微生物群集の生物学 - インタビュー

私はロベルト・コールターです。ハーバード医学大学で微生物学および分子遺伝学の教授を務めており、1983年からここに在籍しています。約10人のポストドクターで構成される研究室を運営しており、微生物世界のさまざまな領域に関心を持って研究しています。

ですので、まず最初にお伝えしたいことがあります。具体的に質問をされるかもしれませんので、前置きをさせていただきますと、私の研究室で行われている研究の内容はかなり多岐にわたっています。特定の領域に非常に特化した研究室もありますが、私の研究室の特徴を挙げるとすれば、ここにいる各ポストドクターがそれぞれ特定の領域に集中しており、ポストドクター同士で研究内容が重複することがほとんどないということです。

私の研究室がどのような場所で、どのような研究を行っているかを説明するのは少し難しいかもしれません。というのも、私の仕事は非常に広範な領域にわたっているだけでなく、5年前とは状況が大きく異なっているからです。10年前、私たちは主に定常期生理学として知られる分野の研究に取り組んでいました。これは、活発に増殖していない細胞に何が起きているかを探求するものです。

そして当時、それより10年前から私たちがそのような疑問を抱き始めていたことと重なりました。その頃まで、この分野、つまり微生物生理学者は全般的に、増殖していない細菌に注目すべきだという考えに適応していました。そこで私は、ある程度その方向性を捨て、単に増殖しているかいないかということではなく、表面上で増殖しているか、あるいは少なくとも表面を利用して生存している細菌に注目することに決めました。これがバイオフィルムという概念であり、90年代半ば、エンジニアたちはチューブ内などの流れの問題から、この概念に関心を持っていました。

しかし、微生物生理学者や遺伝学者は、その点にあまり注意を払っていませんでした。そこで私たちは、表面への付着ができないモデルシステムの変異株の作製に着手しました。そして10年経った今、これまでに何が起きたかをまとめさせていただけますでしょうか？

さて、まず、私たちがこれまで行ってきたことは、主に胞子を形成する非常に優れたモデル生物に焦点を当てたことだと思います。これにより、表面上の細胞集団という文脈において、分化の非常に具体的な経路を観察することができました。ここ10年ほどで観察されたのは、懸濁液中の細胞を研究していた多くの人々が、細胞が表面に付着している時にどのような挙動を示すのかという点に注目し始めたという大きな移行があることです。したがって、かつては工学中心の視点であったバイオフィルムへの関心が、現在は微生物学における遺伝学や分子生物学など、非常に多岐にわたる分野の研究者の注目を集めていると考えています。

では、それが微生物学において何を意味してきたのでしょうか。細胞が懸濁液中にある場合と表面上に存在する場合とで、いかに状況が異なるかという認識が広まり、大きな盛り上がりを見せている点を除けば、それほど大きな違いはなかったように思われます。コミュニティを構築する際、そこにはあるレベルの組織化が必要であり、それは細胞同士の相互通信に関わっていることが分かってきています。

つまり、懸濁液中で細菌の生理学的研究を行うことで、環境の変化に伴い細胞がどのように変化するかを観察することができます。その際、細胞が他の細胞と化学的または物理的に接触している必要は全くありません。個々の細胞で何が起きているかを推測するために、集団全体の観察結果から平均値を算出しているだけなのです。

細胞集団を振とうし、すべての細胞が液体中に浮遊している状態では、他の細胞が存在していることは実質的に影響しません。研究者にとっては、平均値を算出するために重要ですが、細胞にとってはその意味はありません。細胞の生理学的状態は、他の細胞への反応ではなく、環境に対してどのように反応するかによって定義されます。

細胞が沈降し、アクセラレーターマトリックス（促進行列）を形成し始め、そのコミュニティ内で異なる細胞型へと分化し始めると、細胞同士でコミュニケーションを取り始めたことになります。したがって、表面結合コミュニティの研究を通じて、細胞間コミュニケーションという広大な領域が開かれます。現在の課題として、例えば私の研究室で取り組んでいるバイオフィルムの分野において、個々の細胞の系譜を追跡し、その運命を明らかにすることは、私たちがようやく開発し始めたばかりの技術を必要としています。

数千もの他の細胞が存在する状況において、個々の細胞の生理学的状態を実際にどのように評価すればよいのでしょうか。技術的に、これは非常に困難です。レポーター遺伝子などの手法はありますが、細胞を乱すことなく、細胞間で何が生理学的に起きているかを評価することは、私が関わっている細胞間コミュニケーションなどの他の研究領域においても、依然として大きな課題となっています。

大きな課題は、近年の微生物学において認識されるようになった、そこにある驚異的な多様性にどう向き合うかということです。微生物の世界をありのままの状態である広範な視点から捉え、多くの情報を得たいと考えたとき、十分に包括的なアプローチをどのように構築できるかという点です。概念的な大きな課題は、私たちが細菌を観察するために用いている完全に人工的な実験室での構築物が、現実世界での細菌の挙動を本当に反映しているのかということにあります。

つまり、それは完全にアーティファクトなのか、あるいは分子レベルで互いに送信し合っている信号や、形成している構造レベルでの話なのかということです。私たちがこれらのコミュニティに対して行う解剖学的な記述は、実際の生物が現実世界で本当に行っていることに対して妥当なのでしょうか。その答えは分かっていません。なぜなら、現実世界に赴き、研究室で観察できるレベルで細菌が実際に何をしているのかを観察できた例はほとんどないからです。実際に屋外で観察することは可能ですが、それは研究室とは全く異なる観察方法になります。

ええ、自分たちが取り組んでいる研究が、実際の現実世界に具体的にどのように結びつくかについて、あまり予言的なことは言わないようにしています。なぜなら、そこに直接的な関係があるとは確信していないからです。ですが、一般的に人々が注目している2つの領域についてお話ししましょう。一つはバイオフィルムであり、もう一つは細胞間コミュニケーションです。

今日見られる多くの感染症において、従来の治療法では対処が非常に困難な細菌が関与していることはよく知られています。これは、必ずしも全ての条件において遺伝的に耐性を有しているからではなく、実際には、これらの細菌がバイオフィルム、つまり表面に付着したコミュニティ内に存在する場合、生理学的に抗生物質治療への耐性または寛容性を獲得するためです。例えば、カテーテルのような留置デバイスが感染した場合、カテーテル上に定着した細菌は既知の治療法に対してかなり強い耐性を持つため、一度感染が起こるとその根絶は非常に困難になります。

そこで、バイオフィルム内の細胞の状態をより深く理解することで、従来の戦略では根絶できない細菌に対処するための新しい戦略を開発しやすくなることが期待されています。それが一つの可能性です。また、これらのバイオフィルム内で細菌がどのように振る舞っているかを解明できれば、将来的には細菌にさらに有用な物質を生産させることができるという主張も可能です。

バイオプロセシングという概念全体についてですが、これは医学の領域にとどまるものではありません。細菌を利用している多くの産業において、バイオフィルムとしてより効率的に物質を生産させる方法が分かれば、より効果的かつ効率的な運用が可能になると想像できるでしょう。表面を細菌で覆うというこの概念は、実際、地球上のほぼあらゆる表面を覆っているという点で非常に興味深いものです。

したがって、海運業界に関わる人々にとっても、船内でバイオフィルムの形成をどのように抑制すれば、より効率的に船舶を運行できるか、といった視点で考えることができるでしょう。つまり、細菌が表面とどのように相互作用するかという自然な環境を理解することが、あらゆる場面で大きな影響を持つことは想像に難くないはずです。とはいえ、私たちの研究が最終的にどのような改善につながるかは、あえて意識せず、自然な流れに任せています。

もう一つお話ししたいのが、細胞間コミュニケーションについてです。これは非常に興味深い分野です。なぜなら、私たちは抗生物質と呼ぶ物質を扱っているからです。結局のところ、先ほど申し上げたように、研究室や医学の分野では、これらの化合物が何であるかを知っています。それらは抗生物質と呼ばれていますね。

したがって、それらが細菌を死滅させるためです。実際には、これらは細菌によって作られています。ほとんどの抗生物質は細菌によって作られています。

そして、おかしなことに、私たち科学者のコミュニティは、これらの化合物が自然界でどのような役割を果たしているのかについて、実のところ全く分かっていません。ええ。これらの化合物を作っている細菌が、抗生物質として利用したいと考えて作っているという直接的な証拠はありません。むしろ、実際には互いを殺し合うためではなく、シグナリング分子として機能していることを示す多くの兆候があります。

このように、この視点を逆転させて考えることができるというのは非常に興味深い点です。つまり、もし新しいシグナル伝達分子を発見できれば、それが結果的に有用な抗菌薬になる可能性があるということです。トランスレーショナルリサーチのひとつの可能性として、新しいシグナル伝達化合物を発見し、そのシグナルを遮断することで新しい治療法を導き出せるか、あるいは、シグナル伝達分子として発見した分子自体が、最終的に有用な治療薬となるかを確認することが考えられます。ええ、それは常に困難な課題です。

つまり、5年後に自分が何をしているか、何をしている可能性があるかは答えられます。ただ、それが必ずしも最も重要なことかどうかは分かりません。5年先の未来を正確に予測することなど不可能だと思いますから。

ですが、先ほど述べたことに戻らせてください。微生物生態学の観点から、精巧なコミュニティを構築し、種間相互作用を観察することが重要だと考えています。単一細胞レベルでより高度な制御が可能になったというこのアイデアを、私たちは最大限に活用すべきだと信じています。

したがって、私たちが進むべき方向は、微生物生態系を探索することだと考えます。もちろん、海洋や森林へ赴き、過去20年間に人々が行ってきたような、いわば「標本収集」のようなアプローチを続けることも依然として有用であり、実際に非常に役立ってきました。しかし、私たちは、これら無数の種が何であり、どのように相互作用しているのかを実際に捉え始める必要があります。しかも、これまで見てきたような巨大な個体群サイズという典型的なスケールではなく、単一細胞レベルで適切かつ現実的な個体群サイズにおいて、どのように相互作用しているかを見る必要があります。つまり、少数の個体に対する顕微鏡分析に戻り、それらがどのように相互作用しているかを確認することこそが重要だと考えています。

したがって、そのような取り組みを重ねることで、実際の相互作用についてより深く理解でき、そこから海洋などで起こっているコミュニティへと外挿できると考えています。しかし、細菌のサイズに見合ったスケールに戻って検証する必要があると思います。現状のほとんどの研究は、これらの生物にとっては文字通り一つの宇宙に相当するような広大なスケールで平均化して行われていますからね。

一般的に、小スケールといえばセンチメートル単位を想像されますが、土壌中の1立方センチメートルには10⁹個の微生物と10⁴種の種が存在し得ます。したがって、実際に立方ミクロン・スケールまで掘り下げて、これらの細胞がどのように相互作用しているのか、またそこでの生理学的状態はどうなっているのかを確認する必要があるのです。

彼らはその状況において、自分たちの世界をどのように捉えているのでしょうか。もし私が今日からポストドクを始めるなら、私は、本当に真剣に考えているのですが、私の研究室に新しいポストドクが来るたびに、私は研究室を再始動させているのだと思います。

それは多くの研究室とは大きく異なりますよね。ある意味では、新しいポストドクターがここに来るたびに、そのような経験をしています。はい、これまでに行ってきたことの伝統はありますが、常に新鮮な視点で世界を見ていると思います。微生物生態学は、私が取り組みたい分野ですが、それは単にそこに何が存在するかを調査するという意味での微生物生態学ではなく、観察している個体群や種の間で相互作用を実際に操作し、制御できる実験生態学の文脈で行いたいと考えています。

つまり、人々が取り組むべき重要分野だとは思いませんが、それがすべての問いに対する答えになるとも考えていません。私たちは、種間の相互作用におけるメカニズム、すなわち機序的な根拠を真に検討する必要があります。そして、対処可能にするために、それを十分に簡略化しなければなりません。

実際、微生物生態学だけでなく、生態学の分野全体が実験生態学から大きな恩恵を受けると考えています。それは、管理可能な種が存在し、あらゆる要素を真に制御できる細菌系を観察することから得られるでしょう。ですから、もし今選ぶとするなら、私はそのようなアプローチを取ります。

それが私の行っていることです。