脳深部刺激術を受けた覚醒ヒトにおける術中行動作業

脳深部刺激療法（DBS）の手術は、行動タスクを実行している被験者から微小電極記録を行うことで、覚醒状態にあるヒトの脳における情報処理とコーディングを調べる機会を提供します。本例では、まず被験者にリスクと報酬を伴う簡単なコンピューターカードゲームをプレイするトレーニングを行います。その後、被験者に脳深部刺激の手術準備を整え、脳の標的領域に微小電極を挿入します。

本事例では、被験者がカードゲームを繰り返す際のSTN神経信号を記録します。収集されたデータは、STNにおける神経符号化に対するリスクと報酬の役割を実証しています。

実験の目的は、手術の標的となる核によって異なります。当初、DVSは主に本態性振戦、パーキンソン病、ジストニアなどの運動障害に用いられていました。より最近では、うつ病や強迫性障害の治療法の研究に使用されています。

このタスクには運動成分と報酬依存的な成分の両方が含まれており、私たちは脳の運動系と辺縁系の接点に位置する視床下核において記録を行いました。この患者さんは62歳の女性で、非常に親切な方です。

彼女は約10年前からパーキンソン病を患っています。振戦、強剛、動作緩慢といったパーキンソン病の典型的な特徴が見られます。当初は薬剤への反応が良好であり、これは真正のパーキンソン病であることを示す良い兆候です。

しかし、多くの症例で見られるように、時間の経過とともに薬剤の効果が低下します。基本的には患者が「ブリトル（脆弱）」な状態になり、投薬が切れるとパーキンソン病の非常に激しい症状が現れます。震えが生じ、筋強剛が見られ、動作が緩慢になります。

そして、薬剤を服用すると、今度はジスキネジアと呼ばれる別の種類の運動障害が現れます。これは動きすぎてしまい、心地よい中間地点がなくなる状態です。そのため、手術が有効な介入手段となるのはこのような時であり、深刻なオン・オフ変動を実質的に解消し、患者さんの状態を安定させることができます。基本的には、薬剤服用時の最良の状態を維持できるようになります。

以上が手術の目的です。手術においては、脳内の2つの潜在的なターゲット部位を対象としています。その一つが、視床下核と呼ばれる部位です。

以上が本日の手順です。そのうちの一つはglobus palus internistと呼ばれます。そして、両者はほぼ同等の効果があります。

これらの部位を標的とするために、私たちは複数の手法を組み合わせて使用しています。CTおよびMRIを用いて定位的にアプローチし、さらにマイクロ電極記録による生理学的評価を用いて標的を決定します。

これらは非常に重要です。なぜなら、非常に高い空間分解能で、核の上限および下限の境界を把握できるからです。また、単に境界を確認するだけでなく、核の運動領域に確実に位置しているかを確認するためでもあります。そして最後に、永久電極を留置した際、再びそこから刺激を行い、正しい位置にあることを確認します。このように、患者を治療するために、いずれにせよこれらすべての手順を行っています。

どのみちマイクロ電極記録を行うため、マイクロ電極が留置されている時間は、私たちにとって絶好の機会となります。ヒトの脳における神経活動を研究できる機会は滅多になく、通常であれば不可能なことです。しかし、もともと記録を行う予定であり、電極がすでに挿入されているため、さらに20〜30分ほど時間をかけて、関心のあるあらゆる実験を行うことができます。

一般的に、これらは運動制御、意思決定、学習、あるいはモチベーションなどに関連する実験です。そして、そのほとんどすべてにおいて、ビデオスクリーンと、ジョイスティックの操作やボタン押しなどの被験者が行う単純なタスクが組み込まれています。DBS手術中にはマイクロ電極記録が日常的に行われており、これにより、被験者が行動タスクを遂行している間に個々のニューロンの発火パターンを記録するという、研究者にとって類まれな機会が提供されます。

パーキンソン病に対するDBS手術の一環として、患者は手術の前日に入院します。これにより、術前に行動タスクのトレーニングを行う機会が得られます。行動タスクに認知的な負荷が高い場合、この機会は非常に有用であることが示されています。

手術当日、被験者のためにポータブル行動実験装置を設置します。被験者が手術前夜にトレーニングを受けている場合、装置には被験者が術中に実行する必要がある全く同じ行動タスクが設定されています。この例では、被験者は「ウォー」に似たカードゲームを行うよう求められます。このゲームでは、被験者は自分のカードがコンピュータのカードよりも高いかどうかに、20または5を賭けます。

このタスクの目的は、潜在的な組み合わせとそれに伴う混同要因を減らす手段として、眼球核におけるニューロン符号化に対する報酬とリスクの役割を分析することです。各試行では、単一のスート（記号）の偶数カードのみが使用されます。被験者はまず、ランダムに配られた自身のカードと、未知であるコンピュータのカードの裏面が表示された画面を見ます。

次に、画面には被験者のカードの相対的な強さに応じた2つの賭け金オプション（5と20）が表示されます。被験者がボタンを押して賭け金を選択すると、画面に自身のカードと公開されたコンピューターのカードが表示されます。最後の画面には、最終的な勝ち負けの金額が明示的に表示されます。

被験者は、ルールを完全に理解し、余裕を持って操作できるレベルに達するまでゲームをプレイします。次に、トレーニング翌日の術中実験セットアップを確認しましょう。被験者を手術台の上に配置した後、行動データの収集および信号処理装置を搭載したリグを手術室に搬入します。

リグの配置にあたっては、手術室の設定に関連する通常のワークフローおよび無菌性の問題を考慮する必要があります。これらのリグの構成部品は、記録セッションごとに組み立ておよび分解を行うため、すべての機器の接続を確認することが不可欠です。したがって、各構成部品をデータ収集システムに接続する際、まずデータの初回起動、収集、および信号処理機器の整合性を確認してください。

信号処理装置の出力をデータ収集装置の入力に接続します。本研究では、手術中に被験者の脳内に挿入された3本の平行に配置された電極に対応する、3つの細胞外活動電位チャネルを収集します。増幅器を一つずつオンにし、収集システムが信号を正しく収集していることを確認してください。

適切なアダプターを使用して、モニターを術野テーブルの快適に見える位置に固定します。被験者の手が、タスク中に使用する入力デバイスを快適に操作できる位置にあることを確認してください。次に、行動解析システムを起動し、行動イベントマーカーがデータ収集装置によって確実にキャプチャされていることを確認します。

行動タスクを開始し、この間に被験者にタスクを数回試行させます。実験のセットアップが完了し、準備が整った状態で、収集システムがボタンボックスの入力および行動装置によって生成される行動マーカーを正確にキャプチャしていることを確認してください。それでは、STNニューロンを外科的に単離する方法を見ていきましょう。

本手術の目的は、STNの運動領域に慢性的DBSリードを留置することである。配置は、マサチューセッツ総合病院における立体定位イメージングと神経生理学的記録の組み合わせによって行われる。Cosman Roberts Wells立体定位フレームおよびフィデューシャルケージを装着し、頭部CTスキャンを取得する。

fiducialマーカーを含むCT画像を、ニューロナビゲーションシステム上で事前に取得した脳のボリュームMRIと統合します。手術室において、患者を快適な半坐位に配置し、標準的な手術手技を用いて術野の準備およびドレーピングを行います。左STNの座標をフレームにプログラムし、患者にフレームを装着します。

外科医が皮膚を切開し、牽引します。穿孔を行い、硬膜に小さな開口部を作成します。マイクロドライブに取り付けられたカニューレを所定の位置に導き、カニューレの先端が標的に対して 25 millimeters 上方に到達するまで前進させます。

カニューレを脳内に挿入した後、内部のスタイルを取り除き、高インピーダンスのマイクロ電極に交換します。信号処理装置とプリアンプを各電極に接続し、差動リファレンスチャンネルを外側のカニューレに接続します。信号処理装置のアンプの電源を入れ、細胞外信号を確認します。

さらに、電極を脳内へさらに進める前に、各電極のインピーダンスを確認します。すべての確認が完了した後、外科医は電極を0.05から0.4ミリメートルのステップでゆっくりと脳内へ進めます。電極は、算出されたターゲットから25ミリメートル離れた地点からS St Nに向かって進められます。この軌道により、電極はCAU eight nucleus、視床、zona Sertaを通り、最終的にSDNへと到達します。

電極がSDNに挿入された後、生理学者は患者の対側肢を操作し、ニューロン信号が運動応答性であるかを確認します。外科医と実験者が電極の位置に満足した時点で、行動タスクを開始できます。行動タスクを開始する前に、マイクロ電極の深度と単離されたニューロンの運動応答性を記録しておくことが重要です。

次に、被験者にタスクが始まることを指示します。ボタンボックスが依然として使いやすい位置にあり、モニターが完全に見えていることを確認してください。データ収集を開始し、行動タスクを開始する前に、少なくとも1分間のベースライン活動を測定します。

被験者がタスクを実行している間は、取得データを監視することが重要です。データ収集に中断が生じた場合は、タスクを停止し、問題を解決してください。各深度に対して、タスクを複数回実施することが可能です。

しかしながら、STNにおける実験的な記録は、患者の不快感を防ぎ、手術時間が不当に延長することを避けるため、30分間に制限されています。それでは始めましょう。電球を装着した状態で、手を握ったり開いたりできますか？

いいですね。右足を回しましょう。私の後に続いて言ってください。「タピオカプリンが大好きです」。

カンザス州トピカまで列車で向かいました。ここに、ウォーゲーム中に記録された単一のSTNニューロンの代表的な結果を示します。RAは、タスクにおける行動に関連する4つのエポック（被験者のカードが提示される前の注視期間、被験者の賭けを示すボタン押し、およびここに刺激時間ヒストグラムとして示されているコンピュータのカードの提示）を中心に描写されています。

このニューロンは、被験者のカードが提示されたときには強く反応しませんが、ボタンを押すタイミングで発火率が著しく増加します。この活動はコンピュータのカードが公開されるまで続き、公開された時点で発火はベースラインレベルまで低下します。この手法により、脳内の個々のニューロンからの応答を測定します。

また、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）や脳磁計（MEG）など、集団反応を測定する他の神経活動指標と組み合わせることも可能です。この手法を習得すれば、手術室でのセットアップと実施を25分で行うことができます。手術室でヒトを対象とした研究を行うには、滅菌時間や、何よりも重要な患者のウェルビーイングなど、多くの制限が伴います。

したがって、研究のすべての段階において、これらの点に留意してください。