛立ち、n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| 唇の赤みまたはひび割れ、n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| イチゴ舌、n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| BCG接種痕紅斑、n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| 多形性発疹、n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| 結膜充血、n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| 四肢の変化, n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| 頸部リンパ節腫大、n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| 白血球数（×10⁹(/L)、中央値 (IQR) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| 好中球 (%)、中央値 (IQR) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| ヘモグロビン (g/L)、中央値 (IQR) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| 血小板数（×10⁹(/L)、中央値 (四分位範囲) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| CRP (mg/L)、中央値 (IQR) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| 赤沈 (mm/h)、中央値 (四分位範囲) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
表 1：冠動脈の状態別における治療前の臨床的および検査的特性。値は中央値 (IQR) または n (%) で表示。すべての検査測定値および心エコーデータは IVIG 投与前に取得した。連続変数は Mann-Whitney U 検定を用いて比較し、カテゴリー変数は適宜、カイ二乗検定または Fisher の直接確率検定を用いて比較した。CAI は、LMCA、LAD、RCA における最大 Z-score ≥2.0 と定義した。略語：BCG = Bacillus Calmette-Guérin、CAI = coronary artery involvement、CRP = C-reactive protein、ESR = erythrocyte sedimentation rate、IQR = interquartile range、KD = Kawasaki disease、LAD = left anterior descending artery、LMCA = left main coronary artery、RCA = right coronary artery、WBC = white blood cell。
| 知見 | 値 | 定義または注記 |
| 最大冠動脈Zスコア | 2.81 (2.40-3.16) | 中央値（四分位範囲） |
| 拡張のみ | 15 (34.1%) | 2.0まで <2.5 |
| 小動脈瘤 | 26 (59.1%) | 2.5まで <5.0 |
| 中等度動脈瘤 | 3 (6.8%) | 5.0まで <10.0 |
| 巨大動脈瘤 | 0 | ≥10.0 |
| LMCAの関与 | 28 (63.6%) | 非排他的セグメント数 |
| LADの関与 | 18 (40.9%) | 孤立性のLAD病変なし |
| RCAの関与 | 31 (70.5%) | 非排他的セグメント数 |
| 1セグメントへの波及 | 18 (40.9%) | Zスコアが2.0以上のセグメントが1つあり |
| 2セグメント罹患 | 19 (43.2%) | Zスコア2.0以上のセグメント2つ |
| 3セグメントへの関与 | 7 (15.9%) | LMCA、LAD、RCAのすべてが関与している |
| LMCA ICC (95% CI) | 0.93 (0.90-0.95) | 2名の盲検観察者 |
| LAD ICC (95% CI) | 0.90 (0.86-0.93) | 2名の盲検観察者 |
| RCA ICC (95% CI) | 0.92 (0.89-0.94) | 2名の盲検化された観察者 |
表2：冠動脈病変を伴う44名の患者における治療前の冠動脈所見。冠動脈のカテゴリーは、LMCA、LAD、RCAの中の最大Zスコアに基づいて割り当てられた。セグメント別のカウントは非排他的である。略語：CI = 信頼区間；ICC = クラス内相関係数；IQR = 四分位範囲；LAD = 左前下行枝；LMCA = 左冠動脈主幹部；RCA = 右冠動脈。
| 予測因子 | 単変量OR (95% CI); p値 | タイミング調整済みフルモデルaOR (95% CI); p値 | 簡潔モデルaOR (95% CI); p値 |
| 年齢（1か月あたり） | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| 治療前心エコー検査時の発症日数（1日あたり） | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| CRP（10 mg/Lあたり） | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| 赤沈（10 mm/hあたり） | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| 血小板数（50 ×10⁹/Lあたり） | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| 完全な川崎病、あり vs なし | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | 投入せず* | — |
| 四肢の変化、あり vs なし | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
表3：治療前における冠動脈病変との単変量および多変量解析による関連。フルモデルには、年齢、発症からの日数、CRP、ESR、血小板数、および四肢の所見を同時に組み込んだ。簡略化モデル（parsimonious model）では、CRP、ESR、および発症からの日数を維持した。*冠動脈の所見が不完全川崎病の診断に寄与する可能性があるため、完全/不完全川崎病のステータスはあらかじめ多変量モデリングから除外した。略語：aOR = 調整オッズ比、CI = 信頼区間、CRP = C反応性蛋白、ESR = 赤血球沈降速度、KD = 川崎病、OR = オッズ比。
| 測定 | 推定 | 根拠となるカウント数または95%信頼区間（CI） |
| 確率しきい値 | 0.186 | 開発コホートにおいてYouden指数により選出 |
| 真陽性 / 偽陰性 | 34 / 10 | CAI患者44名 |
| 真陰性 / 偽陽性 | 116 / 56 | CAIを伴わない患者172名 |
| 感度 | 77.3% | 95%信頼区間（CI）、63.0%-87.2% |
| 特異性 | 67.4% | 95% CI, 60.1%-74.0% |
| 陽性的中率 | 37.8% | 95% CI, 28.5%-48.1% |
| 陰性予測値 | 92.1% | 95% CI, 86.0%-95.6% |
| 陽性尤度比 | 2.37 | — |
| 陰性尤度比 | 0.34 | — |
表 4：データから導出されたYouden閾値における見かけの分類性能。割合の信頼区間はWilson法を用いて算出した。閾値は同一の開発コホート内で選択および評価されており、外部検証は行われていない。略語：CAI = 冠動脈病変；CI = 信頼区間。
| 解析 | 患者 / イベント | CRP 10 mg/LあたりのaOR (95% CI); p値 | 10 mm/hあたりの赤沈値、調整オッズ比 (95%信頼区間)；p値 | 病欠日、調整オッズ比（95% 信頼区間）； p 値 | 楽観度補正AUC |
| 一次CAI定義（Zスコア ≥2.0） | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 | 0.710 |
| 冠動脈瘤（Zスコア ≥2.5） | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316); 0.021 | 1.103 (0.936-1.300); 0.242 | 1.151 (1.026-1.292); 0.017 | 0.704 |
| 完全なKDのみ | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301); 0.046 | 1.116 (0.923-1.349); 0.257 | 1.127 (0.989-1.284); 0.073 | 0.687 |
| 年齢 <12ヶ月 | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290); 0.020 | 1.164 (1.001-1.354); 0.048 | 1.136 (1.018-1.268); 0.023 | 0.706 |
表5：簡略化入院モデルの感度分析。各モデルには、初回治療前心エコー検査時のCRP、ESR、および発症日数が含まれている。内部妥当性の検証には1,000回のブートストラップ再サンプリングを用いた。不完全KDの診断に冠動脈所見が寄与する可能性があるため、潜在的な組み入れバイアスを軽減するために完全KD分析を実施した。略語：aOR = 調整オッズ比、AUC = 受信者動作特性曲線下面積、CAI = 冠動脈病変、CI = 信頼区間、CRP = C反応性蛋白、ESR = 赤血球沈降速度、KD = 川崎病。
ディスカッション
This study examined factors associated with coronary abnormalities present before IVIG in an infant-enriched KD cohort. Three admission-available variables—CRP, ESR, and illness day at the pretreatment echocardiogram—were retained in the parsimonious model. The inverse association observed for extremity changes in the unadjusted analysis weakened after adjustment for illness day and other covariates, and IVIG resistance was excluded from the model because it occurred after the coronary outcome had been measured. The methodological contribution of this study is the temporal separation of pretreatment and post-treatment information, adjustment for the timing of the initial echocardiogram, three-segment coronary assessment, and reporting of bootstrap-corrected model performance. Previous KD models have incorporated combinations of demographic characteristics, inflammatory markers, and baseline echocardiographic findings to predict subsequent coronary aneurysms, while other studies have confirmed associations between CRP and coronary lesions6,7. The present outcome was cross-sectional pretreatment CAI rather than a later post-treatment aneurysm, and the candidate predictors were restricted to information available at the time of the pretreatment echocardiogram. This temporal ordering avoids treating post-treatment IVIG resistance as a predictor of a coronary outcome already documented before treatment. It also limits the interpretation: the model estimates association within this cohort and should not be described as a validated tool for forecasting future coronary disease.
The exceptionally young age distribution reflects the departmental sampling frame. Most patients were admitted through the Department of Infants, which preferentially manages infants and very young children; therefore, the age distribution reflects the departmental referral pattern rather than the population distribution of KD in Qingdao or China. Infants may have incomplete presentations and a greater risk of coronary involvement5, but the narrow age range also reduces the ability to estimate age effects and restricts transportability. The reported odds ratios for CRP, ESR, and illness day, therefore, require confirmation in cohorts that include broader pediatric age groups, other hospital services, and different referral pathways. CRP remained associated with CAI in the primary model and in the analysis using the aneurysm threshold, whereas the association with ESR was weaker and did not persist when the outcome was restricted to Z-score ≥2.5. This pattern is consistent with CRP and ESR, reflecting overlapping but nonidentical aspects of the acute inflammatory response. It does not establish either marker as causal, nor does it make them novel KD biomarkers. Illness day was independently associated with CAI, emphasizing that coronary dimensions are observed within a changing disease process. A later initial echocardiogram provides more time for inflammation-related arterial enlargement to become detectable and may also mark delayed clinical recognition. The modest, statistically nonsignificant increase in apparent AUC over CRP alone further indicates that the combined model adds limited discrimination beyond a familiar inflammatory marker.
Extremity changes illustrate why timing and diagnostic structure matter. Patients with extremity changes underwent echocardiography earlier, more often met the complete KD criteria, and were less likely to be treated after illness day 10. Once illness day was included in the full model, the apparent protective association was attenuated and was no longer statistically significant. Extremity changes should therefore be interpreted as a marker of a readily recognizable clinical phenotype, rather than as a biological factor that protects the coronary arteries. Similarly, complete/incomplete KD status was not used as a predictor because coronary findings may help establish incomplete KD; entering that classification into a model for the same coronary findings would risk circular reasoning. The complete-KD sensitivity analysis provided a partial check on this concern and yielded directionally similar, although less precise, estimates. The blinded re-review of the LMCA, LAD, and RCA improved the completeness and reproducibility of coronary assessment. No patient had isolated LAD involvement that changed the patient-level CAI classification; nevertheless, three-segment coronary assessment minimizes the potential for outcome misclassification. A complete proximal three-segment examination is needed to avoid outcome misclassification and ensure reproducibility of the measurement protocol. The use of a single Z-score system also improved consistency between methods and results. Nevertheless, coronary Z-scores can vary among equations, particularly near category thresholds; external work should examine whether the findings are robust to other validated normalization systems.
The corrected performance estimates temper the clinical interpretation. The apparent AUC of 0.745 fell to 0.710 after bootstrap correction, and the corrected calibration slope of 0.82 indicated some overfitting. At the data-derived threshold, the positive predictive value was 37.8%, meaning that 62.2% of model-positive patients did not have pretreatment CAI. The negative predictive value was higher, but predictive values are prevalence-dependent and may change substantially in a broader KD population. The threshold was derived from the same data used to fit the model; no decision-curve analysis established net benefit, and no independent cohort was available. Accordingly, the model cannot support a rule-out pathway, replace pretreatment echocardiography, or justify a separate clinical risk category. At most, the findings identify variables that deserve attention while standard diagnostic and echocardiographic evaluation proceeds2,16. IVIG resistance was more frequent among patients who already had CAI before treatment. Because the definition of resistance requires observation after the initial infusion, this association is best understood as a relationship between two markers of a more severe disease course rather than as evidence that resistance predicted pretreatment coronary status. The temporal separation used here should be maintained in future analyses. Studies interested in IVIG resistance as a predictor should define a subsequent coronary endpoint and ensure that the predictor is measured before that endpoint.
Several limitations remain. The retrospective, single-center design and restriction to one infant-focused department introduce selection bias and limit generalizability. Only 44 primary outcome events were available, so coefficient estimates and corrected calibration remain imprecise despite restricting the final model to three predictors. Fourteen screened patients were excluded in a complete-case analysis, and missingness may not have been random. The analysis assessed pretreatment coronary status at a single time point and did not evaluate subsequent regression, progression, thrombosis, or other long-term outcomes. Residual confounding by referral delay, prehospital care, intercurrent infection, and unmeasured laboratory factors is possible. Finally, the model underwent only bootstrap internal validation; it has neither independent validation nor demonstrated clinical net benefit9. Future work should use prospectively specified measurement procedures, enroll a broader age spectrum across multiple centers, preserve the temporal ordering of predictors and outcomes, and evaluate the locked model in a sufficiently large external cohort. External validation should report discrimination, calibration-in-the-large, calibration slope, and clinically relevant net benefit rather than relying on AUC alone. Any recalibration should be guided by observed performance in external cohorts.
To conclude, in this infant-enriched single-center KD cohort, higher pretreatment CRP and ESR and a later illness day at the initial echocardiogram were associated with the presence of CAI before IVIG. Extremity changes did not remain independently associated after adjustment for timing, and IVIG resistance was appropriately treated as a post-treatment disease-course characteristic. The parsimonious model showed moderate discrimination, evidence of optimism, and a low positive predictive value. These findings are cohort-specific, do not replace echocardiography, and require independent validation before any clinical application.
開示事項
著者らは、競合する利益がないことを宣言します。
謝辞
著者は、心エコー図アーカイブの検索およびデータの検証にご協力いただいた青島市婦幼医院の小児心臓科および医療記録チームに感謝いたします。本研究は外部資金を受けていません。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| アスピリン | バイエル薬品株式会社 | 腸溶錠、100 mg; H20120236 | |
| 自動血球計数・CRP分析装置 | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.（中国） | BC-7500 CRP | |
| 心エコー図アーカイブおよび測定システム | 施設内PACS / Samsung Medison | PACS/DICOMアーカイブ、HS70A電子キャリパー | |
| ESR測定システム | 施設内臨床検査室 | ウェステルグレン法に基づくシステム | |
| 血液学およびCRP試薬 | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., 中国 | メーカー適合試薬およびコントロール | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp.（米国ニューヨーク州アーモンク） | バージョン 26.0 | |
| 静脈内免疫グロブリン | 山東泰邦生物製品有限公司（中国） | ヒト免疫グロブリン (pH 4)、5%、2.5 g/50 mL; S20013001 | |
| K2-EDTA採血管 | 施設内臨床検査室 | 小児用K2-EDTA管 | |
| 小児用心臓フェーズドアレイ transducer | Samsung Medison Co., Ltd.（大韓民国） | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Python統計環境 | Python Software Foundationおよびオープンソース貢献者 | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| 経胸壁心エコー図検査システム | Samsung Medison Co., Ltd., 韓国 | HS70A |
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